Úvod Co je obsahem předmětu [CZ] Inženýrství... výrob [EN]... process engineering aplikace přírodních a technických věd na návrh, konstrukci a provozování procesů (výroby...) Chemické a fyzikální procesy ve farmaceutických výrobách aparáty, jejich návrh a optimalizace modely procesů provoz a řízení aparátů, bezpečnost vlastnosti látek důležité z hlediska aparátů 1
Mapa předmětu skladování, doprava Sypké hmoty Kapaliny Plyny úprava fyz. vlastností míchání, separace, změna velikosti, výměna tepla, hmoty Produkty (léčiva) úprava chemických vlastností reakce, reaktory jednotkové operace + základní produktové informace Organizace studia Přednášky A0,Pátek 8.00 11.00 (s přestávkou) Doc. Zámostný Cvičení Pondělí 14.00 cca 16.00 podle rozpisu (3 skupiny paralelně) Ing. Patera, Ing. Karaba, Ing. Filip Obsah cvičení: Příklady výpočetních úloh ve farmaceutických procesech Simulace a návrh farmaceutických procesů v aplikacích AspenPlus a BatchPlus
Program přednášek Datum Přednáška 3.9.016 Charakteristika sypkých hmot 30.9.016 Tok, doprava a skladování prášků (výuka do 1.00 náhrada) 7.10.016 zrušeno - nepřítomnost vyučujícího 14.10.016 Úprava velikosti částic, rozmělňování 1.10.016 Aglomerace částic, vlhká granulace, zvětšování měřítka (výuka do 1.00) 8.10.016 Státní svátek 4.11.016 Mísení prášků a segregace 11.11.016 Kompaktace, extruze, sféronizace (výuka do 1.00 náhrada) 18.11.016 Lisování tablet 5.11.016 Den otevřených dveří - rektorský den.1.016 Interakce partikulární látky s kapalinou 9.1.016 Aplikovaná reakční kinetika 16.1.016 Chemické reaktory a bioreaktory 3.1.016 Řízení procesů Kontrola studia Zápočet = Projekt Jednoduchý projekt výpočetního charakteru Zkouška písemný test 15 otázek s možnostmi A-D, 60 minut, 50 % ústní zkouška 3
Partikulární látky a jejich charakteristika Partikulární látky ve výrobě pevných lékových forem (PLF) Lékové formy = disperzní systémy API a excipientů často obsahují pevné látky ve formě částic = partikulární látky (prášky, granuláty, krystaly, sypké materiály, ) Při výrobě jsou důležité vlastnosti partikulárních látek vlastnosti a chování částic chování souboru částic jako celku Částice plní řadu úloh API plniva pojiva rozvolňovadla maziva Vlastnosti API? kompatibilita Výrobní proces Vlastnosti LF Vlastnosti excipientů 4
Neobvyklé chování partikulárních látek Přesýpací hodiny G konst D a h b 0» G... hmotový tok otvorem» D 0... průměr otvoru» h... výška sloupce látky» Naplněné kapalinou» průtok je závislý na výšce sloupce kapaliny» b = 0,5?» Naplněné pískem (sypkou hmotou)» rychlost sypání je přibližně konstantní, závislá na průměru otvoru» b = 0 0,05 Vysvětlení 1,3 D p H, p V Tlak ve vrstvě sypké hmoty neroste lineárně s hloubkou Způsobuje to vzájemné tření částic a stěn zařízení p V = hρg p V, max h p H, max 5
+ + + + Tření Tření ideálně hladkých ploch závisí na materiálu = hustotě a síle interakcí (van der Waals) závisí na styčné ploše = celkovém počtu interakcí Příklad + + + + lepicí páska drží tím pevněji, čím je nalepena na větší ploše tření v kapalném filmu Tření Coulombovské tření odpovídá chování běžných pevných materiálů třecí síla nezávisí na celkové zdánlivé styčné ploše (A) A skutečná styčná plocha jen nepatrnou částí A (a nezávisí na celkové ploše) 6
Tření Coulombovské tření skutečná styčná plocha roste s normálovou působící silou F n F n F s F t A a proto roste i maximální třecí síla Ft F t μf n aktuální třecí síla je však nejvýše stejná jako vnější síla F s a má opačný směr Důsledky pro sypké hmoty Tření mezi částicemi závisí na vlastnostech pevné látky na tvaru a velikosti zrn Podobné důsledky pro adhezi částic Mechanické vlastnosti sypkých hmot závisí na vlastnostech jejich částic 7
Partikulární látky (sypké hmoty, prášky) Sypká hmota (složená z pevných částic) = zvláštní stav hmoty Lože sypké hmoty (bulk solid) v různých aspektech se chová podobně jako kapaliny nebo pevné látky lože sypké hmoty odolá určitému smykovému napětí (v závislosti na těsnosti uspořádání) zanedbatelná pevnost lože v tahu řada charakteristik nemá stavové chování (závisí na procesu) Charakteristiky částic Distribuce velikosti částic (DVČ/PSD) charakteristický rozměr částice statistická veličina (Distribuce) tvar(u) částic sféricita, angularita, konkávita/konvexita Materiálové charakteristiky částice porézní/neporézní, pevnost,... Měrná hustota látky (solid density) ρ s hustota jedné částice 8
Velikost částic Záleží na tvaru málokdy ideální Vyjádření průměru neideální částice Podle mikrosnímku Ekvivalentní kruhový průměr Martinův průměr Feretův průměr Posuvný průměr Podle ekvivalence fyzikální charakteristiky Definice velikosti částic na bázi ekvivalentní koule Válec na obrázku má stejný objem jako uvedená koule => ekvivalentní objemový průměr 9
Ekvivalentní průměry pro různé aplikace Vhodná definice záleží na použití d S dobře charakterizuje rychlost rozpouštění částice d V dobře charakterizuje hmotnost, tepelnou kapacitu částice Distribuce velikosti částic DVČ, PSD (particle size distribution) Určuje s jak často jsou jednotlivé velikosti částic zastoupeny ve vzorku Řada různých metod rozdíly v citlivosti a rozsahu použitelnosti udávaná % hmoty nebo % četnosti Často lékopisně předepsaná charakteristika 10
F = Kumulativní distribuce velikosti (podle četnosti) F je funkcí velikosti částic x, hodnoty 0.. 1, 0.. 100 % Význam F(x) F % částic ve vzorku bude mít velikost x nebo menší Medián velikosti taková velikost částice pro kterou je 50 % částic ve vzorku menších a 50 % větších df/dx = f = Hustota distribuce hodnoty nejsou 0.. 1, 0.. 100 % Význam f(x) strmost kumulativní distribuce vyšší hodnoty znamenají častější výskyt částic dané velikosti Modus velikosti nejčastější velikost částice není totožný s mediánem 11
DVČ běžných populací částic Aritmetické-normální rozdělení f x = 1 σ π exp x xҧ σ Log-normální rozdělení (typické) f z = 1 σ π exp z zҧ σ z = log x Reprezentace výsledků charakterizace Histogram Kumulativní distribuce 1
Frequency (number %) Frequency (volume %) Reprezentace výsledků charakterizace Distribuce četnosti/objemu Number Distribution Volume Distribution 35 80 30 70 5 60 0 15 50 40 30 10 0 5 10 0 1 3 0 1 3 Diameter Diameter 13
Porovnání distribucí četnosti, povrchu, objemu Převod: f V x objem 1 částice 3 V x Nf V Počet částic Ve frakci N x Celkový objem částic Průměrná velikost částic = náhrada skutečného souboru částic idealizovaným Idealizovaný soubor má stejný počet částic jako původní soubor stejný součet jedné vlastnosti částic jako původní soubor velikost částic povrch částic objem částic 14
ҧ ҧ ҧ ҧ ҧ ҧ ҧ Průměrná velikost částic g x = 1 0 g x df 1 0 df Záleží na definici průměru Každý z průměrů zachovává určitou vlastnost populace částic (délka, povrch, objem) Různé vzorky mohou mít stejný aritmetický průměr Pro různé účely se hodí různé typy průměrů Průměrná velikost částic - příklad Výpočet kubického průměru d p = 1 g x = 0 1 g x df 1 = 1 0 g x df 0 df 1 d p = 1 d p = d p = 3 g x = x 3 g x = 0,5 1 3 + 0,5 3 + 0,5 3 3 g x = 9,5 x ҧ = 3 9,5 =,1 Výpočet aritmetického průměru g x = x 1 g x = 0,5 1 + 0,5 + 0,5 3 g x = 1,75 x = 1,75 15
Průměrná velikost částic dobrovolný úkol Zjistěte hodnotu kvadratického průměru velikosti částic s distribucí danou v tabulce (výsledek je 7,5 um) d p, um F(x) 0 0,000 10 0,00 0 0,007 30 0,018 40 0,047 50 0,119 60 0,69 70 0,500 80 0,731 90 0,881 100 0,953 110 0,98 10 0,993 130 1,000 Metody charakterizace DVČ Sítová analýza měření frakcí částic prošlých do různých vrstev sloupce sít s klesajícím rozměrem ok» Produkuje» hmotnostní distribuci prosevného průměru 16
Metody charakterizace DVČ Omezení sítové analýzy obtížná interpretace pro částice s nízkou ψ částice do 150 μm (pro menší velikosti do 45 μm nebo 0 μm) Metody charakterizace DVČ Mikroskopie optická nebo SE (skenovací elektronová) přímé pozorování D projekce částic vyhodnocení nejlépe pomocí software pro analýzu obrazu výsledkem je distribuce četnosti omezení kvalita (kontrast) obrazu chybějící rozměr velikosti (obtížné odlišení kuliček a destiček) 0, 100 μm nutno vyhodnotit jednotlivé částice počet počítaných částic roste s rozsahem vzorku? Kolik je nutno vyhodnotit částic pro charakterizaci směsi 1:10 hmot./hmot. částic 1 μm a částic 100 μm 17
Metody charakterizace DVČ Sedimentace rozdělení částic do frakcí podle rychlosti usazování 0,8 300 μm Elutriace Metody charakterizace DVČ Laserová difraktometrie měření difrakce laserového paprsku na modelovém shluku částic matematická rekonstrukce difrakčních obrazců 18
Metody charakterizace DVČ Laserová difraktometrie citlivá na částice 0, - 500 μm (speciální přístroje 0,0 000 μm) problémy s transparentními částicemi Metody charakterizace DVČ Rentgenová mikrotomografie (XMT) Rekonstruuje prostorový obraz lože sypké hmoty (podobně jako medicinální tomografie) Výsledky různých metod se liší vliv tvaru a fyzikálních vlastností částic metody měřící počet vs. objem (hmotnost) 19
Charakterizace tvaru částic Na základě D nebo 3D obrazové analýzy Charakterizace tvaru částic Jednoduché parametry charakterizující tvar částice sféricita poměr povrchu koule o stejném objemu jako má částice k povrchu částice 1 3 6 p Ap angularita (členitost) konvexnost/konkávnost V 3 V V p A koule koule 4 r 3 4r koule 3 koule 3 r koule V p 4 3 4 p 4 A koule V 1 3 sféricita 3 angularita 0
Příklad znázornění distribuce tvaru částic Povrch částic (Particle surface area) Při dané velikosti částic je dán tvarem částic důležitý vztah k angularitě Metody zjištění Adsorpční metody Výpočet z distribuce velikosti a tvaru Měření permeability Udáváno jako specifický povrch 1
Charakteristiky lože sypké hmoty Sypná hustota lože (bulk density) ρ B hustota sypané vrstvy včetně volného prostoru závisí na historii nakládání se sypkou hmotou Setřesná hustota lože (tapped density) ρ T hustota vrstvy včetně volného prostoru po sklepání Součinitel zaplnění (packing fraction) η objem pevných částic / objem lože Mezerovitost (void fraction) ε = 1- η podíl volného prostoru v loži Tokové vlastnosti látek Dobře tekoucí látky větší velikost částic (s omezením) hladké částice kulovité, pravidelné částice Špatně tekoucí tátky velmi jemné výrazná textura povrchu jehličkovitý, destičkovitý tvar Tok látek řízen stavem napjatosti
Měření tokových vlastností prášků Sypný úhel (úhel přirozené sklonitelnosti) velký úhel = špatná tokovost Měření času sypání látky standardní nálevkou (lékopisná metoda) Reálné sypné úhly 3
Měření tokových vlastností prášků Hausnerův poměr podíl setřesné a sypné hustoty charakterizuje stlačitelnost prášku špatná tokovost pro H > 1,5 Carrsův index charakterizuje stlačitelnost prášku dobrá tokovost pro C < 15 % špatná tokovost pro C > 5 % běžný rozsah hodnot 5 40 % H T B VB VT C 100 V B H C 100 1 Sypké hmoty jako kontinuum Neuvažují se silová působení mezi jednotlivými částicemi, ale na rozhraní jednotlivých obj. elementů Stav napjatosti 4
Napětí ve 3D NAPĚTÍ = SÍLA / PLOCHA [N.m - ] [Pa] Normálové a smykové (tečné) napětí σ = N / A; τ = S / A 3D stav napjatosti Rozložení síly, působící v daném bodě, do tří směrů KSS lze definovat napětí na třech rovinách procházejících daným bodem Normálová napětí σ x, σ y, σ z, Smyková napětí τ xy, τ yz, τ zx, τ yx, τ zy, τ xz τ zy = -τ yz apod. Tenzor napětí 5
Smykové napětí Smykové napětí vzniká v důsledku tření Nerozhoduje, zda je hmota v klidu nebo pohybu Velikost napětí závisí na vlastnostech povrchu a působící síle Napětí v sypké hmotě Neplatí Newtonův zákon (rovnoměrné šíření tlaku všemi směry) laterální poměr napětí λ ~ 0.3.. 0.6 H V Smyková napětí na horním a spodním povrchu elementu jsou nulová při bočních stěnách bez tření jsou také nulová V H 6
7 Napětí v sypké hmotě Transformace napětí na rovinu skloněnou o α sin cos H V H V H V» lze odvodit z bilance svislých a vodorovných sil Mohrova kružnice grafická analýza stavu napjatosti sin cos H V H V H V
Bonus: Mohrova kružnice napětí Dvojosý stav napjatosti lze graficky interpretovat pomocí tzv. Mohrovy kružnice. Kreslíme ji do grafu, na jehož vodorovnou osu vynášíme normálové napětí, na svislou osu smykové napětí. Střed Mohrovy kružnice leží na ose. yx xy Jeden bod Mohrovy kružnice představuje normálové napětí a smykové napětí, vztahující se k jedné určité rovině. y x Jeden průměr Mohrovy kružnice představuje stav napjatosti : dvě normálová napětí x a y (k sobě kolmá - = 180º) a dvě sdružená smyková napětí xy =- yx. Literatura 8