Souãasn v voj pouïití bisfosfonátû v léãbû metastáz solidních nádorû

Transkript

1 Souãasn v voj pouïití bisfosfonátû v léãbû metastáz solidních nádorû MUDr. Zdeněk Mechl, CSc.; prof. MUDr. Rom Kostřica, CSc. Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku, Komplexní onkologické centrum FN u sv. Anny v Brnû Souhrn Mechl Z, Kostřica R.. Remedia 2008; 18: Kosti jsou nejčastějším místem metastáz solidních nádorů, především karcinomu prsu a prostaty. Následky kostních metastáz jsou pro pacienty devastující a vyžadují intenzivní léčbu. Bisfosfonáty (BP) prokázaly účinnost ve snížení výskytu kostních událostí u širokého spektra solidních nádorů a mnohočetného myelomu. V současné době se jejich indikační oblast rozšiřuje a upřesňuje. Intenzivně se studuje podání bisfosfonátů u časných forem karcinomů. Klíčová slova: kostní metastázy bisfosfonáty konsenzus o účelném použití bisfosfonátů. Summary Mechl Z, Kostřica R. Recent developments in the use of bisphosphonates in the treatment of solid tumor metastasis. Remedia 2008; 18: Bone is the most common site for metastasis in cancer and is of particular clinical importance in breast and prostate cancers. Bone metastasis results in considerable morbidity and complex demands on health care resources. Bisphosphonates have proven effective in reducing skeletal events in multiple myeloma as well as in a wide range of solid tumors. They are increasingly used alongside anticancer treatments to prevent adverse effects of these treatments on bone health. Their indications are being specified and extended. Their use in early cancer is increasingly studied. Key words: bone metastasis bisphosphonates guidance on the use of bisphosphonates. Úvod U pacientû s maligním onemocnûním pfiedstavují kostní metastázy velmi nepfiízniv prognostick faktor onemocnûní. Jejich v skyt znamená obrat ve v voji onemocnûní a v razné omezení dal ích léãebn ch moïností. Uvedení nov ch doporuãení pro pouïití bisfosfonátû v léãbû kostních metastáz vedlo k oïivení zájmu o tuto problematiku. V souãasné dobû je pozornost vûnována specifické léãbû inhibici funkce kostních bunûk bisfosfonáty. Kostní metastázy zpûsobují závaïné zhor ení kvality Ïivota postiïen ch pacientû. Dochází ke zhor ení celkového stavu, ztrátû funkãní nezávislosti a ke zkrácení celkového pfieïití. U pacientû dochází ãasto ke vzniku kostních událostí (SRE, skeletal-related events), mezi které patfií patologické fraktury, spinální komprese, bolesti vyïadující chirurgick zákrok nebo radioterapii a hyperkalcémie. Prevence a oddálení vzniku tûchto událostí mûïe umoïnit kontrolu bolesti a emoãních poruch pacientû, jejich funkãní nezávislost a prodlouïit celkové pfieïití. Léãba bisfosfonáty je primární intervencí k prevenci, popfiípadû k oddálení vzniku kostních událostí. Epidemiologie Kosti jsou preferenãním místem metastáz mnoha solidních nádorû, viz tab. 1 [1]. Souãasné moïnosti protinádorové léãby vedou ke zlep ení prûbûhu maligního onemocnûní, ale následky terapie mohou mít vliv na úbytek kostní hmoty, jako je tomu napfi. Tab. 1 V SKYT KOSTNÍCH METASTÁZ u hormonální terapie v indikacích karcinomu prsu a prostaty. U takto léãen ch pacientû dochází k úbytku kostní hmoty a ke zv enému riziku vzniku fraktur. Oãekávané pfieïití tûchto pacientû není ãasto del í neï dva roky [2]. Kostní metastázy zpûsobují vznik kostních událostí, které mají závaïné následky 5letá svûtová incidence kostních medián pfieïití prevalence metastáz (mûsíce) (v tisících) (%) karcinom prsu karcinom prostaty karcinom plic karcinom moãového mûch fie melanom karcinom ledviny karcinom títné Ïlázy mnohoãetn myelom podle [1] Wardley, 2006 Tab. 2 NÁSLEDKY KOSTNÍCH UDÁLOSTÍ kostní události následky kostních událostí celkové dûsledky fraktury ztráta autonomie zkrácené pfieïití radioterapie komprese míchy hyperkalcémie chirurgie zv ená morbidita zv ená kostní bolest zv ené náklady zv ená morbidita 365

2 Tab. 3 LÉâEBNÉ MOÎNOSTI KOSTNÍCH METASTÁZ tradiãní léãba radioterapie/radionuklidy endokrinní léãba chemoterapie ortopedická intervence analgetika specifická léãba (tab. 2). Patologické fraktury zvy ují riziko úmrtí u karcinomu prostaty o 23 %, u karcinomu prsu o 32 % a u mnohoãetného myelomu o 26 % [3]. Léãebné moïnosti Souãasné moïnosti léãby kostních metastáz a zámûry jednotliv ch léãebn ch modalit jsou pfiehlednû shrnuty v tab. 3. Cílem léãby kostních metastáz bisfosfonáty je zachovat pacientovu funkãní nezávislost a kvalitu Ïivota, pfiedcházet vzniku první i následné SRE, popfiípadû tuto událost oddálit. Bisfosfonáty Bisfosfonáty jsou v znamnou léãebnou moïností pro redukci, oddálení a prevenci vzniku kostních událostí, která vede k obnovení hybnosti, funkãnosti a sníïení bolesti pacienta postiïeného kostními metastázami. Jsou úãinn m inhibitorem osteolytické kostní resorpce. Pfieru ují cyklus nadmûrné kostní resorpce a sniïují riziko vzniku kostních událostí. Podrobné informace o mechanismu úãinku lze nalézt zámûr paliace kostní bolesti protinádorov úãinek protinádorov úãinek o etfiení a prevence vzniku patologick ch fraktur sníïení v skytu komplikací zpûsoben ch kompresí míchy léãba bolesti inhibice funkce kostních bunûk Tab. 4 STUDIE ADJUVANTNÍHO PODÁVÁNÍ BISFOSFONÁTÒ studie zámûr diagnóza plánovan vstup trvání léãby (poãet pacientû) AZURE adjuvantní podávání BC stadia II/III zoledronátu a jeho vliv na recidivy u karcinomu prsu let NSABP-B-34 CTSU adjuvantní podávání BC stadia I/II/III roky klodronátu C0307 Intergroup adjuvantní podávání: BC stadia I/II/III roky i.v. zoledronát p.o. klodronát p.o. ibandronát SUCCESS adjuvantní chemoterapie BC nebo 5 let + zoledronát ZEUS adjuvantní podávání karcinom 1433 NR zoledronátu prostaty Trial 2419 adjuvantní podávání NSCLC stadia mûsícû zoledronátu IIIA /B podle [19] Coleman, 2007; BC karcinom prsu; NSCLC nemalobunûãn karcinom plic v publikacích Adama a kol. nebo Kolomba a kol. [4, 5]. Syntéza látek dfiíve zvan ch difosfonáty se datuje do roku 1865, kdy byly pouïívány v textilním prûmyslu nebo jako hnojivo. První údaje o klinickém pouïití jsou z roku Souhrn zku eností vyústil ve formulaci smûrnic pro úãelné podání bisfosfonátû z roku 2000 a 2003 [6]. V roce 2005 Berenson uvefiejnil doporuãení pro podání kyseliny zoledronové, v nichï uvádí indikace, kontraindikace, v bûr vhodn ch pacientû, vedlej í úãinky a dal í faktory optimálního podání bisfosfonátû [7]. Záměr léčby bisfosfonáty: prevence kostního postiïení zmírnûní kostní bolesti prevence a léãba hyperkalcémie zachování funkãní nezávislosti normalizace kostní resorpce zachování zdravé kosti. V roce 2007 do lo k v znamnému kroku, kdyï skupina 19 expertû z Evropy a USA dospûla ke konsenzu o pouïití bisfosfonátû u solidních nádorû. Doporuãení pomohla upfiesnit náhled na nûkteré otázky a stala se urãit m vyvrcholením snah o uvedení bisfosfonátû do iroké klinické praxe [8]. Zámûrem doporuãení je podat pfiehled souãasn ch dûkazû o úãinnosti bisfosfonátû v léãbû kostních metastáz solidních nádorû a zdûraznit úãelnost jejich podání. Souhrn doporuãení panelu mezinárodních expertû pro pouïití bisfosfonátû (BP) u solidních nádorû [8] Pacientkám s metastatick m karcinomem prsu má b t pfiednostnû podáván dusíkat bisfosfonát (ibandronát, pamidronát, zoledronát), preferuje se i.v. podání. Podávání p.o. formy mûïe b t zváïeno u pacientek, které nemohou nav tûvovat zdravotnická zafiízení. U pacientû s hormonálnû refrakterním karcinomem prostaty by se mûla zváïit léãba kyselinou zoledronovou, a to z dûvodu prevence vzniku kostních událostí a zv ení kvality Ïivota. U pacientû s karcinomem plic, ledvin nebo se solidními nádory jin mi, neï je karcinom prsu a prostaty metastazujícími do kostí, by mûla b t zváïena terapie kyselinou zoledronovou. Je nutné zhodnotit jejich celkov stav a oãekávané pfie- Ïití. Terapie bisfosfonáty v znamnû vede ke kontrole bolesti pfii metastatickém posti- Ïení kostí. U pacientû s rizikem vzniku osteopenie nebo osteoporózy následkem chemoterapie nebo hormonální deprivace se má zváïit preventivní podání bisfosfonátû, nejvíce dûkazû je v souãasné dobû pro podání kyseliny zoledronové. Dávkovací reïim podávání bisfosfonátû má respektovat daná doporuãení a adjustovat je dle dané klinické situace. Riziko vzniku SRE je trvalé. Panel odborníkû doporuãuje podávání bisfosfonátû po dobu dvou let, a to i v pfiípadû, Ïe bûhem této doby dojde u pacienta k v skytu kostní události. Dlouhodobûj- í podávání bisfosfonátû závisí na individuálním zváïení lékafie. Pfiechodné reakce akutní fáze nejsou dûvodem k pfieru ení léãby a lze jim pfiedcházet preventivním podáním analgetik. U pacientû s renálním po kozením se doporuãuje dávky sníïit, prodlouïit dobu infuze a zváïit v bûr bisfosfonátu s nejniï í renální toxicitou. K prevenci renální toxicity pfii terapii i.v. bisfosfonáty mají b t pacienti pfied léãbou dostateãnû hydratováni, doporuãuje se pravidelnû sledovat hladiny kreatininu v séru. V pfiípadû terapie perorálními bisfosfonáty musí b t pacienti pouãeni o nezbytnosti dodrïovat doporuãení pro aplikaci léku, aby se vyhnuli gastrointestinálním problémûm a vytrvali v dodrïování léãebného reïimu. 366

3 Pfied zahájením podávání bisfosfonátû by mûli pacienti absolvovat zubní vy etfiení a mûla by jim b t zdûraznûna nutnost dûkladné ústní hygieny. U v ech pacientû s osteonekrózou ãelisti je nutno individuálnû zváïit pomûr pfiínosu a rizika pokraãování nebo doãasného pfieru ení léãby bisfosfonáty. Zatímco pfiedloïená fakta hovofií jasnû o prospûchu z podávání bisfosfonátû v léãbû kostních metastáz, klinická praxe je odli ná. Bisfosfonáty dostává ménû neï 50 % pacientû s kostními metastázami [9]. Mortimer provedl v roce 2007 v USA anal zu 6783 pacientû s kostními metastázami. Léãba bisfosfonáty nebyla poskytnuta 73 % ze v ech pacientû a 53 % pacientkám s metastatick m karcinomem prsu [10]. Je tedy zfiejmé, Ïe v souãasné dobû je úãelné dodrïovat doporuãení panelu odborníkû na podávání BP. V voj pfiichází s nov mi informacemi o protinádorovém úãinku BP, o úbytku kostní hmoty souvisejícím s podáním cytostatik nebo hormonální terapie, které posunují pouïití BP do nov ch indikací, pfiedev ím k adjuvantnímu podání a prevenci vzniku kostních metastáz. Protinádorový účinek BP V souãasnosti pfiib vá studií in vivo a in vitro, které prokazují pfiím i nepfiím protinádorov úãinek dusíkat ch BP; ten je vysvûtlován následujícím zpûsobem [11, 12]: inhibicí adheze nádorov ch bunûk na kostní matrix redukcí rûstu metastáz pfiímou inhibicí farnesyl difosfát-syntázy indukcí apoptózy sníïením osteol zy vyvolané nádorem sníïením proliferace vyvolané nádorem sníïením angiogeneze synergií s cytostatiky. Potenciální protinádorov mechanismus úãinku kyseliny zoledronové je uveden na obr. 1 [13]. Klinické studie Gnant a kol. (2008) uvádí 5leté v sledky z nezávislé randomizované studie fáze III (ABCSG-12) u premenopauzálních hormonálnû pozitivních pacientek s ãasn m karcinomem prsu. Do studie bylo zafiazeno 1803 pacientek (léãen ch goserelinem), které byly randomizovány do 4 vûtví: tamoxifen ± kyselina zoledronová a anastrozol ± kyselina zoledronová. Pacientky byly léãeny po dobu 3 let. I kdyï nebyl zaznamenán rozdíl mezi vûtvemi s hormonální terapií, pacientky léãené kyselinou zoledronovou vykazovaly statisticky v znamné sníïení rizika pfieïití bez známek onemocnûní o 36 % (p = 0,011), statisticky v znamné sníïení rizika pfieïití bez recidivy o 35 % (p = 0,0145) a trend k del ímu celkovému pfieïití [14]. Gnant uzavírá, Ïe ABCSG-12 je první klinickou studií, která prokázala protinádorové vlastnosti kyseliny zoledronové dfiíve popsané v preklinick ch studiích a ve studiích in vitro. Rack a kol. (2008) uvádí studii se 172 pacientkami s karcinomem prsu bez vzdálen ch metastáz, s v skytem izolovan ch nádorov ch bunûk (INB) v kostní dfieni, z nichï 31 bylo léãeno kyselinou zoledronovou ve 4t denním intervalu po dobu 6 mûsícû. Pfii kontrolním vy etfiení byl zji - tûn v skyt INB pouze u 4 pacientek (13 %) ve skupinû léãené kyselinou zoledronovou oproti 38 pacientkám (27 %) ve skupinû bez kyseliny zoledronové. Tyto v sledky dokládají potencionální antineoplastick úãinek kyseliny zoledronové na perzistující INB [15]. Lin a kol. (2008) sledovali v skyt diseminovan ch nádorov ch bunûk v kostní dfieni u 45 pacientek s ãasn m karcinomem prsu, které byly léãeny kyselinou zoledronovou v adjuvanci ve 4t denním intervalu po dobu 2 let. Tato pfiedbûïná anal za nasvûdãuje tomu, Ïe léãba kyselinou zoledronovou pfiesahující 2 roky sni- Ïuje poãet diseminovan ch nádorov ch bunûk v kostní dfieni [16]. Aft a kol. (2008) prezentovali studii neoadjuvantního podání kyseliny zoledronové Obr. 1 Protinádorový mechanismus účinku kyseliny zoledronové; podle [13] Mundy,

4 Graf 1 Úbytek kostní hmoty (BMD) po léčbě inhibitory aromatázy (AI); podle [20] Kanis, 1997; [21] Eastell, et al., 2002; [22] Maillefert, et al., 1999; [23] Gnant, 2002; [24] Shapiro, et al., 2001; GnRH gonadotropin-releasing hormon. a chemoterapie (epirubicin, docetaxel) u pacientek s karcinomem prsu. Z celkového poãtu 120 pacientek bylo 60 léãen ch kyselinou zoledronovou v kombinaci s chemoterapií. U tûchto pacientek nebyly po ukonãení neoadjuvantní terapie zji tûny Ïádné nádorové buàky [17]. Nejãastûji je v této oblasti v zkumu citována Mystakidou a kol. s prací z roku 2005 [18]. V malé skupinû pacientû (n = 40) s recidivujícími nebo metastatick mi pokroãil mi solidními nádory bez evidentních kostních metastáz byli pacienti randomizováni k preventivnímu podávání kyseliny zoledronové v dávce 4 mg t dnû po dobu jednoho roku nebo k podávání placeba. Po roce sledování bylo bez známek kostních metastáz 60 % pacientû ve skupinû léãené kyselinou zoledronovou vs. 10 % pacientû v kontrolní skupinû (p < 0,0005). V sledky této malé pilotní studie prokazují, Ïe kyselina zoledronová kromû úãinku na oddálení vzniku kostních metastáz také sniïuje morbiditu zapfiíãinûnou vznikem kostních metastáz. V souãasné dobû probíhá fiada velk ch klinick ch studií s více neï pacienty, ve kter ch je testováno adjuvantní podávání bisfosfonátû, viz tab. 4 [19]. Potencování úãinku cytostatik je dal í v znamnou oblastí souãasného v zkumu. Pro kombinaci docetaxelu a kyseliny zoledronové byl popsán aditivní synergick protinádorov úãinek in vitro. mûïe negativnû ovlivnit kostní integritu a vyústit ve vznik fraktur. Příčiny úbytku kostní hmoty u pacientek s karcinomem prsu jsou následující: adjuvantní terapie tamoxifenem u premenopauzálních pacientek, inhibitory aromatázy u postmenopauzálních pacientek, chemoterapie indukovaná ovariální dysfunkce, ovariální ablace chirurgická, radiaãní, LHRH. Díky pfiízniv m v sledkûm velk ch klinick ch studií se stávají inhibitory aromatázy standardní adjuvantní léãbou u ãasn ch stadií nádorû prsu. ReÏimy protinádorové terapie, které obsahují inhibitory aromatáz, redukují hladinu cirkulujících estrogenû a tím zpûsobují úbytek kostní hmoty se zv en m rizikem vzniku osteoporózy a fraktur (AIBL = aromatase inhibitor associated bone loss). Pacienti léãení adjuvantní protinádorovou chemoterapií jsou ve v znamném riziku vzniku CTIBL (cancer treatment induced bone loss), vãetnû osteopenie a osteoporózy. Cytotoxická chemoterapie a hormonální deprivace mohou pfiímo ovlivnit minerální kostní denzitu. PouÏívání inhibitorû aromatázy nebo agonistû gonadotropin-releasing hormonû (GnRH) v léãbû pacientû s karcinomem prsu a prostaty mûïe mít za následek dvoj- aï desetinásobn úbytek kostní hmoty ve srovnání se zdravou populací (graf 1) [20 24]. Akcelerovan úbytek kostní hmoty zvy uje riziko vzniku fraktur a má dlouhodob dopad na kvalitu Ïivota, pfieïití a v neposlední fiadû i na léãebné náklady. V echny tfii dostupné inhibitory aromatázy zapfiíãiàují úbytek kostní hmoty u postmenopauzálních pacientek. Podobnû adjuvantní terapie agonisty GnRH (leuprorelin, goserelin) u pacientû s karcinomem prostaty mûïe vyvolat pfiedãasnou andropauzu a dramaticky redukovat minerální kostní denzitu. Oba adjuvantní léãebné postupy mohou zv it riziko vzniku fraktur s následn m zhor ením celkového stavu pacienta. Dlouhodobé úãinky bisfosfonátû na minerální kostní denzitu a rekurenci onemocnûní jsou cílem studií s více neï 3500 pacientkami. V souãasné dobû probíhá pût velk ch studií, které sledují úãinnost kyseliny zoledronové v prevenci úbytku kostní hmoty indukované inhibitory aromatázy nebo vliv kyseliny zoledronové na pfieïití bez známek onemocnûní. U premenopauzálních pacientek s karcinomem prsu je to studie ABSCG-12, postmenopauzální pacientky s karcinomem prsu sledují studie Z-FAST, Z-ZO-FAST, E-ZO-FAST a AZURE. Studie CALGB sleduje pacienty s karcinomem prostaty [14]. Kyselina zoledronová je v souãasné dobû nejvíce studovan m léãivem. Dlouhodobá sledování ukazují, Ïe kyselina zoledronová mûïe bûhem adjuvantní hormonální terapie zabránit úbytku kostní hmoty nebo mûïe tento úbytek zpomalit, viz graf 2 [25, 26]. Prevence úbytku kostní hmoty Pfii stále úãinnûj í léãbû celé fiady nádorov ch onemocnûní se stává problematika závaïn ch kostních komplikací naléhavûj í. Pacienti léãení adjuvantní protinádorovou terapií mají zv ené riziko úbytku kostní hmoty, které je touto léãbou akcelerované. Cytotoxická terapie má pfiím negativní vliv na kostní minerální denzitu (BMD), která Graf 2 Vliv podávání kyseliny zoledronové na úbytek kostní hmoty (BMD) u pacientek léčených tamoxifenem a anastrozolem; podle [26] Gnant, et al.,

5 Závûr Bisfosfosfonáty mohou sníïit poãet kostních událostí, které provázejí kostní metastázy u solidních nádorû, nebo mohou jejich vznik oddálit ãi mu zabránit. Léãba kostních událostí byla onkology dlouhodobû podceàována. Nová evropská doporuãení pro pouïití BP u solidních nádorû vyjadfiují stanovisko skupiny 19 expertû a jsou zaloïena na hladinû evidence I a II. Jejich zámûrem je podat pfiehled souãasn ch dûkazû o úãelnosti BP v léãbû kostních událostí, o zpûsobu podání, optimální dávce, o zahájení a trvání terapie a upfiesnit jejich roli v léãbû metastatick ch i dosud nemetastazujících solidních nádorû. Doporuãení pro podání bisfosfonátû se objevuje ve vût inû mezinárodnû uznávan ch smûrnic. NCCN (National Comprehensive Cancer Network, Practice Guidelines in Oncology ) uvádí bisfosfonáty na prvém místû pfii stratifikaci systémové léãby stadia IV karcinomu prsu (MS 27). Podobnû ESMO (European Society for Medical Oncology) uvádí v ESMO Clinical Recommendations (Annals of Oncology, 2008: Supplement 2, 11) indikace pro bisfosfonáty v léãbû karcinomu prsu na hladinû evidence I A, pro karcinom prostaty II A. Doporuãení âeské onkologické spoleãnosti pro podání bisfosfonátû v léãbû kostních metastáz najdeme v publikaci Zásady cytostatické léãby maligních onkologick ch onemocnûní (platnost od , strana 87 90). Pro v echny pacienty postiïené kostními metastázami by mûlo b t standardem vãasné podání BP. První v sledky studií adjuvantního podání jsou nadûjné. Panel expertû zatím nedoporuãuje podání BP v adjuvanci. DÛleÏitou kapitolou pouïití BP u ãasn ch forem karcinomû je prevence vedlej ích úãinkû protinádorové hormonální a cytostatické léãby. Preklinické a ãasné klinické údaje potvrzují pfiím a nepfiím mechanismus protinádorového úãinku kyseliny zoledronové. Otevírá se nová léãebná kapitola potenciální role bisfosfonátû v cílené terapii a prevenci kostních metastáz. Literatura [1] Wardley AM. Bone disease in cancer: a growing health problem. In: Bone disease in cancer. Abstract book of the congress. Italy, Venice [2] Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer 1997; 80 (Suppl. 8): [3] Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the preventions of skeletal complications in patients with metastatic hormon-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: [4] Adam Z, evãík P, Vorlíãek J, et al. Kostní nádorová choroba. Grada [5] Kolombo I. Teorie vzniku kostních metastáz. EUNI [6] Hillner BE, Ingle JN, Berenson JR, et al. ASCO Guidelines of the Role of Bisphoshonates in Breast Cancer J Clin Oncol 2000; 18: [7] Berenson JR. Recommendations for Zoledronic Acid Treatment of Patients with Bone Metastases. Oncologist 2005; 10: [8] Aapro M, Abrahamson PA, Body JJ, et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumors: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol 2008; 19: [9] Vokatá V, Vlãek J, Kubûna A, et al. Souãasná klinická praxe v âeské republice v léãbû metastatického postiïení skeletu. BOD [10] Mortimer JE, Schulman K, Koles JD. Patterns of bisphosphonate use in the United States in the treatment of metastatic bone disease. Clin Breast Cancer 2007; 7: [11] Daubine D, Le Gall C, Gasser J, et al. Antitumor effects of clinical dosing regimen of bisphoshonates in experimental breast cancer bone metastases. J Nat Cancer Inst 2007; 99: [12] Berry S, Waldron T, Winquist E, et al. The use od bisphopshonates in men with hormone-refractory prostate cancer: a systematic review of randomized trials. Can J Urol 2006; 13: [13] Mundy GR. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer 2002; 2: [14] Gnant M. Bone loss in breast and prostate cancer: CTIBL. In: Bone disease in cancer. Abstract book of the congress. Italy, Venice [15] Rack B, Schindlbeck C, Strobl B, et al. Efficacy of zoledronat in treating persisting isolated tumors cells in bone marrow in patients with breast cancer. A phase II pilot study. Dtsch Med Wochenschr 2008; 133: [16] Lin A, Park JW, Scott J, et al. Zoledronic acid as adjuvant therapy for women with early stage breast cancer and disseminated tumor cells in bone marrow. ASCO 2008; Abst 559. [17] Aft R, Watson M, Ylagen L, et al. Effect of zoledronic acid on bone marrow micrometastases in women under chemotherapy for breast cancer. ASCO 2008; Abst [18] Mystakidou K, Katsouda, Parpa E, et al. Randomized Opel Label, Prospective Study on the Effect of Zoledronic Acid on the Prevention of Bone Metastases in Patients with Recurrent Solid Tumors That Did Not Present with Bone Metastases at Baseline. Medical Oncology 2005; 2: [19] Coleman RE. Emerging Strategies in Bone Health Management For the Adjuvant Patient. Sem Oncology 2007; 34 (Suppl. 4): [20] Kanis JA. Osteoporosis 1997: [21] Eastell R, et al. J Bone Mineral Res [22] Maillefert JF, Sibilia J, Michel F, et al. Bone mineral density in men treated with synthetic gonadotropin-releasing hormone agonists for prostatic carcinoma. J Urol 1999; 161: [23] Gnant M. Presented at 25th Annual SABCS; 2002, San Antonio, TX. [24] Shapiro CL, Manola J, Leboff M. Ovarian failure after adjuvant chemotherapy is associated with rapid bone loss in women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: [25] Coleman RE. Potential Use of Bisphosphonates in the Prevention of Metastases in Early Stage Breast Cancer. Clin Breast Cancer 2007; 7 (Suppl. 1): [26] Gnant M, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, et al. Bone mineral density (BMD) at 5 years after diagnosis in premenopausal patients with endocrine-responsive breast cancer, after 3 years of adjuvant endocrine treatment with goserelin and tamoxifen or anastrozole or both treatments in combination with zoledronic acid new results from ABCSG-12. Presented at 30 th Annual SABCS; December 13 16, 2007, San Antonio, TX. Abstract sabcs/ 369