Beata Mladosievičová a kolektiv. Kardioonkologie. 2., přepracované a doplněné vydání

Transkript

1 Beata Mladosievičová a kolektiv Kardioonkologie 2., přepracované a doplněné vydání

2 Doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc., je vedoucí Oddělení klinické patofyziologie Lékařské fakulty Univerzity Komenského v Bratislavě. Systematicky se věnuje kardiotoxicitě protinádorové léčby. Byla a je zodpovědnou řešitelkou mnohých vědeckovýzkumných grantových projektů z této oblasti. Je hlavní autorkou nebo spoluautorkou 6 monografií, publikovala kapitoly ve 12 vysokoškolských učebnicích a učebních textech pro studenty medicíny. Je první autorkou nebo spoluautorkou více než 170 publikací v domácích a zahraničních časopisech. Za svou odbornou činnost získala několik ocenění, mimo jiné prémii Slovenského literárního fondu za rok Výsledky své práce prezentovala na mnohých domácích a zahraničních kongresech (v USA, Kanadě, Austrálii a Evropě). Je členkou International CardioOncology So ciety (ICOS), International Society of Paediatric Oncology (SIOP) a American So ciety of Clinical Oncology (ASCO). Pracovala jako proděkanka Lékařské fakulty Univerzity Komenského v Bratislavě. Je členkou Vědecké rady Lékařské fakulty Masarykovy univerzity v Brně.

3 Beata Mladosievičová a kolektiv Kardioonkologie 2., přepracované a doplněné vydání GRADA Publishing

4 Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné po době bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno. Doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc., a kolektiv KARDIOONKOLOGIE 2., přepracované a doplněné vydání Hlavní autorka a editorka: Doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc. Kolektiv autorů: MUDr. Ljuba Bachárová, DrSc., MBA, doc. MUDr. Mária Bucová, CSc., MUDr. Silvia Cingelová, PhD., doc. MUDr. Eva Goncalvesová, PhD., MUDr. Monika Grešíková, PhD., prof. MUDr. Vasiľ Hricák, CSc., MUDr. Pavla Látalová, doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc., prof. MUDr. Ján Murín, CSc., MUDr. Tomáš Pika, PhD., MUDr. Ján Rajec, PhD., MUDr. Mária Rečková, MUDr. Ľubica Roziaková, PhD., doc. MUDr. Marek Svoboda, PhD., prof. MUDr. Iveta Šimková, CSc., prof. MUDr. Stanislav Špánik, CSc., prof. MUDr. Viera Štvrtinová, CSc., MUDr. Miroslava Valentová, dr. Stephan von Haehling, MD, PhD., DIC, MUDr. Jiří Vymětal, doc. MUDr. Mária Wagnerová, CSc. TIRÁŽ TIŠTĚNÉ PUBLIKACE: Recenzenti: Prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc. Doc. MUDr. Rudolf Kohn, CSc. Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s. Grada Publishing, a.s., 2014 Design Photo Grada Publishing, a.s., 2014 Ilustrace na obálce Znovuzrodenie Veronika Gabčová 2007 Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, Praha 7 jako svou publikaci Odpovědná redaktorka Mgr. Jitka Straková Sazba a zlom Josef Lutka Počet stran vydání, Bratislava české vydání, Praha 2014 Vytiskla tiskárna PBtisk s.r.o., Příbram Kniha vyšla také s podporou Nadacie Výskum rakoviny. Názvy produktů, fi rem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno. Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky. ISBN ELEKTRONICKÉ PUBLIKACE: ISBN (pro formát PDF) ISBN (pro formát epub)

5 Pořadatelka a hlavní autorka Doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc. Oddělení klinické patofyziologie, Lékařská fakulta Univerzity Komenského, Bratislava Kolektiv autorů MUDr. Ljuba Bachárová, DrSc., MBA Oddělení klinické patofyziologie, Lékařská fakulta Univerzity Komenského a Mezinárodní laserové centrum, Bratislava Doc. MUDr. Mária Bucová, CSc. Imunologický ústav, Lékařská fakulta Univerzity Komenského, Bratislava MUDr. Silvia Cingelová, PhD. II. onkologická klinika, Národní onkologický ústav, Bratislava Doc. MUDr. Eva Goncalvesová, PhD. Oddělení selhání a transplantace srdce, Národní ústav srdečních a cévních onemocnění, a. s., Bratislava MUDr. Monika Grešíková, PhD. Klinika dětské hematologie a onkologie, Dětská fakultní nemocnice s poliklinikou, Bratislava Prof. MUDr. Vasiľ Hricák, CSc. Oddělení akutní kardiologie koronární péče, Národní ústav srdečních a cévních onemocnění, a. s., Bratislava MUDr. Pavla Látalová Ústav klinické a molekulární patologie, Lékařská fakulta Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice, Olomouc Doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc. Oddělení klinické patofyziologie, Lékařská fakulta Univerzity Komenského, Bratislava Prof. MUDr. Ján Murín, CSc. I. interní klinika, Lékařská fakulta Univerzity Komenského, Bratislava MUDr. Tomáš Pika, PhD. III. interní klinika, Fakultní nemocnice, Olomouc MUDr. Ján Rajec, PhD. II. onkologická klinika, Národní onkologický ústav, Bratislava MUDr. Mária Rečková POKO Poprad, s.r.o., Poprad MUDr. Ľubica Roziaková, PhD. Oddělení klinické patofyziologie a Klinika hematologie a transfuziologie, Lékařská fakulta Univerzity Komenského, Bratislava Doc. MUDr. Marek Svoboda, PhD. Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologicky ústav, Brno Prof. MUDr. Iveta Šimková, CSc. Klinika kardiologie a angiologie, Lékařská fakulta Slovenské zdravotnické univerzity a Národní ústav srdečních a cévních onemocnění, Bratislava Prof. MUDr. Stanislav Špánik, CSc. I. onkologická klinika, Lékařská fakulta Univerzity Komenského a Onkologického ústavu sv. Alžběty, Bratislava Prof. MUDr. Viera Štvrtinová, CSc. II. interní klinika, Lékařská fakulta Univerzity Komenského, Bratislava MUDr. Miroslava Valentová Kardiologická klinika, Univerzitní nemocnice Charite, Campus Virchow, Berlín, Německo Dr. Stephan von Haehling, MD, PhD., DIC Kardiologická klinika, Univerzitní nemocnice Charite, Campus Virchow, Berlín, Německo MUDr. Jiří Vymětal III. interní klinika, Fakultní nemocnice, Olomouc Doc. MUDr. Mária Wagnerová, CSc. Klinika radioterapie a onkologie, Východoslovenský onkologický ústav, a. s., Košice

6

7 Obsah Obsah Přehled použitých zkratek Úvod (Beata Mladosievičová) Srdce jako multicelulární a multisignální systém (Beata Mladosievičová) Literatura Definice kardiotoxicity (Beata Mladosievičová) Literatura Antracyklinová kardiotoxicita (Beata Mladosievičová) Klinický obraz antracyklinové kardiotoxicity Incidence antracyklinové kardiotoxicity Kumulativní dávka antracyklinů Rizikové faktory antracyklinové kardiotoxicity Patogeneze antracyklinové kardiotoxicity Antracyklinová kardiotoxicita na úrovni kardiomyocytů Vznik kardiální dysfunkce a ischemie po léčbě antracykliny Prevence antracyklinové kardiotoxicity Podávání kardioprotektivních látek Vazba na lipozomy Modifikace rychlosti podávání Úprava dávkovacích schémat Neantracyklinové režimy Podávání méně kardiotoxických antracyklinových cytostatik Redukce dodatečného zatížení srdce (afterloadu) Aerobní cvičení Kardiotoxicita antracyklinů podávaných v dětském věku Genetické perspektivy predikce kardiotoxicity protinádorové léčby Literatura Kardiotoxicita jiných klasických protinádorových farmak (Beata Mladosievičová) Alkylační látky Platinové deriváty Fluoropyrimidiny Taxany Vinka alkaloidy Literatura

8 Kardioonkologie 5 Kardiotoxicita cílené léčby (Silvia Cingelová, Beata Mladosievičová, Mária Rečková, Stanislav Špánik) Stručný přehled a mechanismy působení cílené terapie (Beata Mladosievičová) Monoklonální protilátky Trastuzumab (Beata Mladosievičová, Silvia Cingelová, Stanislav Špánik) Kardiotoxicita dalších monoklonálních protilátek (Beata Mladosievičová) Tyrozinkinázové inhibitory (Mária Rečková) Mechanismus kardiotoxicity vybraných tyrozinkinázových inhibitorů Klinický obraz, incidence, prevence a léčba kardiotoxicity tyrozinkinázových inhibitorů Všeobecná doporučení pro použití tyrozinkinázových inhibitorů vzhledem ke kardiální toxicitě Inhibitor proteazomového komplexu (Beata Mladosievičová) Inhibitory kinázy mtor (Beata Mladosievičová) Literatura Kardiovaskulární komplikace indukované tamoxifenem a aromatázovými inhibitory (Beata Mladosievičová) Literatura Kardiovaskulární komplikace indukované cytokiny (Mária Bucová) Interferon alfa a jeho kardiotoxický účinek Interferon gama a jeho kardiotoxický účinek Interleukin 2 a jeho kardiotoxický účinek Literatura Poškození srdce indukované radioterapií (Beata Mladosievičová) Ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu po radioterapii Poškození chlopní po radioterapii Poškození převodního systému po radioterapii Srdeční selhání po radioterapii Nemoci perikardu po radioterapii Literatura Kardiovaskulární komplikace po transplantaci krvetvorných kmenových buněk (Ľubica Roziaková) Časná kardiotoxicita Pozdní kardiovaskulární následky Literatura Venózní trombembolismus u onkologických pacientů (Viera Štvrtinová) Venózní trombembolismus v onkologii

9 Obsah 10.2 Všeobecné rizikové faktory venózního trombembolismu Rizikové faktory venózního trombembolismu u onkologických pacientů Klinická patofyziologie venózního trombembolismu Patofyziologie venózního trombembolismu v onkologii Principy diagnostiky venózního trombembolismu Tromboprofylaxe Literatura Cévní mozkové příhody u onkologických pacientů (Beata Mladosievičová) Patomechanismy cerebrální ischemie u onkologických pacientů Endotelová dysfunkce Poruchy hemostázy Vazospazmus Cerebrální ischemie v důsledku kraniální radioterapie Patomechanismy cerebrální hemoragie u onkologických pacientů Literatura Diagnostické možnosti kardiotoxicity protinádorové léčby (Ljuba Bachárová, Eva Goncalvesová, Beata Mladosievičová, Ľubica Roziaková, Iveta Šimková) Diagnostika kardiální dysfunkce a srdečního selhávání na základě klinických symptomů (Beata Mladosievičová) Echokardiografie nové možnosti a limitace (Iveta Šimková) Další zobrazovací metody v diagnostice kardiotoxicity protinádorové chemoterapie (Eva Goncalvesová) Radionuklidové metody Magnetická rezonance CT kardioangiografie Endomyokardiální biopsie (Eva Goncalvesová) QT/QTc interval (Ljuba Bachárová, Beata Mladosievičová) Definice a určování QT intervalu Syndrom prodlouženého QT Biochemické kardiomarkery (Ľubica Roziaková) Natriuretické peptidy (Beata Mladosievičová) Kardiální troponiny Literatura Doporučení pro monitorování kardiální funkce po klasické chemoterapii a cílené léčbě (Beata Mladosievičová) Literatura Monitorování poškození srdce po radioterapii na oblast hrudníku (Beata Mladosievičová) Literatura

10 Kardioonkologie 15 Léčba vybraných kardiovaskulárních onemocnění u onkologických pacientů (Beata Mladosievičová, Ján Rajec) Léčba systolické dysfunkce a kardiálního selhávání po protinádorové léčbě (Beata Mladosievičová, Ján Rajec) Léčba arteriální hypertenze u onkologických pacientů (Ján Rajec, Beata Mladosievičová) Léčba arytmií u onkologických pacientů (Ján Rajec, Beata Mladosievičová) Literatura Akutní koronární syndrom u onkologických pacientů (Vasiľ Hricák) Definice a rozdělení akutního koronárního syndromu Patogeneze akutního koronárního syndromu Diagnostika a léčba akutního koronárního syndromu Kardioprotekce u onkologického pacienta Literatura Různé další příčiny kardiovaskulárních problémů u onkologických pacientů (Eva Goncalvesová, Monika Grešíková, Stephan von Haehling, Pavla Látalová, Beata Mladosievičová, Ján Murín, Tomáš Pika, Marek Svoboda, Miroslava Valentová, Jiří Vymětal) Poškození perikardu (Marek Svoboda) Etiologie a patogeneze Diagnostika Léčba perikardiálního výpotku Prognóza Primární kardiální nádory (Beata Mladosievičová) Diagnostika primárních nádorů srdce Diferenciální diagnostika Léčba Stresem indukovaná kardiomyopatie (Eva Goncalvesová) Patogeneze Klinický obraz a diagnostika Léčba a prognóza Kachexie a srdeční selhávání (Miroslava Valentová, Stephan von Haehling) Patofyziologie nádorové kachexie Účinek kachexie na srdce Anemie a chronické srdeční selhávání (Ján Murín, Beata Mladosievičová) Vznik chronického srdečního selhávání při anemii Vznik anemie při chronickém srdečním selhávání Změny počtu trombocytů u onkologických pacientů (Monika Grešíková) Amyloidóza a postižení srdce (Tomáš Pika, Jiří Vymětal, Pavla Látalová)

11 Obsah Definice, patofyziologie a klasifikace amyloidózy Klinická manifestace Diagnostika amyloidózy Konzervativní a symptomatická léčba amyloidózy Léčba AL amyloidózy, transplantace srdce Literatura Úskalí protinádorové léčby ve starším věku (Mária Wagnerová) Hodnocení geriatrických onkologických pacientů Literatura Rejstřík Souhrn Summary

12

13 Přehled použitých zkratek Přehled použitých zkratek ABL Abelson kináza ACC American College of Cardiology ACCP American College of Chest Physicians ACE angiotenzin konvertující enzym ACEI inhibitory angiotenzin konvertujícího enzym ADCC buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách (antibody dependent cell cytotoxicity) AI aromatázové inhibitory AIM akutní infarkt myokardu AKS akutní koronární syndrom AKT serin-treoninová kináza, označovaná též proteinkináza B (PKB) AL primární amyloidóza (immunoglobulin light chain amyloidosis) ALK kináza anaplastického lymfomu ALL akutní lymfoblastová leukemie AML akutní myeloidní leukemie AMPK AMP aktivovaná proteinkináza ANP atriální natriuretický peptid ASA kyselina acetylsalicylová ASCO American Society of Clinical Oncology ASK aktivátor S-fáze kinázy ATE arteriální trombembolické příhody ATP adenozintrifosfát ATTR transtyretinová amyloidóza AV atrioventrikulární Bad Bcl-2 antagonista buněčné smrti Bak-1 Bcl-2 antagonista killer Bax Bcl-2 asociovaný X protein Bcl-2 B-buněčný lymfom 2 BCNU bis-chloroetylnitrózourea Bcr-Abl breakpoint cluster region-abelson tyrosine kinase (fúzní protein) BKK blokátory kalciového kanálu BMI body mass index BMS barmetalový stent BNP mozkový natriuretický peptid (brain natriuretic peptid) BRAF gen, jehož mutace je sdružena s řadou nádorů CAMK CaM-kinase, Ca 2+ -kalmodulinkináza camp cyklický adenozinmonofosfát CAT malignita spojená s trombózou (cancer-associated thrombosis) 13

14 Kardioonkologie CBP CREB vázající protein (CREB binding protein) CBR karbonyl-reduktáza CDK cyklin dependentní kináza CK-MB izoenzym MB kreatinkinázy CLL chronická lymfocytová leukemie CML chronická myeloidní leukemie CMP cévní mozková příhoda CMR kardiovaskulární magnetická rezonance COG Children s Oncology Group (USA) CREB camp response element-binding protein CREC Cardiac Review and Evaluation Committee CSF-1R receptor pro faktor 1 stimulující kolonie (colony-stimulating factor 1 receptor) CT počítačová tomografie CTCAE Common terminology criteria for adverse events CTCL kožní T-buněčné lymfomy (cutaneous T-cell lymphoma) CTLA-4 antigen cytotoxických T-lymfocytů (cytotoxic T-lymphocyte antigen) ctni, ctnt kardiální troponiny T a I CT-proET-1 C-terminální fragment pro endotelin 1 CYP cytochrom P DAG diacylglycerol DDR discoidin domain receptor DES léčivem potažený stent (drug-eluting stent) DIC diseminovaná intravaskulární koagulace DMSO dimetylsulfoxid DNR daunorubicin DOX doxorubicin DPD dihydropyrimidin-dehydrogenáza DT decelerační čas DUS duplexní sonografie DXA dvojenergiová rentgenová absorpciometrie (dual-energy X-ray absorptiometry) DZX dexrazoxan E/A poměr rychlostí vln E a A transmitrálního průtoku EBM medicína založená na důkazech (evidence based medicine) EDTA etylendiaminotetraoctová kyselina EFLK ejekční frakce levé komory EGF epidermální růstový faktor (epidermal growth factor) EGFR receptor pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor), označován též jako ERBB1 EKG elektrokardiografie EMA European Medicines Agency EMB endomyokardiální biopsie enos endotelová syntáza oxidu dusnatého 14

15 Přehled použitých zkratek EpCAM epitelová buněčná adhezní molekula (epithelial cellular adhesion molecule) EPO erytropoetin ER endoplazmatické retikulum ERBB rodina receptorových kináz ERK extracelulární signál regulující kináza (extracellular signalrelated kinase) ESMO European Society for Medical Oncology FAK kináza pro fokální adhezi (focal adhesion kinase) FDA Food and Drug Administration FGF růstový faktor pro fibroblasty (fibroblast growth factor) FGFR receptor pro růstový faktor pro fibroblasty (fibroblast growth factor receptor) FLT-3 tyrozinkináza podobná FMS (FMS-like tyrosinkinase 3) FU fluorouracil GATA4 GATA vázající protein 4 GIST gastrointestinální stromální nádor GvHD reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease) HDAC histondeacetyláza HEGFR (HER) receptor pro HEGF (human epidermal (growth factor) receptor) herg human ether-á-go-go related gene HIF hypoxií indukovatelné faktory (hypoxia inducible factors) HIV virus lidské imunodeficience (human immunodeficiency virus) HO hydroxylový radikál HŽT hluboká žilní trombóza ICD implantabilní kardioverter-defibrilátor ICOS International Cardioncology Society IFN interferon IGF růstový faktor podobný inzulinu (insuline-like growth factor) ICHS ischemická choroba srdce IL interleukin ILK s integrinem spojená kináza (integrin-linked kinase) IM infarkt myokardu I-MIBG jod 123 -metajodobenzylguanidin IP3 inozitoltrifosfát IRE iron responsive element IRM imatinib rezistentní mutované (Abl) IVRT izovolumický relaxační čas JAK Janusova kináza JAK-STAT Janus activated kinase-signal transducers and activators of transcription KD kumulativní dávka KIT tyrozinkinázový receptor pro faktor kmenových buněk KMP kardiomyopatie 15

16 Kardioonkologie KO knock-out (s vyřazeným genem) KRAS onkogen KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) LGE pozdní gadoliniové zesílení (late gadolinium enhancement) LMWH heparin s nízkou molekulovou hmotností (low molecular weight heparin) LQTS syndrom prodlouženého QT intervalu (long QT syndrome) LVEDD enddiastolický diametr levé komory (left ventricular end-diastolic diameter) MAPK mitogenem aktivovaná proteinkináza (mitogen-activated protein kinase) MCP-1 protein atrahující makrofágy MDR multiple drug resistance gene MDS myelodysplastický syndrom MDS/MPD myelodysplastické a myeloproliferativní onemocnění MEK (1 6) MAPK/ERK kináza (mitogen-activated ERK kinase) MET receptor pro růstový faktor hepatocytů MIP1 protein inhibující migraci makrofágů MLC lehké myozinové řetězce (myosin light chain) MM-CK izoenzym kreatinkinázy mptp mitochondriální permeability transition pór MR magnetická rezonance mrcc metastatický renální karcinom mrna mesengerová RNA MRP multidrug resistence associated protein MR-proADM mid-regionální fragment pro adrenomedulin mtdna mitochondriální DNA mtor savčí rapamycinový cílový receptor (mammalian target of rapamycin receptor) MUGA multigated acquisition scan NAD(P)H nikotinamid-dinukleotid-(fosfát)-hydrogenáza NAP nestabilní angina pectoris NCCN National Comprehensive Cancer Network NET neuroendokrinní karcinom NF-kB nukleární faktor kappa B (nuclear factor kappa B) NHL non-hodgkinův lymfom NKS náhlá kardiální smrt NO oxid dusnatý NRG neuregulin NSCLC nemalobuněčný karcinom plic (non-small-cell lung cancer) NSTEMI infarkt myokardu bez elevací úseku ST NT-proANP N-terminální fragment pro atriální natriuretický peptid NT-proBNP N-terminální fragment pro mozkový natriuretický peptid NYHA klasifikace New York Heart Association ONOO peroxynitritový anion 16

17 Přehled použitých zkratek PDGFR PE PET Ph PI3K PKA PKB PKC PKI PLK PLK PNET PTEN PW RAAS Raf kináza RAF RAG RAR RAS RCC REE RET RISK RNA RNVG ROS RT RyR S6K SA SAM SEER SIKMP SNP SPECT SRC SSA STAT (3/5) receptor pro trombocytový růstový faktor (platelet-derived growth factor receptor) plicní embolie pozitronová emisní tomografie filadelfský chromozom (Philadelphia chromozom) fosfatidyl-inositol-3-kináza proteinkináza A proteinkináza B proteinkináza C perkutánní koronární intervence polo-like kinázy první lékařský kontakt neuroendokrinní nádory pankreatického původu phosphatase and tensin homologue tumor supresor pulse wave renin-angiotenzin-aldosteronový systém kináza mající vztah k retrovirovým onkogenům faktor asociovaný s RAS (RAS-associated factor) recombinase activating gene receptor pro kyselinu retinovou (retinoic acid receptor) Rous adenosarcoma protein účastnící se přenosu mitogenního signálu karcinom ledviny (renal cell carcinoma) klidový energetický výdej (resting energy expenditure) receptor pro neurotrofický faktor odvozený od gliové linie buněk (rearranged during transfection) reperfusion injury salvage kinase radionuklidová angiografie radionuklidová ventrikulografie reaktivní formy kyslíku (reactive oxygen species) radioterapie ryanodinové receptory ribozomová S6-kináza sérový amyloid systolický dopředný pohyb mitrální chlopně (systolic anterior movement of the mitral valve) databáze Surveillance, Epidemiology and End Results stresem indukovaná kardiomyopatie jednonukleotidový polymorfismus (single nucleotid polymorphism) jednofotonová emisní počítačová tomografie (single-photon emision computed tomography) cellular Rous sarcoma viral oncogene homolog senilní systémová amyloidóza signální transducer a aktivátor transkripce 3/5 (signal transducer and activator of transcription 3/5) 17

18 Kardioonkologie * STEMI TBI TDI TdP TEE TGF TIA TK TKB TKI TKKB TNF-α TnT TTE TTR UPK UPS VATS VEGF VEGFR VTE vwf akutní infarkt myokardu s elevacemi úseku ST celotělové ozáření (total body irradiation) tkáňové dopplerovské zobrazení (tissue Doppler imaging) torsade de pointes transezofageální echokardiografie transformující růstový faktor (transforming growth factor) tranzitorní ischemická ataka tyrozinkináza transplantace krvetvorných buněk tyrozinkinázové inhibitory transplantace krvetvorných kmenových buněk nádory nekrotizující faktor alfa (tumor necrosis factor alpha) troponin T dvojdimenzionální transtorakální echokardiografie transtyretin ubikvitin-proteazomový komplex ubikvitin-proteazomový systém videoasistovaná torakoskopie vaskulární endotelový růstový faktor (vascular endothelial growth factor) receptor pro vaskulární endotelový růstový faktor (vascular endothelial growth factor receptor) venózní trombembolismus von Willebrandův faktor 18

19 Úvod 1 Úvod Beata Mladosievičová Kardiologické komplikace související s protinádorovou léčbou nebo se samotným onkologickým onemocněním se podobně jako situace, kdy se u kardiologického pacienta diagnostikuje nádorové onemocnění, stávají natolik složitými, že přestávají být prioritou jediného oboru. V současnosti se na více renomovaných pracovištích ve světě profiluje nová disciplína, ve které se prolíná kardiologie s onkologií kardioonkologie. Kardioonkologie však není pouze klinickou disciplínou zaměřenou na užší propojení kardiologů s onkology, ale zasahuje i do oblasti translační medicíny. Kardioonkologie si klade ambiciózní cíl udržet dobrou kvalitu kardiovaskulárního stavu onkologických pacientů při zachování efektivity léčby. Snaží se především o definici rizika poškození srdce a cév před podáváním kardiotoxické léčby i po jejím ukončení, o získávání reálného obrazu o skutečné dimenzi tohoto problému v běžné populaci onkologických pacientů, o adekvátní prevenci, monitorování a léčbu kardiovaskulárních komplikací a v neposlední řadě i o vypracování doporučení pro jejich včasnou diagnostiku a dlouhodobé sledování pacientů po protinádorové léčbě. Důvodem napsání druhého přepracovaného vydání knihy byl prudký nárůst poznatků v oblasti problematiky kardiovaskulárních onemocnění onkologických pacientů, které v mnohém mění názory na tuto problematiku. V posledních letech jsme svědky rozšiřování spektra kardiotoxických protinádorových léčiv, která mohou způsobit dočasné funkční poruchy, ale i trvalé ireverzibilní poškození myokardu, perikardu, chlopní, převodního a cévního systému i poruchy krevního tlaku, trombembolické příhody a další komplikace. Pozdní kardiovaskulární následky protinádorové léčby jsou komplexním problémem, který představuje významný posun ve vnímání kardiotoxicity zejména u pacientů s kurabilními malignitami. V posledních čtyřech desetiletích vzrostl celosvětově počet vyléčených onkologických pacientů čtyřnásobně. Dlouhodobě přežívá přibližně polovina dospělých a dvě třetiny dětských pacientů s nádorovými onemocněními. Zejména u těchto pacientů s příznivou prognózou je nezbytné prozíravě podávat adekvátní léčbu, která musí být dostatečně efektivní na nádorové onemocnění při respektování její kardiovaskulární bezpečnosti. V současnosti narůstá význam kardiotoxicity cílené léčby. Vzhledem k tomu, že tato léčba je více specifická než klasická chemoterapie, očekávalo se, že bude i méně toxická. Dosavadní klinické zkušenosti však nepotvrzují naděje, že cílené látky (mono klonální protilátky a tyrozinkinázové inhibitory) nebudou spojeny se závažnou kardiovaskulární toxicitou. Neustále přibývají poznatky o zásazích cílené léčby do signálních drah, které souvisejí s růstem a přežíváním kardiomyocytů a jiných typů buněk v srdci a cévách. Kardiovaskulární riziko u onkologických pacientů nemusí souviset pouze s kardiotoxicitou protinádorové léčby. Může vzniknout i v důsledku léčby jinými nejen protinádorovými farmaky používanými v onkologické praxi. 19

20 Kardioonkologie Změny na srdci a cévách se objevují i v případech, kdy protinádorová léčba nepříznivě ovlivní produkci různých hormonů, případně způsobí jiné orgánové poškození. Poškození srdce a cév může vyvolat i samotné onkologické onemocnění. Nádorové onemocnění může nejednou limitovat léčbu kardiovaskulárních problémů. To se týká zejména onkologických pacientů s diagnózou akutního koronárního syndromu, náhlé cévní mozkové příhody, fibrilace síní a dalších, které vznikly před protinádorovou léčbou nebo v jejím průběhu. Kardiovaskulární komplikace nabývají stále většího významu i v souvislosti s trendem stárnutí populace. Možnosti diagnostiky kardiovaskulárních problémů onkologických pacientů se neustále rozšiřují. Rezervy jsou stále především v oblasti znalosti prediktorů klinicky závažné kardiotoxicity. Chybí prospektivní klinické studie zaměřené na efektivnost, přínos a rizika screeningu pozdějších kardiologických komplikací u asymptomatických pacientů. Co však vědecké studie přesvědčivě dokázaly, je vysoký výskyt poškození srdce a cév u onkologických pacientů. Možnosti příznivého ovlivnění jejich kardiovaskulárního stavu jsou dnes při otevřeném dialogu kardiologů, onkologů a dalších odborníků v mnohých případech nezpochybnitelné. 20

21 Srdce jako multicelulární a multisignální systém 1 1 Srdce jako multicelulární a multisignální systém Beata Mladosievičová Srdce se považuje za složitý parakrinní systém, ve kterém se uplatňuje více typů buněk, růstových faktorů, receptorů a signálních drah. I když myocyty tvoří asi 80 % masy myokardu, z celkového počtu buněk přítomných v srdci tvoří přibližně pouze 20 %. K dalším typům buněk v srdci patří kmenové/ progenitorové buňky, fibroblasty, endotelové buňky, hladkosvalové buňky, adipocyty a jiné. Tyto buňky poskytují myocytům trofickou i strukturální podporu. Endotelové buňky a fibroblasty mohou být na toxické účinky antracyklinů senzitivnější než myocyty. Je pravděpodobné, že změny v extracelulární matrix a též v parakrinní signalizaci vznikají v předstihu před poškozením kardiomyocytů. Mnohé růstové faktory, receptory růstových faktorů, signální molekuly a trans kripční faktory, které se uplatňují v progresi nádorů, mají zároveň kardioprotektivní účinek. V nádorových buňkách slouží pro jejich proliferaci a přežívání, ale i v buňkách myokardu jsou potřebné pro jejich přežívání a metabolismus (obr. 1.1). α γ Obr. 1.1 Významné signální dráhy v srdci (upraveno podle Force T, Kolaja KL. Nat Rev Drug Discov, 2011) 21

22 1 Kardioonkologie Role důležitých kináz v srdci a cévách je uvedena v tabulce 1.1. Zablokováním těchto molekul (důležitých pro kardiomyocyty) protinádorovou léčbou se může indukovat kardiovaskulární poškození. Například signální dráha RAS-RAF-MAPK- -ERK1/2 má roli při udržování myofibrilární struktury. Proteinkináza mtor má důležitou roli v buněčném metabolismu myocytů a v procesu konzervování jejich energetických zásob. Tab. 1.1 Role důležitých kináz v srdci a cévách (volně podle Force a Kolaja, 2011) Kináza Animální model na myších Úloha kinázy v srdci/vaskulatuře AKT 1 3 KO, transgenní regulace přežívání, růstu a metabolismu kardiomyocytů a progenitorových buněk v srdci AMPK KO, transgenní senzor energie, ochrana energetických zásob v kardiomyocytech Aurora kinázy podání kinázového inhibitoru regulace mitózy kardiomyocytů a progenitorových buněk v srdci EGFR podání kinázového inhibitoru signalizace pro přežívání kardiomyocytů, udržování funkce LK ERBB2 ERBB4 KO, transgenní signalizace pro přežívání kardiomyocytů, udržování funkce LK ERK1/2 KO, transgenní přežívání kardiomyocytů, modifikace fyziologické hypertrofie myokardu FAK KO antihypertrofický, antifibrotický účinek KIT podání kinázového inhibitoru diferenciace progenitorových buněk v srdci a nezralých kardiomyocytů mtor (C1) podání kinázového inhibitoru regulace syntézy proteinů PDGFR KO, podání kinázového angiogeneze inhibitoru PI3Kγ KO regulace patologické hypertrofie a kontraktility RAF1/BRAF KO, transgenní antiapoptotický a protektivní účinek na LK VEGFR podání monoklonální protilátky, inhibitoru, KO klíčový účinek v angiogenezi a v odpovědi srdce na tlakové přetížení AKT serin-treoninová kináza (známá též jako proteinkináza B) AMPK AMP aktivovaná proteinkináza EGFR (ERBB1) receptor pro epidermální růstový faktor 1 ERBB2, ERBB4 receptorové kinázy ERK extracelulární signál regulující kináza FAK kináza pro fokální adhezi KIT receptor pro faktor kmenových buněk mtor mammalian target of rapamycin receptor PDGFR receptor pro trombocytový růstový faktor PI3K fosfatidyl-inositol-3-kináza RAF faktor asociovaný s RAS BRAF gen, jehož mutace je sdružena s řadou nádorů VEGFR receptor pro vaskulární endotelový růstový faktor KO knock-out model (s vyřazeným genem) 22

23 Srdce jako multicelulární a multisignální systém 1 Nejen v intrauterinním, ale i v postnatálním období se v srdci nacházejí kmenové/ progenitorové buňky, ze kterých se mohou v experimentálních podmínkách po limitovaném počtu dělení diferencovat kardiomyocyty, endotelové buňky a jiné buňky v srdci. Některé nové studie poukazují na to, že poškození kmenových/progenitorových buněk v srdci protinádorovou léčbou může souviset s neschopností regenerace myokardu v pozdějším období. Ačkoli replikace DNA v srdci pokračuje i po narození, cytokineze se zastavuje srdce se považuje za postmitotický orgán. Stimulace kardiomyocytů růstovými faktory a cytokiny v postnatálním období vede k hypertrofii. V experimentálních podmínkách byla nedávno demonstrována proliferace dospělých kardiomyocytů po stimulaci receptorů ERBB3 a ERBB4 ligandem neuregulinem. Zdá se, že kardiomyocyty se vyznačují pomalým obratem v průběhu celého života. Některé cílené látky (například tyrozinkinázové inhibitory) mohou zasahovat do signalizace potřebné pro mobilizaci reparačních buněk v srdci prostřednictvím molekuly KIT. Inhibice KIT signalizace navozená protinádorovou léčbou může vést k nedostatečné remodelaci srdce a jeho dysfunkci. Důležitým zjištěním je to, že epikard může představovat niku (hnízdo) pro usídlení pluripotentních progenitorových buněk v srdci. Srdce potřebuje pro svůj růst a remodelaci při zátěži adekvátní perfuzi. V procesu angiogeneze se uplatňují vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF) a hypoxií indukovatelné transkripční faktory (HIF). Angiogenní kapacitu kardiomyocytů parakrinně reguluje receptor pro trombocytový růstový faktor beta (PDGFR-β). Při kardiotoxickém působení protinádorové léčby byl pozorován porušený cross talk mezi mikrovaskulaturou a kardiomyocyty. Důležité poškozující a protektivní mechanismy uplatňující se při patogenezi kardiotoxicity jsou uvedeny na obrázku 1.2. kardiální poškození reparační mechanismy apoptóza autofagie poškození kardiálních proteinů myokard progenitorové buňky angiogeneze růstové faktory Obr. 1.2 Poškozující a protektivní mechanismy v srdci (upraveno podle Khakoo AY a spol. Texas Heart Inst J, 2011) 23

24 1 Kardioonkologie Literatura BOARD R, JAYSON GC. Platelet derived growth factor receptor (PDGFR): a target for anticancer therapeutics. Drug Resist Update, 2005; 8: CRONE SA, ZHAO YY, FAN L, et al. ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy. Nat Med, 2002; 8: DORN GW. Myocardial angiogenesis: its absence makes the growing heart founder. Cell Metab, 2007; 5: FORCE T, KOLAJA KL. Cardiotoxicity of kinase inhibitors: the prediction and translation of preclinical models to clinical outcomes. Nat Rev Drug Discov, 2011; 10: HILL JA. Autophagy in cardiac plasticity and disease. Pediatr Cardiol, 2011; 32 (3): CHENG H, FORCE T. Molecular mechanisms of cardiovascular toxicity of targeted cancer therapeutics. Circ Res, 2010; 8: CHINTALGATTU V, AI D, LANGLEY RR, et al. Cardiomyocyte PDGFR-beta signaling is an essential component of the mouse cardiac response to load-induced stress. J Clin Invest, 2010 Feb 1; 120 (2): KHAKOO AY, LIU PP, FORCE T, et al. Cardiotoxicity due to cancer therapy. Texas Heart Inst J, 2011; 38 (3): KHAKOO AY, SIDMAN LR, PASQUALINI R, ARAP W. Does the renin-angiotensin system participate in regulation of human vasculogenesis and angiogenesis? Cancer Res, 2008; 68: KRAUSE DS, VAN ETTEN R. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N Engl J Med, 2005; 353: LEMMENS K, DOGGEN K, DE KEULENAER GW. Role of neuregulin-1/erbb signaling in cardiovascular physiology and disease: implications for therapy of heart failure. Circulation, 2007; 116: MINOTTI G (ed.). Cardiotoxicity of non-cardiovascular drugs. Velká Británie: Wiley, 2010; 342 s. ISBN MLADOSIEVIČOVÁ B a kol. Molekulové mechanizmy patogenézy nádorov. Bratislava: SAP, 2012; 132 s. ISBN SHAUB MC, KLEBER AG. Ascona workshop on cardiomyocyte biology: highlights from the Sixth International Workshop. J Cardiovasc Pharmacol, 2010; 56 (1): 1 5. SUTER TM, EWER MS. Cancer drugs and the heart: importance and management. Eur Heart J, 2013; 34:

25 Definice kardiotoxicity 12 2 Definice kardiotoxicity Beata Mladosievičová Kardiotoxicita se původně definovala výrazem kardiomyopatie se srdečním selháním nebo bez něj. Tento termín je pevně zažitý v kardiologické i onkologické literatuře, převážně v souvislosti s antracykliny. Významnou iniciativu při definici kardiotoxicity protinádorových farmak vyvíjí v současnosti Mezinárodní kardioonkologická společnost (International CardiOncology Society ICOS), jejíž založení roku 2009 inicioval Evropský onkologický institut v Miláně v úzké spolupráci s MD Anderson Cancer Center v americkém městě Houston. International CardiOncology Society spolupracuje s americkým úřadem Food and Drug Administration (FDA) a s konsorciem Cardiac Safety Research. Podle doporučení této společnosti publikovaných v roce 2010 má charakteristika a grading kardiovaskulární toxicity vycházet z nejnovější 4. verze Common terminology criteria for adverse events (CTCAE), schválených National Institute of Health a National Cancer Institute (NCI), přičemž za relevantní typy kardiovaskulární toxicity se považují: symptomatické srdeční selhávání, nově vzniklá asymptomatická levokomorová dysfunkce, nově vzniklá symptomatická arytmie a poruchy vedení, hypertenze, akutní koronární syndrom, náhlá kardiální smrt, choroby perikardu, trombembolická příhoda (arteriální nebo venózní). Různé klasifikace srdečního selhání používané při hodnocení kardiotoxicity jsou uvedeny v tabulce 2.1. Detailnější popis a grading vybraných kardiálních poškození (kardiální dysfunkce, srdečního selhání, akutního koronárního syndromu a infarktu myokardu) je uveden v tabulkách 2.2 a 2.3. Další z definic kardiotoxicity formulovali experti Cardiac Review and Evaluation Committee (CREC) při posuzování trastuzumabové kardiotoxicity: kardiomyopatie charakterizovaná poklesem ejekční frakce levé komory srdce (EFLK) globálního charakteru nebo na podkladě závažné poruchy funkce v septální oblasti, symptomy srdečního selhávání, S3 galop a/nebo tachykardie, pokles EF > 5 % pod hodnotu EF 55 % se symptomy srdečního selhávání nebo pokles EF > 10 % pod hodnotu EF 55 % bez symptomů srdečního selhávání. 25

26 12 Kardioonkologie Tab. 2.1 Klasifikace kardiotoxicity definované jako srdeční selhání v souvislosti s protinádorovou léčbou (podle Elbla L, 2011) Klasifikace Stupeň I Stupeň II Stupeň III Stupeň IV NYHA bez fyzického mírné fyzické jen lehká fyzická klidové potíže omezení omezení aktivita ACC/AHA Clinical cardiotoxicity criteria Common terminology criteria for adverse events Cardiac review and evaluation committee bez strukturálních srdečních změn a bez symptomů asymptomatický pokles EFLK 10 %, ale < 20 % v porovnání se vstupní hodnotou asymptomatické, klidová EFLK % pokles EFLK > 10 % pod hodnotu 55 % bez symptomů srdečního selhání strukturální změny bez symptomů asymptomatický pokles EFLK pod dolní limit nebo o > 20 % v porovnání se vstupní hodnotou asymptomatické, klidová EFLK % globální systolická dysfunkce LK strukturální změny se symptomy srdeční selhání reagující na běžnou léčbu symptomatické srdeční selhání, EFLK % symptomy srdečního selhání srdeční selhání vyžadující specializovanou intervenci závažné nebo refrakterní srdeční selhání vyžadující intubaci závažné refrakterní srdeční selhání, EFLK < 20 %, intubace, mechanická srdeční podpora, transplantace srdce pokles EFLK 5 % pod hodnotu 55 % se symptomy srdečního selhání Tab. 2.2 Kardiální dysfunkce podle stupně závažnosti (CTCAE 4.02, 2009) levokomorová systolická dysfunkce pokles ejekční frakce Stupeň závažnosti symptomatický refrakterní smrt pokles EF nebo špatně odpovídající kontrolované na léčbu srdeční selhání způsobené poklesem EF, nutná intervence klidová EF % nebo 10 19% pokles oproti výchozím hodnotám klidová EF % nebo pokles více než 20 % oproti výchozím hodnotám klidová EF méně než 20 % 26

27 Definice kardiotoxicity 12 srdeční selhání Stupeň závažnosti symptomy při smrt mírné námaze Ovšem ani tato definice se nepovažuje za ideální, protože nezahrnuje subklinické kardiovaskulární poškození. Klasifikace podle New York Heart Association (NYHA) je založena na omezení fyzické aktivity a nevyžaduje měření srdeční funkce. V klinické praxi v současnosti neexistuje všeobecně akceptovaná definice kardiotoxicity. Kardiotoxicitu je třeba hodnotit i s přihlédnutím ke klinickým symptomům a laboratorním parametrům (detailněji je hodnocení kardiotoxicity pomocí dostupných metod uvedeno v kapitolách 12 14). Obzvlášť složitá je situace při definici kardiotoxicity cílené léčby. U těchto pacientů je nejasná důležitost některých klinických symptomů a biochemických, elektrokardiografických a echokardiografických nálezů. Přesné stanovení kardiotoxicity, která vyžaduje přerušení nebo ukončení kardiotoxické protinádorové léčby, vyžaduje úzkou spolupráci onkologa s kardiologem. asymptomatické s abnormalitami v kardiomarkerech nebo v rámci zobrazovacích metod výrazné symptomy v klidu nebo při minimální námaze, nutná intervence život ohrožující urgentní stav, nutná intervence Tab. 2.3 Akutní koronární syndrom a infarkt myokardu podle stupně závažnosti (CTCAE 4.02, 2009) akutní koronární syndrom infarkt myokardu Stupeň závažnosti symptomatická symptomatická symptomatická smrt progresivní angina nestabilní angina nestabilní angina pectoris, kardiální pectoris a/nebo pectoris a/nebo enzymy v normě, AIM, abnormální AIM, abnormální hemodynamicky kardiální enzymy, kardiální enzymy, stabilní hemodynamicky hemodynamicky stabilní nestabilní asymptomatický, minimální abnormality v kardiálních enzymech, bez ischemických změn na EKG AIM akutní infarkt myokardu závažné symptomy, abnormální kardiální enzymy, hemodynamicky stabilní, s EKG známkami AIM život ohrožující stav, hemodynamicky nestabilní smrt 27

28 12 Kardioonkologie Literatura ALBINI A, PENNESI G, DONATELLI F, et al. Cardiotoxicity of anticancer drugs: the need for cardio-oncology and cardio-oncological prevention. J Natl Inst, 2010; 102: BIRD BR, SWAIN SM. Cardiac toxicity in breast cancer survivors: review of potential cardiac problems. Clin Cancer Res, 2008; 14: BONITA R, PRADHAN R. Cardiovascular toxicities of cancer chemotherapy. Semin Oncol, 2013; 40: CARDINALE D, COLOMBO A, LAMANTIA G, et al. Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol, 2010; 55: CURIGLIANO GME, BURSTEIN HJ, WINER EP, et al. Cardiac toxicity from systemic cancer therapy: a comprehensive review. Prog Cardiovasc Dis, 2010; 53: ELBL L. Kardiotoxicita léčby metastatického karcinomu prsu. cz (2011). EWER MS, YEH ETH. Cancer and the Heart. Shelton (Connecticut): People s Medical Publishing House-USA, 2013; 492 s. ISBN 13: EWER, M, EWER S. Cardiotoxicity of anticancer treatments: what the cardiologist needs to know. Nat Rev Cardiol, 2010; 7 (10): LENIHAN DJ, CARDINALE D, CIPOLLA CM. The compelling need for a cardiology and oncology partnership and the birth of the International CardiOncology Society. Progr in Cardiovasc Dis, 2010; 53: MAREK J, LINHART A, RUCKLOVÁ Z, et al. Kardiotoxicita onkologické léčby. Vnitř Lék, 2011; 57 (5): MINOTTI G (ed.). Cardiotoxicity of non-cardiovascular drugs. Velká Británie: Wiley, 2010; 342 s. ISBN MINOTTI G, SALVATORELLI E, MENNA P. Pharmacological foundations of cardio-oncology. J Pharmacol Exp Ther, 2010; 334 (1): 2 8. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v http: //evs. nci.nih.gov/ftp1/ctcae/ctcae_4.03_ _quickreference_5x7.pdf. SHAN K, LINCOFF AM, YOUNG JB. Anthracycline-induced cardiotoxicity. Ann Intern Med, 1996; 125: SIMBRE VC, ADAMS MJ, DESHPANDE SS, et al. Cardiomyopathy caused by antineoplastic therapy. Curr Treat Options Cardiovasc Med, 2001; 3: SUTER TM, EWER MS. Cancer drugs and the heart: importance and management. Eur Heart J, 2013; 34: VAN DEN BELT-DUSEBOUT AW, DE WIT R, GIETEMA JA, et al. Treatment- -specific risk of second malignancies and cardiovascular disease in 5-year survivors of testicular cancer. J Clin Oncol, 2007; 25: VERMA S, EWER M. Is cardiotoxicity being adequately assessed in current trials of cytotoxic and targeted agents in breats cancer? Annals Oncol, 2011; 22 (5): YEH ET, TONG AT, LENIHAN DJ, et al. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis and management. Circulatio, 2004; 109 (25):

29 Antracyklinová kardiotoxicita 13 3 Antracyklinová kardiotoxicita Beata Mladosievičová Na kardiotoxicitu antracyklinových cytostatik se soustřeďuje největší pozornost, avšak kardiotoxicita je známá i v souvislosti s jinými klasickými cytostatiky uvedenými v tabulce 3.1. Pozornost věnovaná rizikům antracyklinových cytostatik (hlavně doxorubicinu, daunorubicinu a epirubicinu) vyplývá z jejich významného (často nenahraditelného) postavení v léčbě širokého spektra malignit v dětském i v dospělém věku. Vývoj poznatků týkajících se antracyklinové kardiotoxicity zaznamenává neustálý pokrok. Je zřejmé, že poškození srdce antracykliny začíná na subcelulární úrovni již po první antracyklinové dávce. Protinádorové a kardiotoxické účinky antracyklinů se v současnosti nepokládají za dva paralelní nezávislé děje, spíš se do určité míry překrývají. V obou případech se uplatňuje: poškození DNA, apoptóza, autofagie, oxidační stres, některé signální dráhy, mitochondriální dysfunkce. 3.1 Klinický obraz antracyklinové kardiotoxicity Antracyklinová kardiotoxicita se klasifikuje jako akutní, subakutní a pozdní (tab. 3.2). Akutní antracyklinová kardiotoxicita má většinou přechodný charakter. Podle některých autorů se za akutní formu považuje i kardiotoxicita se začátkem do dvou týdnů od zahájení antracyklinové terapie. Vyskytuje se přibližně u třetiny pacientů, přičemž většinu případů s akutní kardiotoxicitou tvoří pacienti se sinusovou tachykardií. Z dalších arytmií se vyskytují síňové nebo komorové extrasystoly, případně blokáda AV uzlu. Může se projevit i jako přechodný pokles kontraktility hned po podání infuze (asi u 1 % pacientů). Pro akutní toxicitu bývají charakteristické nespecifické změny na EKG (abnormality ST-segmentu a T-vlny, nízká voltáž, přechodné prodloužení QTc komplexu) nebo myoperikarditida. Velmi vzácné případy náhlé kardiální smrti v souvislosti s antracyklinovou infuzí souvisely s hypotenzí, přetrvávající komorovou tachyarytmií nebo hypersenzitivitou. Výskyt arytmií se zvyšoval s odstupem 24 hodin po podání infuze. Ojediněle se může vyskytnout i fulminantní symptomatické srdeční selhání. Projev akutní kardiotoxicity nezávisí na dávce antracyklinu. Akutní kardiotoxicita nezvyšuje riziko pozdní kardiotoxicity. Mechanismus akutní kardiotoxicity se připisuje poškození myokardu a/nebo uvolnění histaminu či katecholaminů. 29

30 13 Kardioonkologie Tab. 3.1 Klasická protinádorová farmaka s kardiovaskulární toxicitou (podle Carver JR, Desai CHJ, 2010) Klasická protinádorová farmaka antracykliny doxorubicin daunorubicin epirubicin idarubicin alkylační cytostatika cyklofosfamid (vysoké dávky) ifosfamid (vysoké dávky) platinová cytostatika cisplatina oxaliplatina antimetabolity fluorouracil kapecitabin cytarabin inhibitory histondeacetylázy vinka alkaloidy vinkristin vinblastin jiná antibiotika bleomycin taxany paklitaxel imunomodulační látky talidomid lenalidomid pomalidomid retinoidy bexaroten antifolátové látky metotrexát cytokiny interferon interleukiny různé tamoxifen oxid arzenu Kardiovaskulární toxicita akutní kardiotoxicita: arytmie, myokarditida, perikarditida subakutní a pozdní kardiotoxicita: kardiální dysfunkce, srdeční selhání, kardiomyopatie myoperikarditida, kardiální dysfunkce, srdeční selhání asymptomatický pokles ejekční frakce LK, myoperikarditida, srdeční selhání akutní kardiotoxicita: vazospazmus malých a velkých cév pozdní kardiotoxicita: hypertenze, hypercholesterolemie angina pectoris ischemie myokardu, arytmie, srdeční selhání, náhlá smrt angina pectoris s elevací ST-segmentu, arytmie, srdeční selhání perikarditida, asymptomatická bradykardie prodloužený QTc interval, extrasystoly, supraventrikulární a komorová tachykardie, pokles ejekční frakce, náhlá kardiální smrt ischemie myokardu, infarkt myokardu ischemie myokardu asymptomatická sinusová bradykardie, komorové extrasystoly, komorová tachykardie, atrioventrikulární blokáda venózní trombembolismus hypertriacylglycerolemie, hypercholesterolemie angina pectoris, sinusová bradykardie, komorová tachykardie arytmie, reverzibilní kardiomyopatie, ischemie myokardu, infarkt myokardu hypotenze indukovaná infuzí, ischemie myokardu, arytmie venózní trombembolismus prodloužený QTc interval, atrioventrikulární blokáda Poznámka: Tabulka neposkytuje přehled všech kardiovaskulárních následků proti nádo rových farmak. 30

31 Antracyklinová kardiotoxicita 13 Tab. 3.2 Kategorie antracyklinové kardiotoxicity (podle Giantrisové a spol., 1998) Kategorie kardiotoxicity akutní kardiotoxicita subakutní (chronická) kardiotoxicita pozdní kardiotoxicita Klinické projevy arytmie, změny na EKG, deprese kontraktility myokardu myoperikarditida, arytmie, dilatační anebo restrikční kardiomyopatie, srdeční selhání dilatační nebo restrikční kardiomyopatie, srdeční selhání, komorová arytmie Charakteristika vzniká v průběhu 24 hodin od podání antracyklinu, většinou má přechodný charakter vzniká v průběhu jednoho roku po ukončení léčby, rychlý nástup a progrese vzniká více než jeden rok po ukončení léčby Subakutní antracyklinová kardiotoxicita ( early-onset chronic progressive cardiomyopathy ) vzniká v průběhu jednoho roku po ukončení léčby a vyskytuje se přibližně u 1,6 3 % pacientů. Projevuje se asymptomatickým poklesem kardiální funkce anebo symptomatickým srdečním selháváním. Pozdní antracyklinová kardiotoxicita se vyskytuje po asymptomatické latentní periodě s odstupem více než jeden rok po ukončení kardiotoxické léčby. Zjišťuje se do let po první expozici. Příčinou opoždění jsou kompenzační mechanismy myokardu (například adaptační hypertrofie). Po určitém čase se však kompenzační mechanismy mohou vyčerpat a případné další nepříznivé zásahy po ukončení léčby mohou přispět k dalším ztrátám buněk. Tento typ se označuje jako late-onset chronic progressive cardiomyopathy. Projevem pozdní kardiotoxicity bývá nejčastěji kardiální dysfunkce nebo symptomatické srdeční selhání. Kardiální dysfunkce může být různé závažnosti a různého typu: diastolická, systolická, kombinace obou. Diastolická dysfunkce může být prvním projevem antracyklinové kardiotoxicity. Asymptomatické abnormality ve velikosti a funkci levé komory a/nebo symptomatické srdeční selhání se mohou objevit u pacientů léčených všemi dostupnými antracykliny. Kardiotoxicita antracyklinů může omezovat možnosti protinádorové léčby, a to převážně u pacientů s relapsem nebo u pacientů léčených následnou chemoterapií. I přes více než čtyři desetiletí výzkumu antracyklinové kardiotoxicity zůstávají mnohé otázky nezodpovězeny. Situaci v objasňování patogeneze antracyklinové kardiotoxicity komplikuje podávání kombinované léčby či cílené terapie, která může antracyklinovou kardiotoxicitu exacerbovat. Narůstající počet studií potvrzuje, že symptomatické srdeční selhávání v souvislosti s antracyklinovou léčbou může být výsledkem asymptomatické (subklinické) kardiální dysfunkce, která nemusí být v době protinádorové léčby rozpoznána. Proto je třeba se na ni důsledněji zaměřovat ve snaze začít včas potřebnou kardiologickou léč- 31

32 13 Kardioonkologie bu. V době projevu pozdní kardiotoxicity (po vícenásobných zásazích dalších faktorů poškozujících srdce) může být její průběh už mnohdy těžko ovlivnitelný (obr. 3.1). Problémem je potenciálně progresivní charakter asymptomatické komorové dysfunkce. Obr. 3.1 Vznik asymptomatické kardiotoxicity (upraveno podle Minotti G a spol. J Pharmacol Exp Ther, 2010) Nejvíce informací týkajících se kardiotoxických abnormalit u asymptomatických pacientů pochází hlavně z pediatrických studií zaměřených zejména na pacienty po léčbě Hodgkinova lymfomu a ze studií dospělých pacientů týkajících se obzvlášť pacientek s karcinomem prsu (především po léčbě doxorubicinem a epirubicinem), pacientů s diagnózou akutní myeloidní leukemie (v souvislosti s idarubicinem) nebo pacientů s hematologickými malignitami, k jejichž léčbě byl použit doxorubicin. Část pacientů léčených antracykliny: nemá žádné příznaky kardiotoxicity, má pouze akutní anebo subakutní formu kardiotoxicity, s odstupem let po ukončení léčby má pozdní klinickou formu kardiotoxicity kardiomyopatii, kongestivní srdeční selhání, poruchy srdečního rytmu, ischemickou chorobu srdeční, infarkt myokardu, perikarditidu, popřípadě další kardiologické následky. Pozdní antracyklinová kardiotoxicita bývá závažnější než akutní forma. Prognóza pacientů se symptomatickým kongestivním srdečním selháváním bývá nepříznivá, pětileté přežití se pohybuje v hodnotě nižší než 50 %. Pozdní antracyklinová kardiomyopatie může začínat spontánně nebo může být její začátek indukován intenzivním sportováním (hlavně izometrickým cvičením), těžkou prací, operací, akcelerovaným somatickým růstem, infekcí či graviditou a porodem. Nepřiměřená fyzická zátěž může u některých pacientů vést k dilataci a ztenčení stěny levé komory. V souvislosti s peripartálním obdobím byly popsány ojedinělé případy bývalých dětských onkologických pacientek s kardiální dekompenzací. Pozdní klinická kardiotoxicita vzniká na podkladě progrese subklinických kardiologických abnormalit indukovaných v době léčby. 32

33 Antracyklinová kardiotoxicita 13 U pacientů, u kterých se detekovalo subklinické poškození myokardu v době podávání antracyklinů nebo krátce po jejich ukončení (například pomocí zvýšených hladin kardiálních troponinů ctni), existuje vyšší riziko pozdních kardiálních komplikací, protože jejich kompenzační rezerva je snížená. 3.2 Incidence antracyklinové kardiotoxicity O výskytu subklinické a klinické kardiotoxicity existují různé údaje. Rozdílné hodnoty parametrů (např. ejekční frakce levé komory) používaných pro určení kardiotoxicity (spolu s různými typy studií a různými populacemi pacientů) komplikují zjišťování jejího skutečného výskytu. Výskyt kardiotoxicity souvisí především: s celkovou kumulativní dávkou doxorubicinu/daunorubicinu, s výraznou interindividuální variabilitou (související s rizikovými faktory a genetickou predispozicí) Kumulativní dávka antracyklinů Vztah kardiotoxicity a kumulativní dávky doxorubicinu je známý více než tři desetiletí. Křivku této závislosti stanovili jako první Von Hoff a jeho spolupracovníci a později ji upravili odborníci z MD Anderson Cancer Center v Texasu, jakož i autoři Swainová a spol. Při malých kumulativních dávkách je pravděpodobnost vzniku kardiotoxicity nízká, zatímco při rostoucích kumulativních dávkách křivka stoupá strměji. Při kumulativní dávce doxorubicinu 550 mg/m 2 vyjadřovala původní křivka incidenci kongestivního srdečního selhání přibližně 5 %. Pozdější analýzy klinických údajů přinesly zjištění, že doxorubicin je toxičtější, než se původně uvádělo, a kumulativní dávka, která koresponduje s incidencí 5 %, se blíží ke 400 mg/m 2 (obr. 3.2). Obr. 3.2 Srdeční selhání vs. kumulativní dávka doxorubicinu v bolusovém podávání (podle Swain a spol., Cancer, 2003) 33

34 13 Kardioonkologie Porovnání s výsledky biopsie myokardu potvrdilo, že poškození struktury předchází změnám v systolické funkci srdce. Následně se matematickými metodami stanovil přibližný vztah pravděpodobnosti vývoje kardiotoxicity. Nesporným faktem je to, že jednotlivé formy antracyklinové kardiotoxicity tvoří kontinuum, ve kterém je časný nespecifický projev výsledkem poškození myocytů už po první antracyklinové dávce. Jakmile škodlivý vliv dosáhne hranice, kdy už náprava není možná, kardiomyocyty zanikají. Každé další podání antracyklinů ještě zhorší předchozí poškození buněk, což nabízí vysvětlení tvaru křivky kumulativní dávky v porovnání s křivkou kongestivního srdečního selhání jde o typickou křivku typu y = x 2. Riziko se zvyšuje proporcionálně s celkovou kumulativní dávkou nelineárně. Výskyt srdečního selhání při podávání doxorubicinu a daunorubicinu se udává: ve 3 5 % případů po podání kumulativní dávky 400 mg/m 2, v 7 26 % případů po podání kumulativní dávky 550 mg/m 2, v % případů po podání kumulativních dávek okolo 700 mg/m 2, v 50 % případů při dávce 1 g/m 2. U některých pacientů se kardiotoxicita klinicky projevuje už při dávkách doxorubicinu mg/m 2, u jiných pacientů se naopak nezjistí kardiotoxické komplikace ani při dávkách doxorubicinu 1000 mg/m 2. U pacientů s lymfomy byla subklinická kardiomyopatie přítomna v 28 % případů po kumulativních dávkách doxorubicinu nižších než 300 mg/m 2. V moderní adjuvantní léčbě karcinomu prsu se podávají nižší antracyklinové dávky ( mg/m 2 doxorubicinu). Incidence srdečního selhávání je přibližně 1,6 %, zvyšuje se však při kombinované léčbě (například s paklitaxelem a cílenou léčbou). Kombinovaná léčba antracykliny a taxany a též antracykliny a trastuzumabem je popsána v kapitolách 4.4 a 5.2. Ve snaze najít vysoce účinné antracyklinové cytostatikum s menší toxicitou, než mají doxorubicin a daunorubicin, bylo v posledních třiceti letech synteticky připraveno více než tisíc antracyklinových analogů. Vícero analogů doxorubicinu má při ekvivalentních myelosupresivních dávkách menší kardiotoxický efekt. Nejčastěji se používá epirubicin, není však vždy preferovanou alternativou doxorubicinu. Riziková z hlediska kardiotoxicity bývá kumulativní dávka epirubicinu více než 720 mg/m 2. V mnohých indikacích však nemohou méně toxické antracykliny nahrazovat doxorubicin nebo daunorubicin. Idarubicin má v porovnání s daunorubicinem a doxorubicinem v preklinických in vitro studiích nižší kardiotoxicitu. V klinických podmínkách má idarubicin toxicitu srovnatelnou s doxorubicinem. U idarubicinu se obvykle nepřekračuje celková kumulativní dávka mg/m 2. U mitoxantronu se obvykle nepřekračuje celková kumulativní dávka 120 mg/m 2. Pokud se antracykliny podávaly již předtím, doporučuje se dávka 100 mg/m 2. Pozdní kardiální dysfunkce se vyskytuje u 3 4 % pacientů. Bezpečná antracyklinová kumulativní dávka neexistuje. Pozdní asymptomatická a symptomatická kardiotoxicita se objevuje i po nízkých kumulativních dávkách. Příčinou je interindividuální variabilita pacientů. Na rozdíl od tradičního přístupu, při kterém se brala v úvahu podaná dávka a nežádoucí účinek, je při tzv. molekulárním 34

35 Antracyklinová kardiotoxicita 13 přístupu potřeba respektovat velké množství působících faktorů i na molekulární úrovni (biologicky efektivní dávku, změny ve struktuře a funkci orgánů, které se mohou dynamicky měnit s progresí nebo remisí malignity, složitá může být i patogeneze preklinického stadia v závislosti na dodatečných zátěžových situacích působících na srdce) Rizikové faktory antracyklinové kardiotoxicity Mnohé rizikové faktory, které jsou uvedeny v tabulce 3.3, posouvají hranici pro toxické poškození srdce stále níž. V oblasti rizikových faktorů se věnuje intenzivní pozornost zejména kombinované léčbě. Tab. 3.3 Rizikové faktory antracyklinové kardiotoxicity (podle ASCO Cancer Survivorship Expert Panel, Carver JR, 2009) Charakteristiky pacienta věk < 18 let v době zahájení léčby věk > 65 let v době zahájení léčby ženské pohlaví hypertenze preexistující onemocnění srdce (ischemická choroba srdeční, komorová dysfunkce, chlopenní vady a další) gravidita extrémní/kompetitivní sportování a izometrická zátěž Charakteristiky související s léčbou kumulativní dávka 300 mg/m 2 doxorubicinu nebo 600 mg/m 2 epirubicinu ozáření mediastina kombinovaná chemoterapie (trastuzumab, cyklofosfamid, etoposid, melfalan, paklitaxel, mitoxantron, idarubicin) delší časový interval po léčbě Kardiotoxicita trastuzumabu je odlišná od kardiotoxicity antracyklinové, a to z hlediska ultrastrukturálních změn, efektu dávky, mechanismu vzniku i klinického průběhu (tab. 3.4). V současnosti se intenzivně studují možnosti předcházení kardiotoxicitě při podávání kombinace antracykliny + trastuzumab, například podáním trastuzumabu s odstupem nejméně 90 dní po antracyklinu. Antracyklinovou kardiotoxicitu může snad zmírnit také modulace HER (human epidermal receptor) signalizace. Pro předcházení komplikacím má význam rovněž důsledné monitorování a včasné přerušení potenciálně kardiotoxické léčby (viz kap. 5). 35

36 13 Kardioonkologie Tab. 3.4 Porovnání kardiotoxicity doxorubicinu a trastuzumabu (upraveno podle Ewer et al, 2005) Typ I (poškození srdce) Typ II (dysfunkce myokardu) látka doxorubicin trastuzumab klinický průběh, odpověď na terapii může se stabilizovat, poškození je ireverzibilní, relaps po několika měsících nebo letech může souviset s kardiální zátěží vysoká pravděpodobnost vyléčení do 24 měsíců (potenciálně reverzibilní proces) efekt dávky kumulativní nesouvisí s velikostí dávky mechanismus oxidační stres blokáda ErbB2 receptorů ultrastruktura vakuoly, vymizení myofibril, nekróza bez zjevných ultrastrukturálních abnormalit neinvazivní diagnostika globální funkční porucha srdce na echokardiografii a ventrikulografii globální funkční porucha srdce na echokardiografii a ventrikulografii 3.3 Patogeneze antracyklinové kardiotoxicity Mechanismus antracyklinové kardiotoxicity je složitý. V současnosti stále přibývají nové poznatky o patogenezi této kardiotoxicity na subcelulární úrovni. Cytostatický efekt antracyklinů spočívá v inhibici nukleových kyselin (DNA, RNA) a inhibici štěpení DNA topoizomerázou 2α. Antracykliny způsobují poškození jednotlivých buněčných struktur a membrán, ireverzibilní zánik myocytů a poškození jiných buněk v srdci s možným následkem kardiální dysfunkce až srdečního selhání nebo ischemie. I přes ireverzibilní ztrátu množství myocytů je srdce jako orgán se značnými rezervami schopno kompenzovat poškození antracykliny bez klinických projevů kardiální dysfunkce. Progresi kardiotoxicity způsobuje postupné působení stresorů dodatečných zátěžových situací (jako například operace, virové infekce, stárnutí nebo toxické účinky), jak je znázorněno na obrázku Antracyklinová kardiotoxicita na úrovni kardiomyocytů Hypotéza oxidačního stresu Za nejdůležitější mechanismus poškození kardiomyocytů antracykliny se považuje mechanismus volnoradikálový. Význam oxidačního stresu v patogenezi kardiotoxického postižení myocytů je v současnosti zdrojem nových nejasností. Jedním z důvodů zpochybňování tohoto patomechanismu je absence příznivého účinku antioxidantů v kardioprotekci před antracyklinovou toxicitou. Tvorba toxických metabolitů kyslíku bývá zprostředko- 36

37 Antracyklinová kardiotoxicita 13 Obr. 3.3 Progresivní vývoj antracyklinové kardiotoxicity do srdečního selhání (upraveno podle Minotti G. Cardiotoxicity of non-cardiovascular drugs, 2010) vána prostřednictvím aktivace mitochondrií nebo v ní sehrávají klíčovou roli ionty železa. Obě tyto cesty vedou k intracelulární akumulaci mutovaných či oxidací modifikovaných proteinů, čímž se indukuje stres endoplazmatického retikula. Reaktivní metabolity kyslíku způsobují poškození jednotlivých buněčných struktur a buněčných membrán a vedou k peroxidaci lipidů, což způsobuje nedostatečnou produkci energie a zároveň zvýšenou propustnost vnitřních buněčných membrán. Následně dochází k přetížení myocytů kalciem s aktivací proteáz, fosfolipáz a endonukleáz. Myocyty jsou na působení reaktivních metabolitů kyslíku obzvlášť citlivé, protože obsahují pouze malé množství antioxidačních enzymů kataláz a superoxiddismutáz. Tvorba radikálů může vést k uvolňování cytochromu C z mitochondrií, což může způsobovat apoptózu buněk v srdci. Nedávno se však zjistilo, že kardiomyocyty jsou proti apoptóze indukované uvolněním cytochromu C a aktivací kaspáz patrně rezistentnější, než se původně předpokládalo. V dlouhodobých experimentálních a klinických studiích se neprokázal očekávaný kardioprotektivní účinek podávání antioxidantů. Nejznámější kardioprotektivní látkou (v prevenci antracyklinové, bleomycinové, kyslíkové a jiné toxicity) je dexrazoxan (bisdioxopiperazin, Cardioxan). Dexrazoxan (DZX) nezpůsobuje přímou inaktivaci volných kyslíkových radikálů, ale oslabuje jejich vznik prostřednictvím chelace (vyvázání) železa. Význam a limitace podávání dexrazoxanu v redukci doxorubicinové kardiotoxicity bude uveden v kapitole 3.4. Abnormální autofagie a antracyklinová kardiotoxicita Schopnost autofagie je významnou fyziologickou vlastností všech buněk. Autofagie je evolučně konzervovaný mechanismus, který zabezpečuje přežívání buněk v období stresových podmínek. Tento proces zabezpečuje odstraňování a recyklaci poškozených proteinů a organel. Problémem by bylo, pokud by poškozené proteiny nebyly 37

38 13 Kardioonkologie eliminovány. Stejně tak je problematické, když se autofagie stane nekontrolovanou a způsobuje nežádoucí buněčnou smrt. V normálních buňkách je její aktivita jemně regulována na nízké úrovni v zájmu zachování rovnováhy buněk. Stimulace autofagie vede ke zvýšené cytotoxicitě. Po podávání některých antracyklinových cytostatik byl pozorován výrazný maladaptační nárůst autofagické aktivity v kardiomyocytech. Po doxorubicinové expozici byl pozorován výrazný nárůst autofagické aktivity v kardiomyocytech. Regulační proteinkináza mtor hraje důležitou roli i jako represor autofagie. V animálním modelu doxorubicinové toxicity se zjistila inhibice mtor. A naopak aktivace mtor v kardiomyocytech přispívala k protekci před doxorubicinovou kardiomyopatií. Další autoři dokázali, že podávání inhibitoru histondeacetylace oslabilo abnormální autofagii v kardiomyocytech. Aktivace ubikvitin-proteazomového komplexu a antracyklinová kardiotoxicita Degradace proteinů je pro buňky stejně důležitá jako jejich syntéza. Za tuto degradaci jsou zodpovědné lysozomy a proteazomy. Nedávné studie in vivo a in vitro odhalily, že terapeutické dávky doxorubicinu aktivují v kardiomyocytech proteolýzu zprostředkovanou ubikvitin-proteazomovým systémem (UPS). Následkem toho je pozorována zvýšená degradace důležitých transkripčních faktorů a/nebo faktorů zodpovědných za přežívání kardiomyocytů, ale i represorů hypertrofie. Zda vedou aberace tohoto systému k poškození srdce, je nejasné. Úloha metabolitů antracyklinů v kardiotoxicitě V patogenezi antracyklinové kardiotoxicity hrají významnou roli i alkoholové metabolity (např. doxorubicinol, daunorubicinol, epirubicinol). V experimentálních podmínkách bylo prokázáno, že oxidační stres je zodpovědný více za akutní toxicitu a metabolity doxorubicinu za chronickou a pozdní toxicitu. Vzhledem k vyšší polaritě se alkoholové metabolity akumulují v myocytech více než samotné antracykliny. Toxické metabolity mohou způsobit inaktivaci proteinů zodpovědných za metabolismus kalcia, regulátorů energetického metabolismu a iontových kanálů. Úroveň tvorby toxických metabolitů je u jednotlivých antracyklinů odlišná. V in vitro experimentech se zjistilo, že epirubicin má v porovnání s doxorubicinem padesátinásobně menší schopnost tvorby sekundárních metabolitů. Inhibice topoizomerázy 2ß nový patomechanismus antracyklinové kardiotoxicity Doxorubicin se váže na topoizomerázu 2 (Top2) enzym, který odstraňuje nežádoucí pnutí při rozplétaní DNA (rozplétaní DNA je potřebné pro dělení buněk). Enzym Top2 má dva známé podtypy: Top2α v nádorových buňkách se vyskytuje v nadprodukci, v normálních buňkách absentuje, Top2ß v nádorových buňkách absentuje, vyskytuje se jenom v normálních buňkách. 38

39 Antracyklinová kardiotoxicita 13 Doxorubicin ničí nádorové buňky vazbou na Top2α a na DNA, čímž se spouští apoptóza. Nedávno autoři Yeh a spol. zjistili, že doxorubicin se váže na Top2ß v kardiomyocytech, přičemž vyvolává jejich zánik jiným mechanismem než v nádorových buňkách. Podle nejnovějších poznatků doxorubicin vyvolává volnoradikálové poškození, poškození DNA a mitochondrií v kardiomyocytech prostřednictvím Top2ß. V animálním experimentu bylo demonstrováno, že léčba doxorubicinem vedla ke vzniku volných radikálů zejména u Top2ß pozitivních myší, přičemž tvorba radikálů byla redukována o 70 % u knockoutovaných myší, kterým chyběl gen pro Top2ß. Jenom myši s přítomností Top2ß měly po léčbě doxorubicinem zjištěnou kardiální dysfunkci. Roli Top2ß v predikci doxorubicinové kardiotoxicity plánuje ověřovat klinická studie SMART (Search for Markers of Anthracycline-induced Cardiotoxicity). V prevenci antracyklinové kardiotoxicity při zachování protinádorové efektivity by pravděpodobně v budoucnu mohly najít uplatnění farmaka cílená jenom na Top2α. Další subcelulární mechanismy antracyklinové kardiotoxicity Antracykliny poškozují kardiomyocyty také: ovlivněním cytoskeletálního proteinu dystrofinu, disrupcí proteinu titinu v sarkomerách, poškozením sulfhydrylových skupin membránových proteinů, uvolňováním TNF-α a IL-1, které působí kardioinhibičně, inaktivací genů kódujících troponin I, myozinové řetězce a desmin, inaktivací genů, které kódují přežívání myocytů, inaktivací genů, které kódují klíčové enzymy potřebné pro produkci energie v myocytu, proteinem p53 indukovanou inhibicí mtor, snížením exprese mrna pro Ca 2+ -adenozintrifosfatázu působící v sarkoplazmatickém retikulu, což může vést ke snížení kontraktility akumulací 8-hydroxyguanozinových fragmentů v mitochondriální DNA. Antracykliny poškozují srdce i účinkem na nonmyocytární kompartment. Komplexnost antracyklinové kardiotoxicity na subcelulární úrovni je zjednodušeně znázorněna na obrázku 3.4. Pro lepší pochopení komplexnosti dějů je potřeba zodpovědět otázky týkající se dalších neobjasněných potenciálních příčin. Nejasné zůstává načasování a interakce těchto patofyziologických dějů. Doposud je zřejmé alespoň to, že jako první jsou pozorovány změny týkající se fosfolipidů a až později se projeví akumulace mutací v mitochondriální DNA (mtdna). Poškození mtdna mají tendenci pokračovat i po ukončení podávání kardiotoxické léčby, přičemž mohou vést k dysfunkci sarkomer a poruchám kontraktility. Při poruchách systolické funkce (např. v souvislosti s dilatační kardiomyopatií) se zjišťují poškozená spojení sarkolemy a sarkomer. Odolnost jednotlivých buněk srdce vůči poškození je ovlivněna i jejich cévním zásobením. Složité subcelulární procesy indukované kardiotoxickým působením mohou vést k mikrostrukturálním změnám a k zániku myocytů s následnou tvorbou fibrózy v myokardu. 39

40 13 Kardioonkologie Obr. 3.4 Subcelulární mechanismy antracyklinové kardiotoxicity (upraveno podle Lipshultz SE a spol. Assessment of cardiotoxicity during anticancer therapy. In: Januzzi JL, Bayes-Genis A (eds.): NT-proBNP as a biomarker in Cardiovascular Diseases, 2008) Billinghamová a spol. popsali typické změny po podání antracyklinů pozorovatelné elektronovým mikroskopem. Původní stupnice měla stupně 0 3 a byla založena na progresi ultrastrukturálních abnormalit. Mackay ji později rozšířil o stupně 0,5 a 1,5 mezi původními stupni Billinghamové (tab. 3.5). Po podání antracyklinů se nejdříve vyskytnou vakuoly. Při vyšších kumulativních dávkách je už přítomno poškození myofibril a mikronekrózy. Tab. 3.5 Biopsie srdce stupně poškození svalových vláken při antracyklinové kardiotoxicitě (podle Mackay a spol., 1994) Stupeň Vakuoly Ztráty myofibril Nekróza 0,5 < < 3 0 1,5 > < 2 2 různé a b různé a > 8 > 5 Přiměřený počet abnormálních svalových vláken per grid (na preparátu) založený na vyšetření minimálně šesti preparátů získaných ze šesti bločků. Pokud dvě nebo více kategorií indikují stejný stupeň, výsledný stupeň se zvýší o půl stupně. a počet vakuol neurčen b při současných dávkovacích režimech se stupně 3 dosáhne zřídka 40