Hormonální léčba metastatického karcinomu prostaty. Marko Babjuk. FN Motol a 2 LFUK, Praha

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Hormonální léčba metastatického karcinomu prostaty. Marko Babjuk. FN Motol a 2 LFUK, Praha"

Luboš Beran
před 7 lety
Počet zobrazení:

1 Hormonální léčba metastatického karcinomu prostaty Marko Babjuk FN Motol a 2 LFUK, Praha

2 Hormonální osa

3 Androgenní suprese potlačuje růst prostatických buněk. Efektu lze dosáhnout chirurgickou kastrací nebo podáním estrogenů Huggins & Hodges Cancer Res 1: , 1943

4 Současná situace: Hormonální terapie našla uplatnění v řadě fází léčby karcinomu prostaty Větší zkušenosti s vedlejšími účinky a dlouhodobými komplikacemi Nadužívání hormonální léčby v posledním desetiletí Obsah: Současné možnosti hormonální léčby Načasování hormonální terapie Vedlejší účinky a jejich ovlivnění Významné aspekty: Intermitentní hormonální léčba, MAB

5 Možnosti hormonální léčby Hormonální léčba u pokročilého a metastatického karcinomu prostaty nemá kurativní efekt

6 Možnosti hormonální léčby Operační Medikamentózní Bilaterální orchiektomie Estrogeny (DES= diethylstilbestrol acetát) LHRH agonisté LHRH antagonisté Antiandrogeny

7 Chirurgická kastrace Pozitiva: Rychlé dosažení účinku Levná a spolehlivá cesta Stabilně nízké hodnoty testosteronu (průměrně 15 ng/dl) Negativa: Psychologický dopad Nevratný efekt Pacient by měl být informován před event. výkonem i o možnosti chemické kastrace!!

8 LHRH agonisté Andew V. Schally a kolektiv purifikovali LHRH-agonisty v roce 1971 Schally et al. Biochem Biophys Res Commun 1971;43:393 Nobelova cena 1977 LHRH dosahují v randomizované klinické studii srovnatelný efekt s 3mg DES při redukci sérového testosteronu na kastrační hladinu The Leuprolide Study Group. N Engl J Med 1984;311:1281

9 LHRH agonisté Látka Leuprorelin Preparát Lucrin Eligard (II. generace, biodegradabilní polymerový nosič) Triptorelin Decapeptyl Diferelin Goserelin Buserelin Zoladex Není t.č. k dispozici Požadavek: Dosáhnout kastrační hodnotu testosteronu Původně 50ng/dl (1,7 mmol/l) Nově požadováno 20ng/dl (0.7 mmol/l)

10 LHRH počáteční efekt Hypotalamus LHRH Varlata Stromální buňky Leydigovy buňky Hypofýza FSH GnRH Receptor LH FSH Další cílové tkáně Testosteron Androgenní receptor Prostata

11 LHRH dlouhodobý účinek Hypotalamus LHRH Varlata Stromální buňky Leydigovy buňky Hypofýza FSH GnRH Receptor LH FSH Další cílové tkáně Testosteron Androgenní receptor Prostata

12 Problémy léčby LHRH agonisty Přechodný vzestup hladiny testosteronu na počátku léčby ( flareup fenomén) Problém s dosažením hladiny testosteronu pod 20ng/dl Přechodné vzestupy hladiny testosteronu před následující aplikací ( testosteron microsurges ) Klinický význam??

13 Flare-up fenomén Počáteční přechodný vzestup hladiny testosteronu Klinické projevy ( clinical flare-up ) až u 11% pacientů: Přechodné zhoršení urologické symptomatologie Akutní renální selhání Zhoršení kostních bolestí, riziko kostních komplikací Řešení: Aplikace antiandrogenu na 4-6 týdnů

14 LHRH agonisté a hladina testosteronu Riziko nedosažení kastračních hladin (cca 15% nedosáhne 20ng/dl) Riziko break through Vliv na progresi onemocnění a přežití nebyl prokázán

15 LHRH antagonisté Hypotalamus LHRH Varlata Hypofýza GnRH Receptor X Stromální buňky FSH FSH Leydigovy buňky LH Další cílové tkáně Testosteron Androgenní receptor Prostata

16 BJU int 102: , 2008 Testosteron 3. den: Leuprolid + 70% Degarelix 96% Testosterone microsurges (po 9. injekci): U 4% (>0.25 ng/ml) a 2% (>0.5 ng/ml) pacientů s leuprolidem Ne u degarelixu

17 Degarelix přináší lepší kontrolu PSA než leuprolid

18 J Urol 2011, 186, 889 Přežití bez PSA progrese Všichni pacienti PSA > 20 ng/dl

19 Účinek na hladinu FSH FSH se může podílet na progresi PSA BJU int 102: , 2008 Crawford, J Urol 2011, 186, 889

20 EAU, 2013 V mechanismu chemické kastrace se mohou uplatňovat i jiné mechanizmy než pokles hladiny testosteronu

21 Kdy indikovat antagonisty? Pacienti s předchozí kardiovaskulární příhodou Pacienti s vysokým PSA a meta Pacienti s LUTS z důvodu velkého objemu lokálního tumoru???

22 EAU guidelines

23 CAB Kombinovaná léčba LHRH agonistou a antiandrogenem Fernand Labrie Clin Invest Med, 1982

24 CAB s (ne) steroidními anti-androgeny PCTCG metanalýza (n=8275) 5-leté přežití lepší u CAB (25.4% vs 23.6%) U nesteroidních antiandrogenů 8% snížení rizika úmrtí(p=0.005) U steroidních antiandrogenů 13% zvýšení rizika úmrtí (p=0.04) Po vyloučení pacientů, kde nebyl krátkodobě podán antiandrogen jako prvence flare-up, žádný vliv na přežití Klotz 2001; PCTCG 2000

25 EAU guidelines

26 IAD 625 randomizovaných pacientů (kontinuální vs. intermitentní CPA + LHRH) 50% off therapy 52 týdnů 29% off therapy 36 měsíců Bez rozdílu v OS Da Silva et al Eur Urol 55: , 2009

27 Onkologická bezpečnost? Urology 2013, 82: SWOG 9346, první výsledky prezentovány na ASCO mužů, stádium M1b, IAD vs. kontinuální ADT OS (medián): 5.1 x 5.8 (zamítnuta non-inferiorita pro IAD!!)

28 Zjevné výhody: Nižší cena IAD Méně vedlejších příznaků (v době bez léčby) Lepší QOL U metastatických pacientů bude třeba vyčkat výsledky SWOG 9346

29 Nesteroidní antiandrogeny Hypotalamus LHRH Varlata Hypofýza GnRH Receptor Stromální buňky FSH FSH Leydigovy buňky LH Další cílové tkáně Testosteron X Androgenní receptor Prostata

30 Monoterapie bicalutamidem 150 N=805 M1 CaP Sledování (medián): 100 týdnů Rozdíl: 6 týdnů N=480 M0 CaP Sledování (medián): 4 roky Bez rozdílu Tyrrell et al Eur Urol 1998 Iversen et al Urology 1998

31 EAU guidelines

32 Obsah: Současné možnosti hormonální léčby Významné aspekty: Intermitentní hormonální léčba, MAB Načasování hormonální terapie Vedlejší účinky a jejich ovlivnění Perspektivní možnosti

33 PCM non-pcm Studer et al J Clin Oncol 24: , 2006

34 PCM OM Studer et al Eur Urol 53: , 2008

35 Načasování hormonální léčby Neexistuje jednoznačné doporučení Odložená hormonální terapie: Nižší cena Méně vedlejších příznaků Riziko komplikací spojených s progresí nádoru Časná hormonální terapie: Možná psychická výhoda

36 Obsah: Současné možnosti hormonální léčby Načasování hormonální terapie Významné aspekty: Intermitentní hormonální léčba, MAB Vedlejší účinky a jejich ovlivnění Perspektivní možnosti

37 Vedlejší účinky androgen deprivační terapie Hot flashes Ztráta libida Únava Anémie Obezita Diabetes CV onemocnění Osteoporóza/Fraktury Opatření: Redukce hmotnosti Změna životního stylu (jídelníček, pohyb) Nekouřit! Včasný záchyt komplikací

38 Kastračně refrakterní karcinom prostaty (CRPC) Ø Přes primární odpověď na androgenní supresi u % pacientů s pokročilým CaP dojde u většiny z nich k rozvoji hormonální rezistence během měsíců Ø Již Huggins řekl: It is certain that, in many cases, regression of the neoplasm is not complete.

39 Místo sekundárních hormonálních manipulací? Přidání antiandrogenu (nebyl-li podáván) Vysazení antiandrogenu Změna antiandrogenu Estrogeny, glukokortikoidy, inhibitory syntézy androgenů (Aminogluthetimid, Ketokonazol nespecifické) Nové látky

40 Závěr Hormonální manipulace jsou nedílnou součástí terapie pokročilého CaP Paliativní účinek Hormonální terapie má vedlejší účinky a komplikace

Podobné dokumenty

Hormonální léčba metastatického karcinomu prostaty. Marko Babjuk. FN Motol a 2 LFUK, Praha

Hormonální léčba metastatického karcinomu prostaty Marko Babjuk FN Motol a 2 LFUK, Praha Hormonální osa DHT a AR Testosterone 5a-R AR s DHT ligandem (Dimery) DHT Hsp 70 RA (Inaktivní) Hsp 90 Androgen Response