Skrining karcinomu děložního hrdla. T. Rešlová Porod. a gynekol. klinika LF UK a FN Hradec Králové

Transkript

1 Skrining karcinomu děložního hrdla T. Rešlová Porod. a gynekol. klinika LF UK a FN Hradec Králové

2 Epidemiologie karcinomu děložního hrdla Druhé nejčastější nádorové onemocnění žen Incidence nových případů/rok Mortalita úmrtí/rok Rozvojové země 83% z nových případů Finsko 4 případy / žen/rok ČR- 20 případů/ žen/rok

3 Primární a sekundární prevence cervikálního karcinomu Současnost a budoucnost Současnost Sekundární prevence Screening-časná detekce, diagnóza a léčba cervikálních lézí spojených s HPV infekcí Budoucnost Primární prevence Plošné užití vakcíny k prevenci vývoje vysokého stupně cervikální dysplazie a karcinomu

4 Podmínky úspěšného sekundárního screeningu Aplikace u významné části populace Levná metoda Dostatečná sensitivita a specificita Reprodukovatelnost Zaručení kontroly kvality Cytologie-(zaměřená na transformační zónu) základní a nezastupitelná metoda k vyhledávání abnormálních nálezů na děložním hrdle.

5 Interpretace cytologických nálezů Klasifikační systém pro popis cytologických stěrů Terminologie Bethesda přijetí 1988-workshop Národní institut pro výzkum rakoviny, Bethesda-Bethesda I modifikace Bethesda II-standard pro popis vaginálních/cervikálních nálezů aktualizace 2001-změny v biologii CIN

6 Následná diagnostikakolposkopie Hodnocení pozitivních výstupů screeningu Oddělení populace se zvýšením rizikem

7 Funkční screening Vysoká kvalita konvenční cytologie Dostatečné pokrytí populace Neexistuje-rozvojové země funkční-incidence ca hrdla 10/ Finsko, Lucembursko, Francie,, USA Existuje nefunkční-incidence ca hrdla 15/ (ČR, Slovensko, Polsko)

8 Hodnota screeningu cervikálního karcinomu Screening umožní průkaz cytologických abnormalit a prekanceróz Screening není prevencí příčin abnormalit (infekce onkogenními typy HPV) Pokud jsou prokázány abnormální buňky, lze zabránit progresi minitorováním a léčbou léze. Riziko vývoje cervikálního ca je 3-10x vyšší u ženy, která nepodstupuje pravidelný screening

9 Limity sekundárního screeningu cervikálního karcinomu Vysoká falešná negativita (20-40%) i pozitivita konvenční cytologie (20-40%) špatný odběr-62% neschopnost identifikovat atypické buňky-38% Vysoký poměr suboptimálních nátěrů (krev, zánět, subcelularita) Vysoký podíl hraničních nálezů(ascus, AGUS) Nedostatečné pokrytí populace (část není zahrnuta, nedostatečný interval) Nedostatečný management výstupů screeningu

10 Limity cervikálního screeninguadenokarcinom Adenokarcinom vychází z cylindrického epitelu cervikální kanálu Detekce adenokarcinomu současnými screeningovými metodami je obtížnější (kolposkopie) Jsou častější falešně negativní výsledky-pozdní detekce a léčba Adenokarcinom má horší prognózu než dlaždicobuněčný karcinom

11 Hledání nových metod sekundárního screeningu Cíl-zpřesnění screeningu Náhrada dosavadních metod posun ze subjektivího hodnocení (cytologie, kolposkopie) LBC-cena, výbava, zaškolení HPV-testace-posun do primární linie Náklady (USA X ČR) OC 40 X 6 USD Kolpo 300 X 2 USD HPV testace 30 X 30 USD

12 HPV testování Testování pro přítomnost onkogenní HPV DNA HPV positivita Nejvýznamnější rizikový faktor pro rozvoj prekancerózy, invazivního karcinomu

13 Etiologie karcinomu děložního hrdla Závislost výskytu na sexuálním životě Mužský faktor Onemocnění infekčního původu-přenos pohlavním stykem Harald zur Hausen-biopsie z karcinomu-průkaz HPV DNA 16 a 18 Studie případů a kontrol potvrzení kauzálního vztahu HPV ke karcinomu hrdla 120 HPV-40 infikuje genitální trakt mužů a žen Multifaktorový původ

14 HPV-iniciátor patogeneze karcinomu hrdla Epidemiologie genitální papillomavirové infekce Široké rozšíření HPV Infikování vyšších obratlovců, není mezidruhový přenos

15 Klasifikace HPV typů dle karcinogenicity HR 16,18,31,33,35.39,45,51,52,56,58,59,68,73, 82 LR 6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81,CP6108 Munoz N, NEJM, 348, 2003:

16 Podíl onkogenních typů HPV na karcinomu děložního hrdla HPV-16 a 18-70% všech cervikálních ca HPV 45 a 31-10% všech cervikálních ca HPV-16 dlaždicobb. ca HPV-18 adenoca.

17 Získání HPV infekce Infekce HPV-nejčastější sexuálně přenosné onemocnění 40-80% sex. aktivních lidí v průběhu života nakaženo alespoň jedním typem HPV-50% onkogenní typ HPV Závislost prevalence na populaci- 2-44% Získání HPV infekce-vazba na koitarche Incidence HPV infekce- s věkem stoupá riziko persistence 1. vrchol prevalence 20 let 2. vrchol prevalence let (nový partner,latence?)

18 Přenos HPV Kontakt kůže na kůži v genitální oblastiinfikování epiteliálních tkání Penetrativní pohlavní styk není nezbytný Kondom nezajistí plnou ochranu, ale sníží riziko infekce Infikování pouze bazálních buněk epitelu průnik-mikroskopická poranění přímý kontakt v místě transformační zónykontakt dlaždicového a cylindrického epitelu

19 Průběh infekce HPV Přechodná, asymptomatická HPV infekce- 90% osob Doba potřebná k vyčištění- HR HPV (8-14 měsíců) x LR HPV Kompletní vymizení? Latentní fáze v bazální vrstvě? 1 milion žen s HPV infekcí žen-vývoj dysplastických změn žen- vývoj ca in situ žen- vývoj invazivního cervikálního ca Cervikální karcinom je relativně málo častý projev onkogenní HPV infekce

20 Onkogenní HPV- iniciátor vývoje karcinomu hrdla Úloha kofaktorů v progresi HPV infekce v karcinom Počet sexuálních partnerů Nízký věk koitarche Kuřáctví Dlouhodobé užívání hormonální antikoncepce JinéSTD Multiparita

21 Primární prevence cervikálního karcinomu -vakcinace HPV vakcíny obsahující nejvýznamnější onkogenní typy (HPV 16 a 18) by mohly zabránit vzniku 70% dlaždicobuněčných ca a až 85% adenoca. Vakcinace by mohla společně se screeningem snížit počet cervikálních karcinomů. V zemích s neexistujícím nebo nedostatečným screeningem by mohla být vakcinace jediným účinným prostředkem v prevenci cervikálního karcinomu.

22 Screening X Vakcinace Screening není schopen zachytit všechny prekancerózy a časná stadia karcinomu. Screening není prevencí příčiny cervikákních prekanceróz a karcinomu-persistující infekce onkogenními HPV typy. I v zemích s optimálním screeningem vakcinace dále sníží riziko karcinomu a počet abnormálních cytologických nálezů vyžadujících sledování.

23 Složení bivalentní vakcíny HPV-16 L1 VLP & Antigeny + AS04 HPV-18 L1 VLP = MPL + Al(OH) 3 Adjuvantní systém Silné imunogeny Zvýšení imunitní odpovědi Silná a podpořená imunitní odpověď

24 Nové adjuvans ASO4-kombinace aluminiového nosiče + MPL (monofosforyl lipid A) Lipid A-součást lipopolysacharidu Salmonella minessota Vysoce adjuvantní + toxický účinekmonofosforylace-minimalizace toxicitybezpečné adjuvans

25 Monofosforyl Lipid A (MPL) = detoxifikovaný lipopolysacharid Získáno z Salmonella minnesota 3-0-desacyl-4 monophosphoryl lipid A MPL adsorbován na Al(OH) 3 = AS04 Adjuvantní systém vyvinutý GSK

26 Adjuvans z latinského adjuvare=pomoci 1925 Gaston Ramon jako první prokázal, že řada látek by mohla zvýšit tvorbu protilátek Tradiční: aluminiové soli Inovace: MF59, AS04

27 Proč potřebujeme nové adjuvans? Indukce vyšší úrovně ochrany dlouhodobá ochrana Immunologická paměť boostabilita Komplexní povaha onemocnění např. HPV Překlenutí oslabené imunity imunosuprese Stárnutí imunitního systému

28 ASO4-souhrn Rychlejší, silnější, delší odpověď Lepší prezentace antigenu Navození tvorby protilátek u 100% očkovaných Efekt na humorální odpověď, stimulace imunitní odpovědi zprostředkované Th1 buňkami-podpora ochrany proti onemocnění indukovanému HPVúloha ve vyčištění virové infekce Stávající adjuvancia- indukce Th2 buňkami zprostředkované odpovědi)

29 Typ vakcíny a význam rozdílu hladin protilátek Není stanoven korelát séroprotekce nižší hladiny protilátek nemusí mít význam. Možný vliv hladin protilátek na dlouhodobou protektivitu a nutnost boosteru.

30 Předchozí klinické zkušenosti s AS04 FENDrix TM : adjuvovaný HBsAg pro užití u hemodyalizovaných pacientů; licence v EU od roku 2005 gd-as04 (Cervarix) >30,000 jedinců vakcinovaných s vakcinami obsahujícími AS04 FENDrix TM is a trade mark of the GlaxoSmithKline group of companies

31 AS04 v Cervarixu humánní data: protilátky V5 epitop je zacílen na HPV-16 neutralizující protilátky J4 epitop je zacílen na HPV-18 neutralizující protilátky Wilcoxon s non Parametric(p <0.05) Giannini SL, Hanon E, Moris P, et al. Vaccine 2006;24:

32 Frekvence HPV specifických paměťových B buněk pre HPV16 = AS04 = [Al(OH)3] AS04 v Cervarixu humánní data: paměťové B buňky 3.6 x* den 60 den 210 Q Median Q1 0 pre HPV x den 60 den 210 Q3 Median Q1 vakcinace Giannini SL, et al. Vaccine 2006; 24: vakcinace Cervarix s obsahem AS04 indukuje vyšší výskyt paměťových B buněk * statistically significant (p <0.05, Wilcoxon s test)

33 Výsledky po 5.5 letech významné ochrany proti HPV-16/18 infekcím a CIN Sledované události* HPV vakcína Kontroly Účinnost vakcíny n n % 95% CI Vstupní infekce měsíční persistence měsíční persistence CIN CIN *Kombinovaná analýza iniciální účinnostní studie a rozšířeného follow-up ATP analýza virologických endpoints; ITT analýza cytologických a CIN endpoints Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14-18, 2007

34 Ochrana proti cytologickým abnormalitám a CIN výsledky přesahující HPV 16 and 18* Účinnost proti sledovaným událostem nezávislým na stavu HPV DNA Sledovaná událost Vakcína Případy Kontrola Případy Účinnost vakcíny % 95% CI Odhadovaná prevalence HPV 16/18 ASCUS % 1 LSIL % 1 CIN % 1 CIN % 2 Kombinovaná analýza iniciální účinnostní studie a rozšířeného follow-up Pouze cervikální odběry; popisné, podmiňovací exaktní metody * Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14-18, Clifford et al. Cancer Epi Biom. Prev 2005; 14(5) - 2 Muñoz et al. N Engl J Med 2003; 348;6

35 GSK studie 001 & let sledování: Další předběžný průkaz zkřížené ochrany typy 45 & 31 HPV-45 HPV Percentage without infection 90 Vakcína Placebo 90 Vakcína Placebo Trvání (měsíce) Účinnost vakcíny 88.0 % ( ) Trvání (měsíce) Účinnost vakcíny 53.5 % ( ) Total cohort; cervical samples only Cox regression model Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14-18, 2007

36 log (ELU/ml) GSK Studie HPV-001/007 vysoké a držící HPV-16 hladiny protilátek a seropozitivity do 5.5 let 100% Anti-HPV-16 IgG Vakcína 100% % 99% 99% 100% 100% 99% 98% 100% Přirozená infekce 6% > 11 x vyšší HPV-001 Adapted from Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14-18, 2007 Měsíce sledování HPV-007

37 Hladiny protilátek u žen ve věkové skupině let HPV-16 GMC EU/ml (log) Nejméně 9ti násobně vyšší HPV-16 Studie účinnosti 15 to 25let HPV infekce měsíc Presentováno TF Schwarzem ASCO 7/2007 assay cut-off: 8 EU/ml

38 HPV-18 GMC EU/ml (log) Hladina protilátek u žen ve věkové skupině let Nejméně 9ti násobně vyšší HPV-18 Studie účinnosti 15 to 25let HPV infekce měsíc Presentováno TF Schwarzem ASCO 7/ 2007 assay cut-off: 7 EU/ml