Úloha laboratorní medicíny v komplexní léčbě nádorových onemocnění. Bohuslav Melichar Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc

Transkript

1 Úloha laboratorní medicíny v komplexní léčbě nádorových onemocnění Bohuslav Melichar Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc

2 Léčba nádorových onemocnění je multidisciplinárním problémem Základem léčby je precisní diagnostika, zejména histologická verifikace a zjištění rozsahu onemocnění Následuje multidisciplinární léčba Po léčbě doživotní sledování Péče o onkologicky nemocné není záležitostí jen jediného oboru, ale prakticky všech lékařských oborů

3

4 Melichar B Clin Chem Lab Med 2013, 51, Vývoj počtu publikací s onkologickou tématikou v Clinical Chemistry and Laboratory Medicine

5 Hlavní okruhy problémů Nádorové biomarkery Parametry imunitní odpovědi na nádor Biomarkery toxicity Měření nebo predikce koncentrace léků

6 Laboratorní diagnostika v klinické Stanovení diagnosy Sledování stavu pacienta onkologii Predikce odpovědi a prognosy Monitorování léčebné odpovědi Monitorování hladin léků Monitorování komplikací onemocnění a toxicity léčby Sledování nemocného Detekce relapsu Rozhodnutí o ukončení léčby

7 Nádorové biomarkery Hayes DF et al. J Natl Cancer Inst 1996, 88,

8 Prognostické faktory Umožňují předpovídat průběh onemocnění (u nemocných s nádorovým onemocněním dobu do progrese či přežití) Pomáhají při rozhodování zda léčit a jakou léčbu zvolit U léčených nemocných může být obtížné rozlišit prognostické a prediktivní faktory

9 Využití indexů založených na CA125 a HE4 v diagnose karcinom ovaria Moore RG et al. Am J Obstet Gynecol 2010, 203, 228

10 CA125 a detekce recidivy karcinomu ovaria Melichar B et al. Eur J Gynaecol Oncol 2009,

11 Problémy s využitím nádorových biomarkerů ve screeningu Sensitivita a specificita Účinnost následné léčby Nebezpečí overdiagnosy

12 Studie PIVOT Wilt TJ et al. N Engl J Med 2012, 367,

13 Analýza podskupin ve studii PIVOT Wilt TJ et al. N Engl J Med 2012, 367,

14 Formy PSA Hori S et al. BJU Int 2013

15 Zvýšení cirkulujících biomarkerů u nenádorových onemocnění Trapé J et al. Clin Chem Lab Med 2011,

16 Využití CA19-9 ve screeningu? zdravých jedinců (International Healthcare Center) 572 osob (<2%) CA19-9 u 9 z těchto 572 osob (<2%) se CA19-9 zjištěno následně nádorové onemocnění pouze 5 pacientů následně kurativně léčeno ke kurativní léčbě jednoho pacienta musí být CA19-9 vyšetřeno u více než 6000 osob Tong Y et al. Clin Chem Lab Med 2013

17 Využití cirkulujících biomarkerů v hodnocení odpovědi na léčbu Možné u širokého spektra nádorových onemocnění Proveditelné v případě zvýšených koncentrací Komplikované fenomény vzestupu (surge) Největší význam u nádorů obtížně hodnotitelných zobrazovacími metodami (karcinom ovaria, karcinom prostaty)

18 Přežití v závislosti na poklesu CA125 Gronlund B et al. J Clin Oncol 2004, 22,

19 CEA (ug/l) CEA surge /06/05 23/06/05 07/07/05 21/07/05 04/08/05 18/08/05 01/09/05 15/09/05 29/09/05

20 Cílená léčba

21 Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011, 144, 646

22 soběstačnost v tvorbě signálů stimulujících růst necitlivost k signálům tlumícím růst únik apotóze invaze okolní tkání a tvorba metastáz novotvorba cév (angiogeneze) neomezený potenciál replikace B. Němcová, 1847 Hanahan & Weinberg, Cell 100, 2000, 57-70

23 Efekt účinné léčby je zřejmý (a statistické analýzy zde nepotřebujeme)

24 Dlouhodobé přežití při léčbě imatinibem Blanke CD et al. J Clin Oncol 2008, 26,

25 Ve většině případů však má statistická analýza zásadní význam Statistika nuda je, má však cenné údaje. Neklesejme na mysli, ona nám to vyčíslí. Z.Svěrák. Statistika

26 Je obtížné určit, kde končí statistická analýza

27 a kde začíná mučení dat

28 Srovnání účinnosti různých nových léků

29 Prediktivní faktory předpovídají (predikují) účinnost léčby v řadě situací u léčených pacientů je rozlišení prediktivních a prognostických faktorů obtížné zásadní význam pro volbu léčby význam ve volbě cytotoxické chemoterapie, hormonální léčby i biologické terapie význam vzrostl s cílenou léčbou

30 Mutace K-ras a odpověď na léčbu s cetuximabem Lievre et al. J Clin Oncol 26, 2008,

31 Pacient 1 Únor 2012 Prosinec 2012

32 Odpověď na léčbu s trastuzumabem a polymorfismus IgG receptorů Musolino A et al. J Clin Oncol 26, 2008,

33 Cílená léčba?

34 Možnosti léčby karcinomu ledviny

35

36 Prognostické faktory renálního karcinomu (Motzer et al. JCO 1999, 17, 2530) rizikový faktor poměr rizika plicní metastázy kostní metastázy jaterní metastázy počet postiž.orgánů (0 či 1, 2 a více) nefrektomie interval od diagnosy (méně či více než rok) performance status (méně či více než 80) albumin (více či méně než 40 g/l) hemoglobin (norma) LDH (1.5 x horní norma) korigovaná hladina vápníku (100 mg/l) p

37 Prognóza u jednotlivých skupin nemocných počet rizikových faktorů medián přežití (měsíce) roční přežití (%) 3leté přežití (%) Motzer et al. JCO 1999, 17, 2530

38 Parametry odpovědi na organismu na nádor

39 Spontánní regrese plicních metastáz karcinomu ledviny Melichar et al. Acta Oncol 2009, 48,

40 Intraepiteliální a stromální TIL u karcinomu prsu Hornychová, Melichar, Ryška et al. Cancer Invest 2008, 26,

41 Tumor infiltrující lymfocyty jako prediktivní ukazatel patologické kompletní odpovědi u nemocných s karcinomem prsu Hornychová, Melichar, Ryška et al. Cancer Invest 2008, 26,

42 Nádorové onemocnění proliferace nádorových buněk odpověď organismu

43 Neopterin (2-amino-4-oxo-6-(D-erythro-1, 2, 3 trihydroxypropyl) pteridin) 1967 Sakurai a Goto izolovali neopterin z lidské moči 1979 Wachter et al. popsali zvýšené koncentrace neopterinu u nemocných s nádory a virovými infekcemi následně prokázána zvýšená produkce neopterinu u autoimunitních onemocnění a při rejekci transplantátu 1984 popsána regulace produkce neopterinu interferonem-g 1993 popsána antioxidační aktivita redukovaného neopterinu možnost stanovení v moči (HPLC) i séru (RIA nebo ELISA)

44 Neopterin v moči u nemocných s gynekologickým nádory Melichar B et al. Int J Gynecol Cancer 2006, 16,

45 Přežití nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem v závislosti na hladině neopterinu v moči (> 214 nebo < 214 mmol/mol kreatininu) Melichar B, et al. Int J Biol Markers 2006, 21,

46 CD4 (per ml) Korelace mezi neopterinem v moči CD4 + T-lymfocyty u nemocných s nádory jater (r s = , p < 0.01) Neopterin (mmol/mol creatinine) Melichar et al. Scand J Clin Lab Invest 2001, 61,

47 Monitorování toxicity léčby

48 Změny biomarkerů rizika aterosklerosy u postmenopausálních nemocných s karcinomem prsu po chemoterapii s antracykliny Kalábová H et al. Med Oncol 2012, 28,

49 Troponin I jako biomarker kardiotoxicity při léčbě trastuzumabem Cardinale D et al. J Clin Oncol 28, 2010,

50 Změny intestinální permeability během léčby kombinací paclitaxelu a platiny Melichar B et al. BMC Cancer 2007, 7, 155

51 Změny parametrů lipidového metabolismu při léčbě inhibitory aromatázy pacientky dosud neléčené (n = 113) Melichar B et al. Anticancer Res 2009, 29,

52 Selektivita inhibitorů kináz Karaman et al. Nature Biotech 2008, 26,

53 Cílené léky nové spektrum toxicity Hypomagnesemie inhibitory EGFR Hypertriglyceridemie, poruchy glukosového metabolismu inhibitory mtor Proteinurie inhibitory VEGF

54 Změny minerálů, albuminu a kreatininu během léčby chemoterapií a cetuximabem Melichar B et al. Hepatogastroenterol, 2012, 59,

55 Závěr laboratorní vyšetření jsou nezbytnou součástí péče o nemocné s nádory význam laboratorních vyšetření roste s postupem cílené léčby parametry zánětlivé odpovědi jsou ukazateli významností srovnatelné s parametry charakterizujícími nádorové buňky stále hledáme vybalancované využití laboratorních metod, zejména u nádorových biomarkerů

56 Péče o nemocné s nádorovým onemocněním je týmovou záležitostí