Nové možnosti v diagnostice prekanceróz a karcinomu děložního hrdla Jiří Sláma

Transkript

1 Nové možnosti v diagnostice prekanceróz a karcinomu děložního hrdla Jiří Sláma Onkogynekologické centrum Gynekologicko porodnická klinika VFN a 1. LF UK Praha

2 Případ ze studie ATHENA 44 let roční cytologické kontroly všechny negativní 2003 ASC-US kolposkopie normální, ECC ( ) 2005 cytologie & HPV test hrhpv (+) / cytol ( ) 2006 kontrolní cytologie & HPV test oba negativní 2007 kontrolní cytologie & HPV test hrhpv (+) / cytol ( ) 2008 kolposkopie normální / biopsie neodebrána hrhpv = high risk HPV ECC = endocervical curretage.

3 Případ ze studie ATHENA 44 let 2008 zařazena do studie ATHENA: hrhpv (+) / cytol ( ) 2008 vstupní kolposkopie: normální, random biopsie "negativní" ročně cytol & HPV: všechny 3 kontroly HPV 16+ / cytol ( ) 2011 kolposkopie: HG léze, biopticky verifikován AIS AIS nezaznamenán 7 konsekutivními cytologickými stěry (poslední 4 byly LBC) hrhpv, high risk HPV.

4 Prevalence HPV infekce nález high-risk HPV dlaždicobuněčný karcinom 99,7 % adenokarcinom 96 % HSIL % AIS % LSIL % ASC-US / - H % Evans MF. Cancer Arbyn M. Vaccine 2006.

5 HPV test průkaz high-risk HPV 14 genotypů - izolovaný test - reflexní test k liquid-based cytologie metody - hybridizační vliv odběru, zkřížená reaktivita - amplifikační (PCR) bez vlivu odběru genotypizace - selektivní - 16, 18, HR / - 16, 18, 45, HR - individuální

6 Cobas HPV test Kanál 1 Kanál 2 Kanál 3 Kanál Detekce HPV16 18 Detekce HPV18 Detekce β-globinu (vnitřní kontrola adekvátnosti vzorku) hrhpv genotypů jako skupinový výsledek Klinicky validovaný, FDA schválený test, který současně prokazuje skupinovou přítomnost high-risk genotypů a individuálně nejzávažnějších genotypů HPV16 a HPV18 Wright TC Jr, et al. Am J Obstet Gynecol 2012; 206:46.e1 46.e11. cobas HPV Test package insert, 2011.

7 Věková stratifikace pro použití HPV testu věk screening ASC-US LSIL ASC-H AGC HSIL <20 ne ne ne ne ne ne ne ano ne ano ano ne >30 ano ano ne ano ano ne menopauza ano ano ano ano ano ne současně s cytol / reflexně po normální nebo neadekvátní kolposkopii / při opakované cytol abnormitě ASCCP 2007

8 Klinický význam HPV testu třídící funkce kontrola po ošetření cervikálních lézí zvýšení citlivosti screeningu

9 Klinický význam HPV testu třídící funkce kontrola po ošetření cervikálních lézí zvýšení citlivosti screeningu

10 Senzitivita cytologie a HPV testu pro detekci CIN Senzitivita pro CIN2 (%) Cytologie HPV DNA test Průměrný rozdíl 35,7% 0 Bigras (N=13,842) Cardenas (N=1,850) Coste (N=3,080) Kulasingam (N=774) Mayrand (N=9,977) Petry (N=7,908) Whitlock EP, et al. Ann Intern Med. 2011; 155: , W Studie z rozvinutých zemích u žen >30 let

11 Třídící funkce HPV testu Studie ALTS - třídění ASC-US - HPV negativita (40 60%) bez nutnosti kolposkopické kontroly % detekce nepoznané HG léze - třídění LSIL - přínos jen při LSIL v postmenopauze stejné jako pro ASC-US - bez přínosu pro LSIL ve fertilním věku Lonky NM. Obstet Gynecol Guido R. J Low Genit Tract Dis 2002.

12 Třídící funkce HPV testu Cytologie Negativní Rutinní screening Negativní Rutinní screening ASC-US HPV test Pozitivní LSIL / HSIL KOLPOSKOPIE KOLPOSKOPIE

13 Riziko CIN 2+ podle výsledku HPV testu a podle genotypu u žen s ASC-US ve studii ATHENA 40 Absolutní riziko (%) Cytologie ASC-US hrhpv hrhpv hrhpv HPV HPV18+ Ženy s ASC-US a HPV16 pozitivitou mají více než 2-násobnou pravděpodobnost CIN2 ve srovnání s ženami s ASC-US a skupinovou hrhpv pozitivitou Stoler MH, et al. Am J Clin Pathol 2011; 135: ASC-US, atypical squamous cells of undetermined significance.

14 Třídící funkce HPV testu ASC-H - po kolposkopii bez průkazu CIN - iniciálně (98% senzitivita) AGC-NOS - po opakovaném nálezu - endocervikální stěr. ASCCP Rao A. J Obstet Gynaecol Res 2009.

15 Klinický význam HPV testu třídící funkce kontrola po ošetření cervikálních lézí zvýšení citlivosti screeningu

16 HPV test po ošetření cervikálních lézí nejdříve za 6 12 měsíců vhodné zopakovat za měsíců rychlejší a spolehlivější predikce rezidua a recidivy - ve srovnání s cytologií - ve srovnání se stavem chirurgického okraje Paraskevaidis E. Cancer Treat Rev Zielinski GD. Obstet Gynecol Surv 2004.

17 Riziko CIN 2+ po léčbě CIN 2, 3, AIS Katki HA, et al. J Low Genit Tract Dis 2013.

18 Klinický význam HPV testu třídící funkce kontrola po ošetření cervikálních lézí zvýšení citlivosti screeningu

19 Limity cytologického stěru ve screeningu nízká reprodukovatelnost ASC-US a LSIL 1,2 nízká specifita ASC-US pro nález prekancerózy 1 vysoká variabilita výsledků mezi laboratořemi 1 nedostatečná schopnost detekovat adenokarcinomy a AIS 2 nutnost vyšší frekvence screeningových kontrol (minimálně každé 2-3 roky) 3 1. Castle PE, et al. Lancet Oncol 2011; 12: plus supplementary tables; 2. Herzog TJ & Monk BJ. Am J Obstet Gynecol 2007; 197: ; 3. ACOG Practice Bulletin no. 109: Cervical cytology screening. Obstet Gynecol 2009; 114:

20 Anamnestická data u žen s cervikálním karcinomem případ, n (%) Kaiser studie 1 Švédská studie 2 bez screeningu 464 (56%) 789 (64%) selhání cytologie 263 (32%) 300 (24%) neadekvátní péče při abnormální cytologii 106 (13%) 91 (7%) 1. Leyden WA, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97: ; 2. Andrae B, et al. J Natl Cancer Inst 2008; 100:

21 Zvýšení citlivosti screeningu pomocí HPV testu >30 let samostatný test doplněk cytologického screeningu - kotestování - reflexní test k cytologii zvýšení citlivosti a snížení falešné negativity (15 40%) senzitivita HPV testu pro HG léze 95% (cytologie 60%) Cuzick J. Int J Cancer Kjaer S. Cancer Res 2006.

22 Kumulativní incidence CIN3+ u žen s negativní cytologií a vstupní HPV DNA negativitou Kumulativní incidence CIN3 (%) High-risk HPV( ) ,8% (0,6 1,1) Follow-up (měsíce) Khan MJ, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:

23 HPV screening Italská NTCC randomizovaná studie fáze 1 & let randomizace - HPV test (n=47369) - cytologický screening (n=47001) kolposkopie při cytologii ASC-US nebo hrhpv(+) většina žen absolvovala 2 screeningová vyšetření během 6 let Ronco G, et al. Lancet Oncol 2010; 11:

24 HPV screening Italská randomizovaná studie HPV Cytol Kdy zjištěn? CIN3 CA CIN3 CA První vyšetření Druhé vyšetření Celkem Ronco G, et al. Lancet Oncol 2010; 11:

25 HPV screening Italská randomizovaná studie HPV Cytol Kdy zjištěn? CIN3 CA CIN3 CA První vyšetření Druhé vyšetření Celkem Ronco G, et al. Lancet Oncol 2010; 11:

26 HPV screening Italská randomizovaná studie HPV Cytol Kdy zjištěn? CIN3 CA CIN3 CA První vyšetření Druhé vyšetření Celkem Ronco G, et al. Lancet Oncol 2010; 11:

27 HPV screening Italská randomizovaná studie HPV Cytol Kdy zjištěn? CIN3 CA CIN3 CA První vyšetření Druhé vyšetření Celkem Ronco G, et al. Lancet Oncol 2010; 11:

28 Kotestovací (HPV + cytologie) screening POBASCAM - Holandská randomizovaná studie žen, let randomizace k cytologii nebo cytologii + HPV - druhá kontrola (za 5 let) s kotestováním obou kohort HPV(+) / cytol(-) opakování obou testů za 6 a 18 měsíců kolposkopie při perzistenci HPV(+) nebo abnormální cytol Rijkaart D, et al. Lancet Oncol 2012 ; 3:78-88

29 Kotestovací (HPV + cytologie) screening POBASCAM - Holandská randomizovaná studie Cytol + HPV Cytol Kdy zjištěn? CIN3 CA CIN3 CA První vyšetření Druhé vyšetření 84* 4* Celkem Rijkaart D, et al. Lancet Oncol 2012 ; 3:78-88 * Signifikantní rozdíl

30 Kotestovací (HPV + cytologie) screening POBASCAM - Holandská randomizovaná studie Cytol + HPV Cytol Kdy zjištěn? CIN3 CA CIN3 CA První vyšetření Druhé vyšetření 84* 4* Celkem Rijkaart D, et al. Lancet Oncol 2012 ; 3:78-88 * Signifikantní rozdíl

31 Kotestovací (HPV + cytologie) screening POBASCAM - Holandská randomizovaná studie Cytol + HPV Cytol Kdy zjištěn? CIN3 CA CIN3 CA První vyšetření Druhé vyšetření 84* 4* Celkem Rijkaart D, et al. Lancet Oncol 2012 ; 3:78-88 * Signifikantní rozdíl

32 HPV DNA test versus cytologie ve screeningu negativita HPV testu má vyšší a déle trvající negativní predikci HPV test umožňuje snížit incidenci cervikálního karcinomu již během 4-5 let jednorázově provedený HPV test má o 20-45% vyšší senzitivitu pro detekci CIN / AIS HPV test má nižší specifitu = HPV pozitivita je asi 2x častější Ronco G, et al. Lancet Oncol 2010; 11: ; Cuzick Int J Cancer 2006; 119: ; Mayrand N Engl J Med 2007; 357: ; Naucler N Engl J Med 2007; 357: ; Ronco Lancet Oncol 2010; 11: Anttila BMJ 2010; 340:c1804; Rijkaart Lancet Oncol 2012; 13:78-88; Castle Obstet Gynecol 2011; 117(3):650-6.

33 HPV pozitivita - další vývoj hrhpv(+) je rizikový faktor (>30 let věku) dlouhodobá perzistence HPV neexistuje vývoj infekce - clearence - CIN / AIS hrhpv(+) / cytol( ) u žen >30 let (prevalence 5-10%) - 38% CIN 2+ do 3 let - 52% CIN 2+ do 7 let - riziko invazivního Ca roste 3x s každým rokem perzistence Moscicki AB. Int J Cancer 2010.

34 Možné postupy při hrhpv(+) / cytol( ) cytologická kontrola expertní kolposkopie multikvadrantová random biopsie vyšetření biomarkerů (p16, Ki67) genotypizace

35 Prevalence HPV16 a HPV18 u SCC a ADC 100 Prevalence (%) Jiné hrhpv HPV18 (8%) HPV16 (62%) 70% Jiné hrhpv HPV18 (32%) HPV16 (50%) 82% 0 SCC ADC de Sanjose S, et al. Lancet Oncol 2010; 11: SCC, dlaždicobuněčný karcinom; ADC, adenokarcinom.

36 Kumulativní incidence CIN 3+ u žen s NILM podle výsledku a genotypu vstupního hrhpv testu Kumulativní incidence CIN3 (%) HPV16+ HPV18+ Jiné high-risk HPV High-risk HPV 17,2% (11,5 22,9) 13,6% (3,6 23,7) 3,0% (1,9 4,2) 0,8% (0,6 1,1) Follow-up (měsíce) Ženy se vstupní HPV16 a HPV18 infekcí* mají vyšší riziko rozvoje cervikální léze ve srovnání s ženami se vstupní infekcí zbylými 12 hrhpv genotypy Khan MJ, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97: * Bez nálezu CIN / AIS při vstupu

37 Screening s genotypizací HPV 16/18 studie ATHENA žen, let klinické využití HPV testu cobas - doplnění cytologického screeningu (reflexně nebo kotest) genotypizací HPV 16/18 - HPV screening s 16/18 genotypizací

38 Riziko CIN 2+ podle hrhpv u žen s NILM ATHENA 20 Odhadované riziko(%) ,2 Cytologie NILM 0,8 14 hrhpv 6,1 14 hrhpv+ 4,6 12 hrhpv+ 13,6 HPV16+ 7,0 HPV18+ Genotypizace HPV 16 a HPV 18 pomocí cobas testu umožňuje identifikovat ženy s negativní cytologií, které mají vyšší riziko CIN2 Wright TC Jr, et al. Am J Clin Pathol 2011; 136: Ženy 30

39 Screening s genotypizací HPV 16/18 ATHENA Rutinní screening HPV( ) cobas HPV Test Jiné HPV(+) Kontrola za rok hrhpv KOLPOSKOPIE hrhpv, high risk HPV.

40 Screening s genotypizací HPV 16/18 ATHENA Strategie Testy (n) 1. vyš. CIN3+ Minuté CIN3+ 2. vyš. CIN3+ Kolpo Kolpo k 1x CIN3+ Cytologie s triage HPV HPV HPV s 16/ Méně kolposkopií Roche data on file, Ženy starší 30 let Total # žen s CIN3 = 189

41 Screening s genotypizací HPV 16/18 a reflexní cytologií ATHENA Rutinní screening HPV Negativní Kontrola za rok cobas HPV Test Jiné hrhpv Cytol hrhpv ASC-US KOLPOSKOPIE KOLPOSKOPIE hrhpv, high risk HPV.

42 Screening s genotypizací HPV 16/18 a reflexní cytologií ATHENA Strategie Screening Tests 1. vyš. CIN3+ Minuté CIN3+ 2. vyš. CIN3+ Kolpo (n) Kolpo k 1x CIN3+ Cytologie s triage HPV HPV HPV s 16/ HPV s triage cytologií HPV s 16/18 a triage cytologií Roche data on file, Ženy starší 30 let Total # žen s CIN3 = 189

43 HPV DNA test - souhrn vyšší senzitivita pro detekci high-grade CIN a AIS než cytologie nízká subjektivita a intra/inter-laboratorní variabilita vysoká negativní prediktivní hodnota třídící test (ASC, AGC) test uzdravení po konizaci efektivnější screeningový test nižší specifita kompenzace stratifikací rizika pomocí genotypizace HPV16/18

44