Diagnostika a léčba Hodgkinova lymfomu

Transkript

1 Diagnostika a léčba Hodgkinova lymfomu Papajík T., Procházka V., Raida L.

2

3 Thomas Hodgkin ( )

4 1832: Popis nové chorobné jednotky Hodgkin T.: On some Morbid Appearances of the Absorbent Glands and Spleen. Med Chir Trans. 1832; 17:

5 1832: Popis nové chorobné jednotky

6 1832: Popis nové chorobné jednotky 10. MLS 2014

7 Popis bikonkávního tvaru erytrocytu

8 Hodgkinova choroba Sir Samuel Wilks Wilks Sir S.: Cases of enlargement of the lymphatic glands and spleen (or, Hodgkin s disease), with remarks. Guy s Hospital Reports 1865; 11:

9 Popis diagnostických buněk W. S. Greenfield (1878) Carl Sternberg (1898) Dorothy Reed Mendenhall (1902)

10 Klasifikace Hodgkinova lymfomu H. J. Jackson and F. Parker (1947) Časná Hodgkinova choroba Paragranulom Granulom (klasická Hodgkinova choroba) Sarkom

11 Klasifikace Hodgkinova lymfomu R. J. Lukes a J. J. Butler (1966) Konference v Rye, New York (1966) Lymfocytární predominance Nodulární skleróza Smíšená buněčnost Lymfocytární deplece

12 Klasifikace Hodgkinova lymfomu WHO klasifikace (2008) Nodulární lymfocytární predominance HL Klasický Hodgkinův lymfom Lymfocytární predominance Nodulární skleróza Smíšená buněčnost Lymfocytární deplece

13 Buněčný původ HRS buňka

14 Buněčný původ HRS buňka Původ HRS buňky odvozen od zralého B-lymfocytu Buňky jsou klonální a mají somaticky mutované genové přestavby IgVH a IgVL Ztráta B-buněčného fenotypu Nezvyklá koexprese povrchových markerů typických pro různé druhy hemopoetických buněk Diagnostické maligní buňky tvoří u HL 1-2 % z celé buněčné populace postižených LU a orgánů, zbylou populaci % buněk tvoří lymfocyty a mononukleáry ( bystander cells )

15 Buněčné mikroprostředí

16 Buněčné mikroprostředí

17 Epidemiologie Hodgkinova lymfomu

18 Klinický obraz Nebolestivé zvětšení uzlin (75% v oblasti krku) Systémové příznaky (B-symptomy; 30% případů) Kašel, dušnost, slabost (mediastinální masa) Dyspepsie, tlaky pod LOŽ Pruritus

19 Klinický obraz

20 Vyšetření před zahájením léčby Biopsie uzliny (excize) Fyzikální vyšetření Laboratorní vyšetření (KO, biochemie, TSH, HCG) PET/CT Echokardiografie, spirometrie Spermiogram, kryoprezervace spermatu

21 Určení stádia Hodgkinova lymfomu Bipedální lymfangiografie (1952) Diagnostická laparotomie a splenektomie (1969) Galliová scintigrafie (1971) Výpočetní tomografie (1977) Pozitronová emisní tomografie (1993)

22 KS I, II, III, IV Určení stádia Hodgkinova lymfomu E (extranodální postižení) S (slezina), M (dřeň), H (játra), L (plíce), O (kost), P (pleura), D (kůže) B (B-symptomy) Ann Arbor (1970), Cotswolds (1988) X (nádorový bulk) uzlinová masa 10 cm

23 Určení stádia Hodgkinova lymfomu

24 Určení stádia Hodgkinova lymfomu

25 Určení stádia Hodgkinova lymfomu (PET/CT) PET/CT vs CT: vyšší senzitivita (LU 92 % vs 83 %; extranodální orgány 73 % vs 37 %) PET/CT vs CT: vyšší stádium 19 %, nižší stádium 5 % PET/CT vs CT: změna léčby 9 % pacientů Orgán CT PET/CT Slezina 37 % 83 % Plíce 56 % 71 % Kost 13 % 70 %

26 Určení velikosti nádorové masy (PET/CT) Total metabolic tumor volume (TMTV) - moderní parametr s nezávislým prognostickým významem Měření a výpočet pomocí PET/CT a voxelů s 41 % a více SUVmax každé léze Nádorová masa > 225 ml = nádorový bulk nepříznivá prognóza (PFS a DSS)

27 Určení velikosti nádorové masy (PET/CT)

28 Určení velikosti nádorové masy (PET/CT) PP, žena, 31 let RR, muž, 32 let

29 Určení velikosti nádorové masy (PET/CT) PP, žena, 31 let RR, muž, 32 let

30 Určení velikosti nádorové masy (PET/CT) PP, žena, 31 let RR, muž, 32 let

31 Určení velikosti nádorové masy (PET/CT) PP, žena, 31 let RR, muž, 32 let

32 Určení velikosti nádorové masy (PET/CT) PP, žena, 31 let RR, muž, 32 let TMTV1? TMTV2? TMTV1 : TMTV2? :?

33 Určení velikosti nádorové masy (PET/CT) PP, žena, 31 let RR, muž, 32 let TMTV1 174 ml TMTV2 776 ml TMTV1 : TMTV2 1 : 4,5

34 Prognostické rozdělení nemocných Dle histologie (chl vs NLP HL) Dle věku (< 60 vs 60) Dle stádia (I, II vs III, IV) Dle velikosti nádorové masy (MTV) Dle prognostických faktorů (bulk, extranodální postižení, B-symptomy, FW, počet postižených skupin uzlin, IPSS)

35 Prognostické rozdělení nemocných Stratifikace dle GHSG - léčba rozdělena do 3 prognostických skupin: Časné stádium, prognosticky příznivé (st. IA, IIA, bez nepříznivých prognostických ff.) Časné stádium, prognosticky nepříznivé (mediastinálního bulk či jiná masa lymfomu větší jak 10 cm, extranodální postižení, B-symptomy, FW 50 mm/hod., 3 postižené uzlinové či orgánové lokality) Pokročilé stádium (st. IIB, III, IV; možno dále rozdělit dle hodnoty IPSS)

36 Léčba Hodgkinova lymfomu Historie radioterapie 1902 Pusey W. A. účinek paprsků X - výrazná, ale dočasná odpověď nemocných s Hodgkinovým lymfomem

37 Léčba Hodgkinova lymfomu Historie radioterapie 1939 Gilbert R. systematický radioterapeutický přístup k nemocným řada dlouhodobých remisí choroby 1950 Peters M. V. důkazy o vztahu dávky a ozářeného pole k přežití nemocných první důkazy o kurabilitě! 1962 Kaplan H. S. The radical radiotherapy of regionally localized Hodgkin's disease lineární urychlovač, přesná simulace, dosimetrie, definice léčebných polí (např. obrácené Y) dosažení kurability!

38 Cílená radioterapie IF snížení dávky

39 Léčba Hodgkinova lymfomu Historie chemoterapie 1894 Osler W. Fowlerův roztok obsahující arsen 1943 nitrogen mustard první klinická studie fáze I/II v onkologii (Yale) výrazné, ale jen dočasné zmenšení nádorových mas u nemocných s Hodgkinovým lymfomem a lymfosarkomem 1963 Scott J.L. léčba nitrogen mustard, udržovací terapie chlorambucilem - prodloužení doby do relapsu (12 vs 35 týdnů)

40 Léčba Hodgkinova lymfomu Historie chemoterapie 1958 vinca alkaloidy vinblastine, vincristine 1963 procarbazine Monoterapie dlouhodobé přežití jen u 10% pacientů

41 Léčba Hodgkinova lymfomu Historie chemoterapie 1962 Skipper H.E. metodika zkoumání nových léků a jejich kombinací na modelu myší leukemie vztah mezi dávkou a počtem usmrcených buněk 1963 De Vita T. kombinovaná chemoterapie MOPP (mechlorethamine, vincristine, procarbazine, prednisone) Léčba 198 pacientů 80% CR, dlouhodobé přežití bez relapsu u 54% nemocných

42 Léčba Hodgkinova lymfomu Historie chemoterapie 1968 adriamycin/doxorubicin antracyklinové antibiotikum produkované bakteriemi Streptomyces sp Bonadonna G. - chemoterapie ABVD (adriamycin, bleomycin, vincristine, dacarbazine) 60% CR u nemocných relabujících či rezistentních k MOPP

43 Léčba Hodgkinova lymfomu Historie chemoterapie Vysoce dávkovaná chemoterapie a autologní transplantace kmenových buněk (1984) Dávkově intenzivní chemoterapie Stanford V + radioterapie (1996) snaha o snížení toxicity léčby Chemoterapie BEACOPP Diehl V. (1993) GHSG intenzivní terapie pro rizikové nemocné s pokročilou chorobou - BEACOPP iniciace rozsáhlých multicentrických studií

44 Riziku uzpůsobená a PET navigovaná terapie

45 Riziku uzpůsobená a PET navigovaná terapie Morfologická léčebná odpověď (CT) Metabolická léčebná odpověď (PET) Reziduální tkáň problematika mikroskopické zbytkové choroby (nádorové buňky HL) Biopsie PET/CT

46 Riziku uzpůsobená a PET navigovaná terapie

47 Léčba časného stádia, příznivá prognóza 2x ABVD PET/CT negativita ISRT 20Gy Observace

48 Léčba časného stádia, nepříznivá prognóza 2x BEACOPP eskalovaný + 2x ABVD PET/CT negativita ISRT 30Gy Observace

49 Léčba pokročilého stádia 2x BEACOPP eskalovaný PET/CT negativita 4x BEACOPP eskalovaný Observace

50 Léčba starších nemocných Stádium IA, II A, příznivá prognóza: 2 cykly ABVD +/- ISRT 20 Gy Stádium I, II nepříznivá prognóza: 4 cykly ABVD (COPP) +/- ISRT 30 Gy Stádium III, IV: 6 cyklů ABVD (COPP) PET/CT při diagnóze a po ukončení terapie

51 Léčebné výsledky (HOK FNOL a LF UPOL) 100 OS - celý soubor HL n = 222 OS 10 let = 89% [měsíce]

52 Léčba relabujících a refrakterních nemocných Záchranná intenzivní chemoterapie Autologní transplantace Alogenní transplantace Nové léky

53 Snížení pozdních následků terapie

54 Nové léky cílená terapie

55 Nové léky cílená terapie Relabující a refrakterní choroba u 10% časných stádií a u 20 30% pacientů s pokročilou chorobou 5-leté přežití 26% u pacientů primárně refrakterních, 46% u relabujících mezi 3 12 měsíci po léčbě a 71% pro ty, kdo zrelabovali po roce od skončení léčby Léčebná odpověď na salvage terapii 60 80%

56 Nové léky cílená terapie Brentuximab vedotin

57 ADC konjugáty protilátky a léku

58 Brentuximab vedotin (Adcetris )

59 Brentuximab vedotin (Adcetris ) Léčebná odpověď Počet pacientů ORR 75 % CR 34 % PR 40 % SD 22 % PD 3 % Nehodnotitelná 1 %

60 Brentuximab vedotin (Adcetris ) PFS podle typu léčebné odpovědi

61 Kombinace chemoterapie a ADC Adriablastin Vincristin Dacarbazin Brentuximab vedotin

62