POZDNÍ NÁSLEDKY PO LÉâBù NÁDOROV CH ONEMOCNùNÍ DùTSKÉHO VùKU LATE EFFECTS AFTER COMPLETION OF TREATMENT FOR A PEDIATRIC MALIGNANCY

Transkript

1 POZDNÍ NÁSLEDKY PO LÉâBù NÁDOROV CH ONEMOCNùNÍ DùTSKÉHO VùKU LATE EFFECTS AFTER COMPLETION OF TREATMENT FOR A PEDIATRIC MALIGNANCY KEPÁK T. KLINIKA DùTSKÉ ONKOLOGIE FN BRNO A LF MU V BRNù Souhrn: Pozdními následky oznaãujeme komplikace nebo neïádoucí úãinky spojené s léãbou, které pfietrvávají nebo se objevují po ukonãení léãby dûtské malignity. Dûti a dospûlí v dlouhodobé remisi nádorového onemocnûní dûtského vûku pfiedstavují rostoucí, rizikovou a ohroïenou populaci se speciální potfiebou zdravotní péãe. Vzhledem k riziku rozvoje pozdních následkû léãby vyïadují v echny dûti a dospûlí po léãbû dûtské malignity dlouhodobou zdravotní péãi, která je zamûfiená na prevenci a zohledàuje individuální riziko vypl vající z pfiedchozí protinádorové terapie. Klíãová slova: pozdní následky, dûtské nádory, dlouhodobé sledování, sekundární malignity, kardiotoxicita, neurokognitivní poruchy Summary: Late effects are defined as therapy-related complications or adverse effects that persist or arise after completion of treatment for a pediatric malignancy. Long-term survivors of childhood cancer represent a growing, at-risk and vulnerable population with special health care needs. Because of the potential of childhood cancer survivors for late effects, longitudinal and preventive-focused health care that includes risk assessment based upon previous cancer treatment is recommended for all long-term childhood cancer survivors. Key words: late effects, childhood cancer, long-term follow-up, secondary malignancies, cardiotoxicity, neurocognitive disorders Nádorová onemocnûní dûtí a mladistv ch jsou dnes vysoce kurabilní onemocnûní 1,2,3. Díky pokroku na poli operaãní léãby, radioterapie, chemoterapie, transplantací krvetvorné tkánû a také díky rozvoji specializovan ch diagnostick ch metod a podpûrné léãby se prognóza dûtí s maligním onemocnûním v posledních dekádách pozoruhodnû zlep ila (viz graf 1). Pravdûpodobnost 5letého pfieïití vzrostla z ménû neï 30% v roce 1960 na více neï 70% v roce Dnes dosahuje dlou- Graf 1: Úspû nost léãby dûtsk ch nádorov ch onemocnûní (upraveno dle Pizzo and Poplack in Principles and Practice of Pediatric Oncology, Lippincott, 2002). procento pfieïití hodob ch remisí onemocnûní více neï 75% dûtí a mladistv ch léãen ch pro nádorové onemocnûní dûtského vûku 2,3,4. Tohoto úspûchu bylo ale dosaïeno za cenu velmi agresivní léãby s fiadou vedlej ích neïádoucích úãinkû. Nezdá se b t reálné, Ïe by stávající léãba, která je za tyto nepfiíznivé úãinky odpovûdná, mohla b t v dohledné dobû nahrazena nov mi léãebn mi modalitami, které jsou dnes intenzivnû zkoumány (napfi. genovou terapií, intracelulární chemoterapií, protinádorov mi vakcínami, antiangiogenní léãbou). Se stále se zvy ujícím poãtem úspû nû vyléãen ch dûtí a mladistv ch roste tedy v znam zva- Ïování dlouhodobé morbidity a mortality asociované s dne ní léãbou dûtsk ch nádorov ch onemocnûní. V blízké budoucnosti (dle odhadû v r. 2010) bude mít 1 z 1000 dospûl ch mlad- ích 45 let (a dokonce 1 z 570 mlad ch dospûl ch ve skupinû let vûku) anamnézu léãby nádorového onemocnûní dûtského vûku 5. UÏ dnes se kliniãtí onkologové, praktiãtí lékafii pro dûti a dorost a pro dospûlé, stejnû jako ambulantní specialisté, s dûtmi a dospûl mi s anamnézou dûtské malignity 162 KLINICKÁ ONKOLOGIE 17 5/2004

2 Graf 2: Distribuce jednotliv ch typû dûtsk ch nádorû (data Kliniky dûtské onkologie FN Brno a LF MU v Brnû , n= 654). nádory centrálního nervového systému 20 % leukémie 25 % lymfomy a retikuloendotel. nádory 16 % karcinomy a jiné epiteliální nádory nádory germinální, trofoblastu a jiné gonadální jiné nádory 1% nádory jater 1% retinoblastom 1,5 % nádory ledvin 4,5 % neuroblastom nádory mûkk ch tkání 7% maligní kostní nádory setkávají ve sv ch ordinacích stále ãastûji. Pozdní následky souãasné antineoplastické terapie jsou nezanedbatelné a pfiedstavují váïn medicínsk a socioekonomick problém. Problematika pozdních následkû je do znaãné míry specifická a vyïaduje detailní znalost léãby konkrétního pacienta. V obecné rovinû platí, Ïe dûti ve srovnání s dospûl mi lépe tolerují akutní toxicitu léãby díky lep ímu regeneraãnímu potenciálu fiady orgánov ch systémû a men í závaïné komorbiditû 1. Jsou v ak díky nezralosti a tudíï vût í vulnerabilitû orgánov ch systémû mnohem více ohroïeny rozvojem pozdních následkû, které v men í ãi vût í mífie ovlivàují v voj dítûte a kvalitu Ïivota v dûtství i dospûlosti Za pozdní následky onkologické léãby povaïujeme takové, které pfietrvávají nebo se objevují minimálnû 2 roky od ukonãení protinádorové léãby dûtské malignity. Nûkteré pozdní následky jsou identifikovány ãasnû po ukonãení léãby a opût bez intervence vymizí, jiné mohou pfietrvávat a progredovat po cel Ïivot 11. Rozvojem pozdních následkû mûïe b t posti- Ïen kter koli tûlesn orgán ãi funkce. Tato variabilita je hlavním problémem systematického sledování pozdních následkû protinádorové léãby (viz tabulka 1). K pochopení ífie problematiky pozdních následkû léãby je tfieba zmínit znaãnou heterogenitu histogeneze, která je pro dûtské nádory typická a která k variabilitû pozdních následkû znaãnou mûrou pfiispívá (viz graf 2). Témûfi 60% v ech dûtsk ch nádorû pfiedstavují akutní leukémie, nádory centrálního nervového systému a maligní lymfomy. Dlouhodob ch remisí dnes dosahuje témûfi 80% dûtí s akutní lymfoblastickou leukemií (nejãastûj ím typem leukémie v dûtském vûku), pfiibliïnû dvû tfietiny dûtí s nádory CNS, více neï 90% dûtí s Hodgkinsk m lymfogranulomem a témûfi 75% procent dûtí a mladistv ch s non-hodgkinsk mi lymfomy. I u vût iny dal ích typû nádorû u dûtí dosahuje dlouhodob ch remisí více neï 50% nemocn ch, nûkdy i více neï 90% z nich (napfi. WilmsÛv tumor, retinoblastom a dal í) 1,2,3,4. MoÏné pozdní následky léãby tak zvaïujeme prakticky u v ech dûtí pfied zahájením a v prûbûhu protinádorové terapie 12. Na etiopatogenezi pozdních následkû se podílejí v echny stávající základní léãebné modality (chirurgická léãba, radioterapie a chemoterapie vãetnû vysoce dávkované s transplantací hemopoetické tkánû) 1,10,13. Z hlediska nemocného i z hlediska populaãního a socioekonomického patfií mezi nejzávaïnûj í pozdní následky pfiedãasná úmrtí, kongestivní srdeãní selhání, ischemická onemocnûní CNS, poruchy rûstu a v voje, sekundární malignity a poruchy neurokognitivních funkcí 10, Pozdní následky reflektují v voj léãby dûtsk ch malignit, nûkteré jsou specifické pro urãitou kohortu pacientû a léãebné období a u novûji léãen ch dûtí je jiï nepozorujeme (napfi. tûïké skoliotické deformity pátefie po asymetrickém ozáfiení obratlov ch tûl u dûtí s nádory retroperitonea a nádory ledvin). Pozdní následky reflektují také specifické faktory dané loka- Tabulka 1: Nejãastûj í pozdní následky protinádorové léãby u dûtí dle postiïeného orgánu, systému ãi funkce. po kozen orgán, systém ãi funkce centrální nervov systém ucho oko slinné Ïlázy chrup plíce srdce játra ledviny moãov mûch fi gonády muskuloskeletální systém kostní dfieà kûïe mízní uzliny periferní nervy endokrinní Ïlázy systémová po kození nejãastûj í pozdní následky arachnoiditida, paretické jevy, encefalopatie, epilepsie, poruchy intelektu a dal ích neurokognitivních funkcí, postradiaãní nekróza, fantomové bolesti po amputaci po kození sluchu katarakta, retinopatie, xeroftalmie, konjuktivitida, amauróza xerostomie kazivost, po kození v voje druhé dentice pneumonitida, fibróza, respiraãní insuficience chronická kardiomyopatie, perikarditida steatóza, fibróza, cirhóza chronická nefritida, tubulopatie, funkãní nedostateãnost hemoragická cystitida, poruchy funkce sfinkteru dysmenorea/amenorea, poruchy spermiogeneze, poruchy fertility zkratky konãetin, deformity, dysproporcionální poruchy rûstu, osteoporóza, amputace sekundární myelodysplastick syndrom, sekundární leukémie (AML) hyperpigmentace, alopecie, hypotrofie lymfedém polyneuropatie hypofunkce (ménû ãasto hyperfunkce), somatická retardace, pfiedãasná nebo opoïdûná puberta, gynekomastie poruchy metabolismu tukû, obezita, poruchy imunity, mutagenní, teratogenní a kancerogenní úãinky, sekundární malignity) KLINICKÁ ONKOLOGIE 17 5/

3 Tabulka 2: Nejãastûj í pozdní následky protinádorové léãby u dûtí dle typu nádoru. Typ nádoru MoÏné pozdní následky leukémie kognitivní poruchy (napfi. poruchy uãení) obezita osteoporóza avaskulární kostní nekróza po kození chrupu mozkové nádory neurologické a kognitivní poruchy (napfi. poruchy uãení) porucha zraku Hodgkinova sníïená odolnost k infekcím (moïnost Ïivot choroba ohroïujících sepsí) hypothyreóza (následek radioterapie na oblast krku) malfunkce slinn ch Ïláz (následek radioterapie na oblast dolní ãelisti) plicní po kození (napfi. karcinom prsu u Ïen) nehodgkinské lymfomy kognitivní poruchy osteopenie/osteoporoza kostní nádory amputace/mutilace funkãní a pracovní (herní) omezení WilmsÛv nádor skolióza neuroblastom neurokognitivní poruchy nádory mûkk ch amputace/mutilace tkání funkãní a pracovní (herní) omezení katarakta neurokognitivní poruchy lizací a biologickou povahou jednotliv ch typû dûtsk ch nádorû a jejich specifickou terapií 20. V tabulce 2 pfiiná íme pfiehled nejãastûj ích pozdních následkû dle typu nádoru. Minimálnû jeden z moïn ch pozdních následkû léãby nalézáme pfii dlouhodobém sledování témûfi u dvou tfietin nemocn ch 11,20,21. âtvrtina pacientû je ohroïena nûkter m z velmi váïn ch nebo Ïivot ohroïujících pozdních následkû ãi komplikací. Pfii dlouhodobém sledování bylo zaznamenáno aï 10,8 násobné zv ení mortality u tûch, ktefií dosáhli dlouhodob ch remisí nádorového onemocnûní 3. I kdyï vût ina úmrtí je zpûsobena recidivou nádorového onemocnûní, 21,3% úmrtí pfiedstavují faktory spojené s protinádorovou léãbou a jejími komplikacemi. Nejãastûj í pfiíãinou úmrtí po léãbû dûtsk ch malignit jsou sekundární malignity a kardiotoxicita 3,22. Neménû závaïn m, byè ne smrteln m, pozdním následkem léãby je závaïná porucha neurokognitivních funkcí, ãasto v raznû ovlivàující kvalitu Ïivota nemocn ch. Nejvíce rizikovou skupinu pfiedstavují dûti po megachemoterapii a transplantaci kostní dfienû nebo periferních hemopoetick ch bunûk a dûti po radioterapii CNS 13,23. Kumulativní riziko v voje sekundárních malignit dosahuje aï 3% 20 let od stanovení primární diagnózy nádorového onemocnûní dûtského vûku. Pfiedstavuje tak 3-10násobné zv ení rizika oproti bûïné populaci 17. Nejvût í riziko rozvoje sekundární malignity mají zejména pacienti léãení pro HodgkinÛv lymfogranulom, nádory mûkk ch tkání a retinoblastom 17,23. Sekundární myelodysplastick syndrom a sekundární akutní myeloidní leukemie vznikají vût inou krátce (zpravidla do 1 roku) od ukonãení protinádorové léãby. U sekundárních solidních nádorû je tato latence podstatnû del í a kumulativní riziko roste po dobu dvou i více dekád 24,14. Riziko rozvoje sekundárních malignit zvy uje také Ïenské pohlaví 14,25, dávka radioterapie 26,27, léãba alkylaãními ãinidly 28,29 a inhibitory topoizomerázy 30. ZávaÏná kardiotoxicita je zpûsobena pfiedev ím neïádoucími úãinky léãby antracyklinov mi antibiotiky, které patfií mezi nejvíce pouïívaná cytostatika (nejen) v dûtské onkologii. Kardiotoxicita antracyklinû je závislá na dávce a mûïe b t ãasná (v prûbûhu nebo do jednoho roku od ukonãení chemoterapie) nebo pozdní (manifestující se i po desítkách let od ukonãení protinádorové léãby 33). Riziko zvy uje kumulativní dávka antracyklinû, Ïenské pohlaví, niï í vûk v dobû léãby, trisomie 21, radioterapie na oblast srdce, léãba cyklofosfamidem, ifosfamidem a amsacrinem 16,34,35. Mortalita spojená s kongestivním srdeãním selháním vznikl m jako následek léãby antracykliny dosahuje více neï 20% a v nûkter ch situacích mûïe pfiesáhnout i 50% 36. Kumulativní incidence ischemické choroby srdeãní dosahuje 21.3% ve 20 letech 37. Riziko ischemické choroby srdeãní zvy uje radiaãní dávka (nad 30 Gy) a objem a mlad í vûk v dobû ozáfiení 38. Jedním z nejvíce devastujících pozdních následkû léãby je porucha kognitivních funkcí u dûtí, jejichï onemocnûní nebo jeho léãba postihuje centrální nervov systém 39. Nejrizikovûj í skupinu pacientû tak pfiedstavují dûti s primárními nebo sekundárními nádory CNS a s akutní leukémií nebo maligními lymfomy vyïadujícími ozáfiení mozku nebo intrathekální aplikaci chemoterapie (coï pfiedstavuje pfiibliïnû 60% v ech dûtsk ch onkologick ch pacientû!), a také dûti po transplantaci kostní dfienû nebo periferních hemopoetick ch bunûk Nejvût í vulnerabilitu neurokognitivních funkcí nacházíme u dûtí mlad- ích 3 let vûku, s nejitenzivnûj í a prolongovanou terapií (radioterapií a chemoterapií) 44. Cena, kterou nûktefií nemocní za vyléãení z nádorového onemocnûní zaplatí, je znaãná. Studie severoamerické Children s Oncology Group L991 zkoumala neuropsychologické pozdní následky po radioterapii CNS 10 let po léãbû pro gliomy vysokého stupnû malignity (CCG 945). Z dûtí, které zûstaly v remisi onemocnûní, mûlo jen 33% normální neuropsychologické funkce. U 81% byl zaznamenán patn prospûch ve kole, u 40% neuropsychologick deficit, 164 KLINICKÁ ONKOLOGIE 17 5/2004

4 Tabulka 3: PrÛkaz pacienta po léãbû nádorového onemocnûní dûtského vûku. onkologická základní diagnóza vãetnû: topografie stadia data stanovení pfiíp. relapsu relevantní dal í diagnózy (napfi. sekundární malignita, DownÛv syndrom) v echna aplikovaná cytostatika vãetnû: cesty podání kumulativní dávky alkylancií, antracyklinû, bleomycinu oznaãení high-dose vrs. standard-dose pro MTX a ARA-C kmulativní dávky dal ích relevantních lékû souhrn radioterapie pro v echna ozafiovaná pole vãetnû: typu radioterapie, data místa/objemu celkové dávky, dávky na frakci, poãtu frakcí v echny chirurgické zákroky transplantace hemopoetick ch bunûk vãetnû: typu data conditioningu GvHD profylaxe/léãby signifikantní komplikace léãby; zejména ty, které vyïadovaly terapii neïádoucí reakce/alergie na léky u 28% ztráta sluchu, ve 23% rûstov ãi motorick deficit a u 12% zrakové a psychiatrické problémy 45. V e uvedené pfiíklady ilustrují závaïnost problematiky pozdních následkû. Detailnû zde nezmiàujeme celou fiadu dal ích oblastí, které je nutné u konkrétního nemocného sledovat a které mohou b t z individuálního hlediska minimálnû stejnû naléhavé (napfi. slepota, hluchota, poruchy fertility a mnoho dal- ích). V souãasnosti panuje v eobecná shoda na tom, Ïe dûti, mladiství a dospûlí po léãbû dûtského nádorového onemocnûní by mûli b t dlouhodobû a systematicky sledováni. Celosvûtovû v ak není jednoty v tom, kdo by je mûl sledovat, kde by sledování mûlo probíhat a co v echno by se mûlo sledovat. Strategie dlouhodobého sledování musí b t zaloïena na principech individualizace rizika (risk-based), na evidence-based medicínû, tedy v zkumu na poli pozdních následkû a kolektivní klinické zku enosti kooperativních mezinárodních skupin dûtské onkologie a v neposlední fiadû na odvození plánu Obr. 1: Strategie dlouhodobého sledování pozdních následkû po probûhlé protinádorové léãbû. Dlouhodobé sledování pozdních následkû sledování od jednotliv ch léãebn ch modalit ( exposure-related ) 46. Minimální vstupní data poskytující relevantní souhrn o probûhlé protinádorové léãbû pacienta vstupujícího do systému sledování pozdních následkû pfiiná í tabulka 3. Tímto PrÛkazem pacienta po léãbû nádorového onemocnûní dûtského vûku vybavujeme na Klinice dûtské onkologie FN Brno a LF MU v Brnû v echny pacienty v remisi onemocnûní 2 roky po ukonãení intenzivní fáze protinádorové léãby. Cílem jednotného sledování je poskytnout rámec pro trvalé monitorování pozdních následkû. V mezích souãasn ch moïností pak umoïnit intervence zamûfiené na zv ení kvality Ïivota a sníïení nákladû spojen ch s léãbou komplikací a následkû po probûhlé protinádorové léãbû 47 (viz obrázek 1). DÛleÏitou souãástí individuálních intervenãních strategií je kontinuální podpora zdravého Ïivotního stylu a prevence tzv. civilizaãních chorob dûtí a dospûl ch po léãbû nádorového onemocnûní dûtského vûku V znamn je v zkum zamûfien na otázky geneticky podmínûné susceptibility k jednotliv m pozdním následkûm a faktory ovlivàující interakci genomu s prostfiedím Identifikace tûchto faktorû a jejich implementace do stávajících léãebn ch schémat umoïní dal í individualizaci onkologické léãby 54. Závûr Dlouhodobé remise dosahované dnes u vût iny dûtí a mladistv ch s nádorov m onemocnûním dûtského vûku a identifikace pozdních následkû zpûsoben ch samotn m nádorov m onemocnûním, jeho léãbou nebo kombinací obou tûchto faktorû vedou k posunu ve vnímání dûtsk ch malignit. Ty dnes pova- Ïujeme za chronická onemocnûní vyïadující kontinuální celo- Ïivotní specializovanou následnou zdravotní péãi. Literatura 1. Pizzo PA and Poplack DG: Principles and Practice of Pediatric Oncology, editors, JB Lippincott-Raven Co, Philadelphia, Kouteck J., Kabíãková E., Star J.: Dûtská onkologie pro praxi.triton, Praha, Reis LAG, Eisner MP, Kosary CL, et al: SEER Cancer Statistics Review. National Cancer Institute, Bethesda, MD: , tûrba J.: Dûtská onkologie na poãátku tfietího tisícíletí. Postgraduální medicína, 6 (3): NCPB: National Cancer Policy Board - Supplement on Childhood Cancer Survivors Blatt J, Copeland DR, Bleyer WA: Late effects of childhood cancer and its therapy. In: Principles and Practice of Pediatric Oncology, Pizzo PA and Poplack DG, editors, JB Lippincott-Raven Co, Philadelphia: , Bokemeyer C, Schmoll H.J, van Rhee J, et al: Long-term gonadal toxicity after therapy for Hodgkin s and non-hodgkin s lymphoma. Ann Hematol 68 (3): , Meister LA, Meadows AT: Late effects of childhood cancer therapy. Current Prob in Pediatr 23: , Gurney JG, Kadan-Lottick NS, Packer RJ, et al: Endocrine and cardiovascular late effects among adult survivors of childhood brain tumors: Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 97: , Schwartz CL: Late effects of treatment in long-term survivors of cancer. Cancer Treat Rev, 21: , Oeffinger KC, Eshelman DA, Tomlinson GE, Buchanan GR, Foster BE. Grading of late effects in young adult survivors of childhood cancer followed in an ambulatory adult setting. Cancer 88: , tûrba J, Múdry P, Skotáková J, Gál P: MoÏnosti konzervativního postupu u novorozencû a mal ch kojencû s neuroblastomem nízkého rizika. âes.- slov. Pediatr. 57: 72-74, Boulad F, Sands S, Sklar C: Late comlications after bone marrow transplantation in children and adolescents. Curr Probl Pediatr 28: , Bhatia S, Robison LL, Oberlin O, et al: Breast cancer and other second neoplasms after childhood Hodgkin s disease. N Engl J Med 334: , Christie D, Leiper AD, Chessells JM, et al: Intellectual performance after presymptomatic cranial radiotherapy for leukaemia: effects of age and sex. Archives of Disease in Childhood 73: , Kremer LCM, van Dalen EC, Offringa M, et al: Frequency and risk factors of anthracycline-induced clinical heart failure in children: a systematic review. Annals of Oncology 13: , Neglia JP, Friedman DL, Yutaka Y, et al: Second malignant neoplasms in five-year survivors of childhood cancer: Childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst. 93: , KLINICKÁ ONKOLOGIE 17 5/

5 18. Mertens AC, Yasui Y, Liu Y, et al: Pulmonary complications in survivors of childhood and adolescent cancer. A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 95: , Hogeboom CJ, Grosser SC, Guthrie KA, et al: Stature loss following treatment for Wilms tumor. Med Pediatr Oncol 36: , Garré ML, Gandus S, Cesana B, Haupt R, De Bernardi B, Comelli A, et al. Health status of long-term survivors after cancer in childhood. Am J Pediatr Hematol Oncol 16: , Stevens MCG, Mahler H, Parkes S. The health status of adult survivors of cancer in childhood. Eur J Cancer 34: , Eriksson F, Gagliardi G, Liedberg A, et al: Long-term cardiac mortality following radiation therapy for Hodgkin s disease: analysis with the relative seriality model. Radiother Oncol 55: , Bhatia S, Ramsay NKC, Steinbuch M, et al: Malignant neoplasms following bone marrow transplantation. Blood 87: , Meadows AT: Risk factors for second malignant neoplasms: report from the Late Effects Study Group. Bull Cancer 75: , Zang EA, Wynder EL: Differences in lung cancer risk between men and women: examination of the evidence. JNCI 88: , Hawkins MM, Wilson LM, Burton HS, et al: Radiotherapy, alkylating agents, and risk of bone cancer after childhood cancer. JNCI 88: , Tucker MA, D Angio GL, Boice JD J, et al: Bone sarcomas linked to radiotherapy and chemotherapy in children. N Engl J Med 317: , Tucker MA, Murray N, Shaw EG, et al: Second primary cancers related to smoking and treatment of small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 89: , Pedersen-Bjergaard J, Erbsoll J, Hansen VL, et al: Carcinoma of the urinary bladder after treatment with cyclophosphamide for non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 318: , Smith MA, Rubinstein L, Anderson JR, et al: Secondary leukemia or myelodysplastic syndrome after treatment with epipodophyllotoxins. J Clin Oncol 17: , Lipshultz SE, Colan SD, Gelber RD, et al: Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood. N Engl J Med 324: , Krischer JP, Epstein S, Cuthbertson DD, et al: Clinical cardiotoxicity following anthracyclines treatment of childhood cancer. The Pediatric Oncology Group Experience. J Clin Oncol 15: , Shan K, Lincoff AM, Young JB: Anthracycline induced cardiotoxicity. Ann Intern Med 125: 47-58, Nysom K, Holm K, Lipsitz SR, et al: Relationship between cumulative anthracycline dose and late cardiotoxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 16: , Sorensen K, Levitt G, Bull C, et al: Anthracycline dose in childhood acute lymphyoblastic leukemia: issues of early survival versus late cardiotoxicity. J Clin Oncol 15: 61-8, Cohn JN: Prognosis in congestive heart failure. J Card Fail 2 (4 Suppl): S , Reinders JG, Heijman BJ, Olofsen-van Acht MJ, et al: Ischemic heart disease after manlefield irradiation of Hodgkin s disease in long-term follow-up. Radiother Oncol 51 : 35-42, Glanzmann C, Kaufmann P, Jenni R, et al: Cardiac risk after mediastinal irradiation for Hodgkin s disease. Radiother Oncol 46: 51-62, Roman DH, Sperduto PW. Neuropsychological effects of cranial radiation: Current knowledge and future directions. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 31: , Ris MD, Noll RB. Long-term neurobehavioral outcome in pediatric braintumor patients: Review and methodological critique. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology 16:21-42, Moleski M. Neuropsychological, neuroanatomical, and neurophysiological consequences of CNS Chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia. Archive of clinical Neuropsychology 15: , Maden-Swain A, Brown RT. Cognitive and psychosocial sequelae for children with acute lymphocytic leukemia and their families. Clinical Psychology Review 1991;11: tûrba J. Nûkteré aktuální aspekty chemoterapie maligních nádorû centrálního nervového systému u dûtí. Klinická onkologie 4: , Butler RW, Copeland DR. Neuropsychological effects of central nervous system prophylactic treatment in childhood leukemia: methodological considerations. Journal of Pediatric Psychology 1993;18: Finlay J. COG Spring Meeting, Personal communication. 46. Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers. Version 1.2. Childrens Oncology Group, Crom, D. B., Chathaway, D. K., Tolley, E. A., Mulhern, R. K., & Hudson, M. M. (1999). Health status and health-related quality of life in long-term survivors of pediatric solid tumors. International Journal of Cancer, 12 (Supplement), Feeny, D., Furlong, W., Barr, R. D., Torrance, G. W., Rosenbaum, P., & Weitzman, S. (1992). A comprehensive multiattribute system for classifying the health status of survivors of childhood cancer. Journal of Clinical Oncology, 10, Haupt, R., Byrne, J., Connelly, R., Mostow, E., Austin, D., Holmes, G., Holmes, F., Latourette, H., Teta, M., Strong, L., Myers, M., & Mulvihill, J. (1992). Smoking habits in survivors of childhood and adolescent cancer. Medical and Pediatric Oncology, 20, Mulhern, R. K., Tyc, V. L., Phipps, S., Crom, D., Barclay, D., Greenwald, C., Hudson, M., & Thompson, E. I. (1995). Health-related behaviors of survivors of childhood cancer. Medical and Pediatric Oncology, 25(3), Yamada Y, Izawa H, Ichiharfa S, et al: Prediction of the risk of myocardial infarction from polymorphisms in candidate genes. N Engl J Med 347: , Charron P, Tesson F, Poirier O, et al: Identification of a genetic risk for idiopathic dilated cardiomyopathy. Involvement of a polymorphism in the endothelin receptor type A gene. CARDIGENE group. Eur Heart J 20: , Blanco JG, Edick MJ, Hancock ML, et al: Genetic polymorphisms in CYP3A5, CYP3A4 and NQO1 in children who developed therapy-related myeloid malignancies. Pharmacogenetics 12: , Robison, L. (1993). Issues in the consideration of intervention strategies in long-term survivors of childhood cancer. Cancer, 71(10), KLINICKÁ ONKOLOGIE 17 5/2004