Detekce korové aktivity vyvolané míšním neurostimulátorem u pacientů trpících nezvladatelnou neuropatickou bolestí

Transkript

1 Detekce korové aktivity vyvolané míšním neurostimulátorem u pacientů trpících nezvladatelnou neuropatickou bolestí Lukáš Svoboda 1, Pavel Sovka 1, Andrej Stančák 1 České vysoké učení technické v Praze, Fakulta elektrotechnická Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta svobol4@fel.cvut.cz, sovka@fel.cvut.cz, stancak@lf3.cuni.cz Abstrakt: Spektrální analýza pomocí výkonové spektrální hustoty (PSD) může být úspěšně aplikována při detekci změn v EEG. Užití této metody je demonstrováno na EEG získaném od 10 pacientů, trpících nezvladatelnou neuropatickou bolestí v oblasti beder a dolních končetin. Tato bolest je tlumena pomocí elektrické stimulace dorzální páteřní míchy (SCS). S využitím spektrální analýzy bylo zjištěno, že SCS vybudí oscilace v mozkové kůře. U osmi pacientů byl při SCS zaznamenán signifikantní nárůst PSD na stimulačním kmitočtu. 1. Úvod Pro vyhodnocení změn signálů a vzájemných vazeb mezi nimi v současnosti existuje řada metod. Své stálé místo si udržují postupy založené na Fourierově transformaci, k nimž patří i výkonová spektrální hustota (PSD) použitá s několika rozšířeními k detekci změn výkonu EEG signálu na konkrétních kmitočtech. Data byla získána v rámci spolupráce s Ústavem normální, patologické a klinické fyziologie 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy. Jedná se o EEG záznamy 10 pacientů trpících failed back surgery syndromem (FBSS), což je onemocnění způsobující nezvladatelnou neuropatickou bolest v oblasti beder a dolních končetin, která často odolává léčbě farmaky [4]. Jedním z nefarmakologických postupů, které pomáhají tuto bolest mírnit, je elektrická stimulace dorzální páteřní míchy (spinal cord stimulation SCS), při níž dochází k významnému potlačení intenzity vnímané bolesti. Korové projevy míšní stimulace již byly u omezeného počtu pacientů zkoumány pomocí fmr [, 3], podstata elektrofyziologických změn korové aktivity při míšní stimulaci však dosud objasněna nebyla. V příspěvku je popsán postup, jímž bylo prostřednictvím PSD prokázáno, že SCS vyvolává v mozkové kůře oscilační aktivitu na stejném kmitočtu, jako je stimulační, a jímž byly lokalizovány oblasti, kde k tomu dochází.

2 . Detekce statisticky významných změn ve spektru EEG Jako první bylo třeba zjistit, zda působením SCS v mozkové kůře oscilační aktivita vůbec vzniká. Předpokladem bylo, že vyvolané rytmy budou mít kmitočet shodný se stimulačním a mohou se vyskytovat v kterékoli oblasti kůry. K dispozici jsme měli EEG záznamy pořízené pomocí 111 povrchových elektrod, a to dva od každého pacienta jeden při zapnuté stimulaci, druhý bez ní..1. Odhad PSD Vyskytne-li se rozdíl mezi PSD párových EEG záznamů pořízených při zapnuté, respektive vypnuté míšní stimulaci, znamená to, že stimulace ovlivňuje elektrickou aktivitu mozku. Pokud se výkonový nárůst (ve srovnání se záznamem pořízeným při vypnuté stimulaci) projeví na stimulačním kmitočtu, je pravděpodobné, že SCS evokuje korové rytmy o stejném kmitočtu, jako je ten její. Výpočet odhadu PSD z reálných dat je odvozen v řadě publikací [1, 5], proto jsou uvedeny pouze výsledné vztahy v diskretizovaném tvaru, jak byly aplikovány při analýze našich EEG záznamů. Pro konzistentní odhad výkonové spektrální hustoty bylo použito vyhlazování spektra Welchovou metodou, jejíž jednotlivé kroky a mezivýsledky přibližuje schéma na obrázku 1. Obrázek 1: Princip vyhlazování spektra Welchovou metodou Jedná se o přímou metodu využívající diskrétní Fourierovy transformace váhovaných segmentů vstupního signálu. Vstupní posloupnost x[n] délky N rozdělíme na K navazujících úseků x k [l], každý o délce L vzorků platí tedy N = KL (existuje i varianta, kdy se sousední úseky překrývají, tedy neplatí N = KL). Každý segment je poté přenásoben

3 zvoleným typem okna w[l] shodné délky (je nutné použít některé z hladkých oken, například Hammingovo) a pomocí DFT transformován na dílčí modifikovaný periodogram Ŝ k [m], jak popisuje vztah kde Ŝ k [m] = 1 W T L L 1 l=0 x[l + kl] w[l] e jπml L, k 0, K 1, K = N L, (1) W = 1 L 1 w [l]. () L Tak dostaneme celkem K dílčích modifikovaných periodogramů, jejichž zprůměrováním získáme požadovaný vyhlazený odhad: Ŝ x [m] = 1 K l=0 K 1 k=0 Ŝ k [m]. (3) Pomocí průměrování dosáhneme K-násobného snížení celkového rozptylu odhadu ve srovnání s periodogramem počítaným z celé vstupní posloupnosti. Výkonová spektrální hustota spočtená podle vztahu (3) byla transformována do decibelové stupnice: Ŝ xdb [m] = 10 log Ŝx[m] [db]. (4) Průběh dílčího periodogramu a vyhlazeného výkonového spektra jsou na obrázku 1 uvedeny v tomto logaritmickém měřítku... Intervaly spolehlivosti Posloupnost vzorků EEG signálu x[n] lze považovat za normálně rozdělenou, proto také její Fourierova transformace (reálná i imaginární část) je normálně rozdělena, neboť se jedná o transformaci lineární [5]. Rozdělíme-li vstupní posloupnost x[n] na K úseků, sčítáme při průměrování K náhodných veličin s χ rozdělením. Vyhlazený odhad má proto χ d rozdělení o d = K stupních volnosti. Interval spolehlivosti pro vyhlazený odhad výkonové spektrální hustoty je definován vztahem Pr { dŝx[m] χ d; 1 α S x [m] dŝx[m] χ d; α } = 1 α, (5) kde Pr{ } označuje pravděpodobnost jevu ve složené závorce, d = K je počet stupňů volnosti a α je hladina významnosti určující, s jakou pravděpodobností se skutečná hodnota S x [m] bude vyskytovat mimo spočtený interval (obvyklé hodnoty α jsou 0,01, nebo 0,05). Symboly χ d; a χ α d; 1 představují kritické hodnoty χ rozdělení s d stupni volnosti α na hladině významnosti α, které jsou tabelovány. Vztah (5) vyjadřuje interval spolehlivosti pro jednu frekvenční čáru. Pro výkonové spektrum vyjádřené v decibelech (logaritmickém měřítku) podle rovnice (4) je interval pro všechny kmitočty shodný. Je popsán rovnicí [5] { } d Pr Ŝ xdb [m] + 10 log S xdb [m] ŜxdB[m] d + 10 log = 1 α. (6) χ d; 1 α χ d; α

4 .3. Parametry výpočtu Vlastnosti odhadu výkonové spektrální hustoty výrazně závisí na volbě parametrů jako je délka segmentu a typ váhovacího okna, překryv mezi segmenty či počet diskrétních frekvencí, pro které se PSD počítá. Hodnoty parametrů byly stanoveny tak, aby odhad PSD vyhověl několika protichůdným požadavkům: vysoké frekvenční rozlišení PSD, co nejmenší pronikání energie mezi sousedními spektrálními čarami, potlačení složek, jejichž frekvence není celočíselná (jako základní jednotku uvažujeme 1 Hz), úzký interval spolehlivosti. Parametry použité při naší analýze shrnuje tabulka 1: Vstup Parametry Výstupy sig nfft Fs win over p spc conf f se stim hamming(104) bez stim hamming(104) 0 0, Tabulka 1: Vstupní parametry a výstupní veličiny při výpočtu PSD Význam symbolů je následující: nfft počet diskrétních frekvencí, v nichž je výkonová spektrální hustota počítána. Číslo je vhodné volit jako mocninu dvojky, nejlépe shodně s délkou segmentu, aby při výpočtu FFT nedocházelo k jeho doplňování nulami. Pro reálný vstupní signál, jímž EEG záznam je, má pak výsledné spektrum délku n F F T + 1. Fs vzorkovací frekvence vstupního signálu v hertzech. Na výpočet PSD nemá žádný vliv, slouží však k přepočtu normované frekvenční osy na kmitočty odpovídající skutečnému frekvenčnímu rozsahu signálu. win váhovací okno, jímž je segment signálu násoben. Důvodem je potlačení pronikání energie jedné spektrální složky do složek sousedních, které by snížilo kontrast mezi jednotlivými spektrálními čarami. Váhování tento nežádoucí jev zmírní, ovšem za cenu snížení rozlišovací schopnosti (míra poklesu frekvenčního rozlišení závisí na zvoleném typu okna). over překryv mezi sousedními segmenty. Musí být menší než délka okna. Částečně eliminuje vliv použití váhovacích oken a zvyšuje počet průměrovaných dílčích modifikovaných periodogramů. Je-li nenulový, není možné přesně spočítat interval spolehlivosti. p představuje požadovanou pravděpodobnost, se kterou se skutečné hodnoty výkonové spektrální hustoty náhodného signálu mají vyskytovat ve spočteném intervalu spolehlivosti conf. Platí p = 1 α, kde α je hladina významnosti (typicky α = 0,05 nebo α = 0,01).

5 3. Výsledky Výkonové spektrum je z hlediska vlivu míšní stimulace na aktivitu mozku nejdůležitějším ukazatelem. Podává mám informace o tom, do kterých elektrod se stimulací vybuzená aktivita šíří a kde se projevuje nejsilněji. Na frekvenčních průbězích vidíme, zda při SCS vznikají také vyšší harmonické složky a zda se skutečná hodnota stimulačního kmitočtu shoduje s deklarovanou, případně jak se liší. Tabulka uvádí pro každého pacienta hodnotu použitého stimulačního kmitočtu, frekvenci zjištěnou ze spočtených výkonových spekter a číslo elektrody s maximálním rozdílem mezi PSD se stimulací a PSD bez stimulace na zjištěném kmitočtu. Číslo pacienta A01 A0 A03 A04 A05 A06 A07 A08 A09 A10 Stim. kmitočet deklarovaný [Hz] Stim. kmitočet zjištěný [Hz] Číslo elektrody Tabulka : Deklarované a zjištěné hodnoty stimulačního kmitočtu a elektrody s nejvyšším výkonovým rozdílem na této frekvenci Nejvíce byl nárůst výkonu při SCS patrný na výkonových spektrech pacientů A01, A0, A07 a A08. Naopak žádný významný rozdíl se nepodařilo nalézt na PSD záznamů pořízených od pacientů A05 a A09, kde buď míšní stimulace korové oscilace nevybudila, nebo se tato aktivita v EEG záznamech neprojevila natolik, aby ji bylo možné považovat za statisticky významnou. Problematické bylo také hodnocení výkonového spektra u pacienta A03, neboť deklarovaná stimulační frekvence 100 Hz může interferovat s druhou harmonickou složkou síťového rušení. Totéž může nastat u již zmíněného pacienta A05. Na obrázku jsou zachyceny výkonové spektrální hustoty prostorově filtrovaných EEG signálů z elektrod uvedených v posledním řádku tabulky pro interval frekvencí Hz a prvních pět pacientů. Modře je vykreslena výkonová spektrální hustota EEG bez přítomnosti stimulace, zeleně její interval spolehlivosti a červeně výkonové spektrum při zapnuté SCS. Deklarovaný stimulační kmitočet je naznačen černou tečkovanou čárou. Frekvenci, na níž došlo k maximálnímu nárůstu výkonu při SCS, označuje červená šipka. U pacientů A03, A06 a A10 byly jako významné zvoleny kmitočty blízké stimulačnímu, na nichž při SCS došlo ke zvýšení výkonu nad interval spolehlivosti PSD bez stimulace. Rozdíl PSD se stimulací a bez ní, třebaže je z tohoto pohledu statisticky významný, však v těchto případech dosahuje jen velmi malých hodnot. Nelze proto s jistotou tvrdit, že je důsledkem SCS, jelikož mohl vzniknout například celkovým vzájemným posunem spekter či vlivem šumu. Příčinou mohl být také vyšší rozptyl hodnot PSD se stimulací, které pak snadno přesáhnou interval spolehlivosti spočtený z PSD bez stimulace (jejíž rozptyl může být menší) Povrchové mapy PSD Na obrázku 3 jsou povrchové mapy spočtené průměrováním map rozdílové výkonové spektrální hustoty všech deseti pacientů na zjištěném stimulačním kmitočtu f stim a nejbližších okolních frekvencích f stim 1, f stim + 1. Jsou důkazem toho, že korové oscilace vznikající

6 Obrázek : Výkonová spektra s nejvyšším rozdílem výkonu na zjištěném stimulačním kmitočtu pacienti A01 až A05 jako důsledek SCS jsou u jednotlivých pacientů lokalizovány shodně v oblasti pod elektrodami 37, 50, 51 a 63. Hodnoty rozdílu nacházející se v intervalu spolehlivosti, tedy statisticky nevýznamné, byly vynulovány. Jediným vážnějším nedostatkem PSD je neschopnost potlačit širokopásmové typy rušení, které zasahují všechny frekvence a výkonový rozdíl vyvolaný SCS (zvláště při vyšších stimulačních kmitočtech, které mají menší energii) v nich může snadno zaniknout.

7 Obrázek 3: Průměrné povrchové mapy rozdílových výkonových spekter pro zjištěný stimulační kmitočet a dvě nejbližší okolní frekvence průměr všech pacientů 4. Statistická významnost rozdílů mezi PSD se stimulací a bez ní ve skupině všech pacientů K ověření statistické významnosti předpokladu, že míšní stimulace vyvolá u většiny pacientů na stimulačním kmitočtu zvýšenou elektrickou aktivitu některých částí mozkové kůry, byl použit párový t-test. Vstupní data jsou uvedena v tabulce 3. Číslo pacienta Frekvence f stim [Hz] Číslo elektrody Výkonová spektrální hustota [db] S s S n S s S n A , , ,1541 A ,169980, , A , , ,60307 A , , , A ,93345,9053 1, A , ,8031,09703 A , ,073170, A ,540490, , A ,035791, , A , , , Tabulka 3: Maximální výkonové rozdíly na stimulačním kmitočtu pro jednotlivé pacienty Vysvětlivky k tabulce: Frekvence f stim je kmitočet, na kterém byl (na uvedené elektrodě) u každého z pacientů zjištěn největší výkonový rozdíl S s S n mezi spektrálním výkonem se stimulací S s a bez stimulace S n. Normální rozdělení hodnot náhodných výběrů S s a S n bylo ověřeno pomocí Lillieforsova testu normality na hladině významnosti 1 %. Nulovou hypotézou bylo tvrzení, že ve výkonech EEG při stimulaci a bez ní není rozdíl, tedy H 0 : µ = 0, alternativní hypotézou tvrzení, že při stimulaci výkon narůstá, tedy H 1 : µ > 0, kde µ = µ s µ n je rozdíl (skutečných) středních hodnot veličin reprezentovaných náhodnými výběry ve čtvrtém a pátem sloupci tabulky 3. Hladina významnosti testu byla zvolena α = 0,05, počet stupňů volnosti je d = 9 (počet pacientů minus jedna).

8 Výběrový průměr výkonového rozdílu přes všechny pacienty (hodnoty v posledním sloupci tabulky 3) je M = 4,3713 [db]. Výběrový rozptyl těchto hodnot S = 4,1596 [db ]. Testová statistika má hodnotu T =, Kritická hodnota kvantilu Studentova t-rozdělení je t c = 1, Protože T > 1,83311, zamítáme nulovou hypotézu ve prospěch hypotézy alternativní na hladině významnosti 5 %. Lze tedy tvrdit, že nárůst výkonu EEG při stimulaci je v rámci celé skupiny pacientů účastnících se studie statisticky významný. 5. Závěry Dosažené výsledky a jejich praktický přínos lze shrnout do několika bodů: Bylo zjištěno, že EEG signály nasnímané při SCS vykazují na stimulačním kmitočtu u osmi z deseti pacientů signifikantní nárůst výkonu na elektrodách v centrální mediální oblasti skalpu. Statistická významnost výkonového rozdílu v rámci skupiny všech pacientů byla potvrzena pomocí t-testu na hladině významnosti 5 %. Výsledky prokázaly, že vznik indukovaných rytmů v primární senzomotorické kůře odpovídající dolním končetinám má přímou souvislost s elektrickou míšní stimulací. Získané poznatky lze využít k optimalizaci hodnoty stimulačního kmitočtu a k zpřesnění polohy pro implantaci stimulační elektrody tak, aby došlo k vybuzení oscilací pouze v těch centrech, která somatotopicky souvisí s částmi těla postiženými bolestí. Poděkování Tento výzkum byl podporován z výzkumného záměru MŠMT MSM Transdisciplinární výzkum v biomedicínském inženýrství a z grantu GAČR 10/03/H085 Modelování biologických a řečových signálů, IGA MZ ČR NR 887-3/005. Reference [1] Bendat, J. S.; Piersol, A. G. Random Data: Analysis and Measurement Procedures. John Wiley & Sons, New York, [] Hautvast, R. W.; et al. Relative changes in regional cerebral blood flow during spinal cord stimulation in patients with refractory angina pectoris. The European Journal of Neuroscience (1997), [3] Kiriakopoulos, E. T.; et al. Functional magnetic resonance imaging: A potential tool for the evaluation of spinal cord stimulation: Technical case report. Neurosurgery (1997), [4] Kozák, J.; et al. Metodické pokyny pro farmakoterapii akutní a chronické nenádorové bolesti. Bolest časopis pro studium a léčbu bolesti (004), [5] Sovka, P.; Uhlíř, J. Číslicové zpracování signálů. Vydavatelství ČVUT, Praha, 00.