ČESKÉ VYDÁNÍ. Vedoucí redaktorka: Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc. Ročník 6 číslo Impact factor 3,690

Transkript

1 Ročník 6 číslo Impact factor 3,690 ČESKÉ VYDÁNÍ Vedoucí redaktorka: Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc. Vychází za podpory edukačního grantu

2 ČESKÉ VYDÁNÍ 3 Endokrinní dysfunkce po léčbě checkpoint inhibitory Bhavana Konda Fadi Nabhan a Manisha H. Shah 14 Vývoj systémů inteligentních inzulinů reagujících na glukózu Nischay K. Rege, Nelson F. B. Phillips a Michael A. Weiss Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity 2018 Wolters Kluwer Health, Inc. endocrinology Impact factor 3,690 Editor: Lewis E. Braverman, MD, Boston Medical Center, Boston, Massachusetts, USA Redakční rada: R. A. Arky, Harvard Medical School, Boston, USA; D. T. Baran, University of Massachusetts Medical Center, Worcester, USA; G. M. Besser, Saint Bartholomew s Hospital, Londýn, Velká Británie; B. Corkey, Boston Medical Center, Boston, USA; J. P. Després, Centre de recherche du CHU de Québec, Québec, Kanada; R. Dluhy, Brigham & Women s Hospital, Boston, USA; R. Gagel, MD Anderson Cancer Center, Houston, USA; J. Hall, Massachusetts General Hospital, Boston, USA; U. Kaiser, Brigham & Women s Hospital, Boston, USA; W. Kuohung, Boston University School of Medicine, Boston, USA; C. Labrie, Centre de recherche du CHU de Québec, Québec, Kanada; A. M. McGregor, King s College School of Medicine, Londýn, Velká Británie; O. Pedersen, Steno Diabetes Center, Gentofte, Dánsko; B. G. Robinson, Kolling Institute of Medical Research, University of Sydney, Sydney, Austrálie; A. Rogol, INSMED Pharmaceuticals, Monmouth Junction, USA; N. Ruderman, Boston Medical Center, Boston, USA; A. B. Schneider, University of Illinois at Chigago, Chicago, USA; P. M. Stewart, Queen Elizabeth Hospital, Birmingham, Velká Británie; K. H. Usadel, Goethe Universität, Frankfurt nad Mohanem, Německo; M. L. Vance, University of Virginia Health Systems, Charlottesville, USA České vydání Licence poskytnuta vydavatelstvím Wolters Kluwer Health, Inc., Lippincott Williams & Wilkins. Výběr článků a odborná redakce: prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc., Centrum diabetologie, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha Vydavatel: MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., Třebohostická 9, Praha 10 IČ: ; tel.: , fax: , e mail: info@tribune.cz, Periodicita: dvakrát ročně Datum vydání: leden 2018 Redakce: Mgr. Hana Kučerová Grafická úprava a zlom: David Weil, Barbara Fléglová, Petr Tkadlec Vychází za podpory edukačního grantu Merck spol. s r.o. MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., má výhradní právo na překlady a publikaci článků z časopisu Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity. Pořizování kopií jakéhokoli článku nebo jeho části a jejich šíření v jakékoli formě bez předchozího souhlasu nakladatelství Wolters Kluwer Health, Inc., Lippincott Williams & Wilkins, a MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., je zakázáno. Články obsažené v této publikaci jsou názorem autorů a MEDICAL TRIBUNE CZ ani Merck neodpovídají za jejich obsah. MEDICAL TRIBUNE CZ neodpovídá za obsah reklamy MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. ISSN Registrováno MK ČR pod č. j. E 20987

3 Vážení kolegové, české vydání časopisu Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity vychází již šestým rokem a přináší formou přehledových článků novinky v oborech endokrinologie, diabetologie, obezitologie, metabolismu i výživy. Naší snahou je, aby vybrané práce měly postgraduální charakter a byly použitelné pro lékaře, kteří se vzdělávají nebo již pracují v oboru endokrinologie a diabetologie, ale také pro internisty, praktické lékaře a další odborníky, kteří ošetřují pacienty s onemocněními uvedeného spektra. První přehledový článek je věnován endokrinopatiím, které mohou provázet léčbu pomocí checkpoint inhibitorů. Tato léčba představuje v současné době významný mezník v terapii nádorových onemocnění; její použití významně prodlužuje život nemocných a u některých nádorů se stala standardním přístupem. Checkpoints (kontrolní body) jsou součástí imunitních drah a jsou klíčové při vzniku nádorové tolerance. Jejich aktivace chrání organismus před rozvojem autoimunitní reakce, ale zároveň navozuje nádorovou toleranci. Protože léčba checkpoint inhibitory moduluje imunitní systém, je logické, že může vést k různým projevům autoimunity včetně rozvoje imunitně podmíněných endokrinopatií. Předpokládá se, že takto léčených pacientů bude přibývat a bude se také prodlužovat doba jejich přežití a logicky i doba podávání uvedených látek. Přitom endokrinopatie jsou relativně snadno léčitelné hormonální substitucí. Proto by si lékaři, kteří se na léčbě a sledování nemocných podílejí, měli být vědomi jejich rizika a klinické podezření by mělo být podnětem k důkladnému vyšetření a léčbě, zvláště s ohledem na to, že hormonální substituční léčba nijak neomezuje další užívání checkpoint inhibitorů, v jejichž podávání je možné pokračovat. Článek shrnuje nejčastější endokrinopatie, které provázejí podávání checkpoint inhibitorů, jmenovitě inhibitorů cytotoxického T lymfocytárního antigenu 4, protilátek proti programované buněčné smrti 1 (PD 1) a protilátek proti ligandu 1 PD (PDL 1). K těmto endokrinopatiím patří hypofyzitida, dysfunkce štítné žlázy, hyperglykemie a primární nedostatečnost nadledvin. Druhý přehledový článek je z oboru diabetologie, a to z oblasti, která v současné době zažívá raketový rozvoj. Jde o nové technologie v inzulinoterapii, jejichž cílem by měl být vývoj přístupů, které umožní automatické podávání nebo uvolňování inzulinu podle aktuální potřeby organismu, aniž by bylo nutné externí monitorování glykemie pacientem. V práci jsou popsány horké novinky ve všech směrech, které se v této oblasti vyskytují. Prakticky jde o pokroky ve třech oblastech. Standardně se hovoří o uzavřené smyčce, tj. propojení kontinuálního monitorování glykemie pomocí senzoru s inzulinovou pumpou, které je založeno na počítačových algoritmech a automatických změnách podávání ať již standardních nebo upravených inzulinových analog. Ze zcela jiné a novější oblasti jsou snahy o vývoj inteligentních inzulinů (tj. inzulinů, které reagují na aktuální hodnotu glykemie). Používání takovýchto inzulinových analog nebo dávkovacích systémů by umožnilo zajistit vždy takovou aktivitu inzulinu, která by odpovídala aktuální potřebě organismu, tj. reagovala by na aktuální glykemii bez potřeby externího monitorování. V článku jsou rozebírány nejnovější pokroky, např. zapouzdření inzulinu do polymerní matrice reagující na hypoxii, pankreatické β buňky odvozené od kmenových buněk zapouzdřené polymerem nebo molekulární modifikace samotného inzulinu. Doufám, že nabízené články obohatí Vaše znalosti v oboru endokrinologie a diabetologie, který si, jak pevně věřím, i v dalších letech udrží svou dosavadní strukturu v postgraduálním vzdělávání. Proces úprav v postgraduálním vzdělávání lékařů a farmaceutů je totiž stále ve stavu proměn a marné je volání po alespoň minimální stabilitě systému. I v letošním roce 2018 nás čekají změny. Obor endokrinologie a diabetologie zůstává naštěstí nadále základním společným oborem a snahou bude jakékoli změny ve specializačním vzdělávání minimalizovat. Velmi zásadní úprava se však dotýká struktury základního interního kmene, jejímž leitmotivem je zjednodušení a lepší dosažitelnost pro lékaře v menších nemocnicích. Jde ale o velmi radikální změnu struktury, při níž při prodloužení kmene na 30 měsíců vypadnou některé tradičně zahrnuté povinné stáže, např. na odděleních pneumologie 1

4 a ftizeologie, hematologie, neurologie či infekčních nemocí i ve specializovaných interních oborech, a naopak se zdá, že přibude povinná stáž v ordinaci praktického lékaře. Tyto změny se budou muset odrazit i na podobě vlastního specializačního vzdělávání. Osobně však věřím, že základní struktura bude zachována. Přeji Vám vše dobré v roce Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc. vedoucí redaktorka českého vydání Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity 2

5 Endokrinní dysfunkce po léčbě checkpoint inhibitory Konda a spol. Endokrinní dysfunkce po léčbě checkpoint inhibitory Bhavana Konda a,* Fadi Nabhan b,* a Manisha H. Shah a Účel přehledu Checkpoint inhibitory (ICI) představují důležitý mezník v moderní éře antineoplastické léčby a vnesly optimismus mezi onkology i pacienty. Tyto látky jsou však spojeny se značnou potenciální toxicitou, jejíž význam nelze podceňovat. V tomto přehledovém článku jsou popsány klinický obraz, diagnostika a strategie léčby imunitně podmíněných endokrinopatií souvisejících s používáním ICI. Nové poznatky Zvyšující se počet ICI v posledních letech představuje příslib pro léčbu různých maligních onemocnění. Patří k nim inhibitory cytotoxického T lymfocytárního antigenu 4, protilátky proti programované buněčné smrti 1 (PD 1) a protilátky proti ligandu 1 PD (PDL 1). Několik endokrinopatií, včetně hypofyzitidy, dysfunkce štítné žlázy, hyperglykemie a primární nedostatečnosti nadledvin, je spojováno s použitím těchto látek. Toxické účinky se mohou pohybovat v rozsahu od mírných přechodných laboratorních abnormalit až po potenciálně život ohrožující stavy, které vyžadují okamžitý terapeutický zásah. Kombinovaná léčba s použitím ICI může být spojena s větším rizikem endokrinní dysfunkce v porovnání s monoterapií. Klinický obraz a laboratorní hodnocení daných pacientů často představují diagnostický problém, protože mohou být zkresleny symptomy souvisejícími se základním maligním onemocněním nebo s potenciálním souvisejícím akutním onemocněním. Souhrn Používání ICI je spojeno se závažnými endokrinopatiemi, které mohou mít nespecifické počáteční projevy. Pro rychlé zahájení léčby a prevenci závažných komplikací jsou nezbytné průběžné sledování těchto symptomů a systematický přístup k diagnostice. Klíčová slova checkpoint inhibitory, dysfunkce štítné žlázy, endokrinní dysfunkce, hypofyzitida ÚVOD Řada kontrolních bodů imunitního systému člověka (checkpoints) navozuje periferní imunologickou toleranci a brání autoimunitě. Cytotoxický T lymfocytární antigen 4 (CTLA 4)/ B7 1, B7 2 a PD ligand 1 (PDL 1) programované buněčné smrti 1 (programmed cell death 1, PD 1)/B7 H1, PD ligand 2 (PDL 2) B7 DC jsou dvě dobře prozkoumané imunomodulační dráhy, které často využívají nádorové buňky k ovlivnění imunitní odpovědi hostitele [1]. Pokud se T lymfocytární receptor naivního T lymfocytu váže na antigen prezentující buňku prostřednictvím hlavního histokompatibilního komplexu, kostimulační receptor CD28 na T lymfocytu se váže na svůj ligand B7 1/2 na antigen prezentující buňce, což vede k aktivaci T lymfocytu [2]. Tato interakce vede k up regulaci T lymfocytárního inhibičního receptoru CTLA 4, který zase soutěží s CD28 o vazbu na B7 1 s větší afinitou, čímž tlumí imunitní odpověď. PD 1 je další inhibiční receptor buněčného povrchu, který je nadměrně exprimován na aktivovaných T lymfocytech a B lymfocytech, dendritických buňkách, monocytech, makrofázích a některých nádorových buňkách [3]. Interakce PD 1 s jeho ligandy PDL 1/PDL 2 vede k vyčerpání T lymfocytů, což podporuje růst nádoru [4]. Zatímco dráha CTLA 4 se uplatňuje v lymfatických uzlinách v počáteční fázi reakce T lymfocytů, dráha PD 1 hraje roli v periferních tkáních v pozdější fázi imunitní odpovědi [5 ]. Vývoj checkpoint inhibitorů (inhibitorů kontrolních bodů imunitní reakce immune checkpoint inhibitors, ICI) představuje důležitý mezník v moderní éře antineoplastické léčby. Protilátky proti CTLA 4 a PD 1/PDL 1 [6,7,8,9, , 15,16,17,18] a jejich indikace schválené americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léků (Food and Drug Administration, FDA) jsou uvedeny v tabulce 1. Tyto látky uvolňují brzdy imunitního systému, což vede ke zvýšené imunitní odpovědi a k inhibici růstu nádoru. To však má za následek průvodní škody a nežádoucí imunitní účinky. V tomto a Division of Medical Oncology, Department of Internal Medicine, a b Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, Ohio State University and Arthur G. James Cancer Center, Columbus, Ohio, USA Adresa pro korespondenci: Fadi Nabhan, MD, Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Ohio State University Medical Center, 575 McCampbell Hall, 1581 Dodd Dr, Columbus, OH 43210, USA E mail: fadi.nabhan@osumc.edu * Bhavana Kondaová a Fadi Nabhan přispěli k tomuto článku rovným dílem. Endocrine dysfunction following immune checkpoint inhibitor therapy Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2017; 24: Wolters Kluwer Health, Inc. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes/CZ 2018; 6:3 13 3

6 Endokrinní dysfunkce po léčbě checkpoint inhibitory Konda a spol. KLÍČOVÉ BODY Podávání checkpoint inhibitorů (ICI) může vést k významné endokrinní toxicitě. Nejčastějšími endokrinopatiemi spojenými s používáním ICI jsou hypofyzitida a dysfunkce štítné žlázy. U pacientů s výskytem imunitně podmíněné toxicity spojené s léčbou pomocí ICI je třeba okamžitě rozpoznat vysoký stupeň podezření a tyto nemocné vhodně léčit. Ačkoli jsou případy autoimunitního diabetu a dysfunkce nadledvin mnohem méně časté, přesto byly popsány. přehledovém článku popisujeme klinický obraz, diagnostiku a strategii léčby imunitně podmíněných endokrinopatií. HYPOFYZITIDA Kazuistika: U 70letého muže s metastazujícím melanomem se subkutánními a plicními metastázami byla zahájena léčba ipilimumabem (Yervoy, Bristol Myers Squibb, Princeton, New Jersey, USA) v dávce 3 mg/kg podávané každé tři týdny. Jeden týden po podání čtvrté dávky se u pacienta objevily bolesti hlavy, únava a svalová slabost. Projevy Vitální funkce byly normální. Biochemické vyšetření odhalilo sérovou koncentraci sodíku 135 mmol/l (norma: mmol/l). Ranní sérová koncentrace kortizolu byla 2,5 µg/dl (norma: 3,09 22,4 µg/dl), koncentrace adrenokortikotropního hormonu (ACTH) byla 9 pg/ml (norma: 9 50 pg/ml), maximální koncentrace kortizolu při kosyntropinovém stimulačním testu byla 17 µg/dl, koncentrace volného tyroxinu (ft4) byla 0,2 ng/dl (norma: 0,89 1,76 ng/dl), koncentrace tyreotropního hormonu (TSH) byla 2,5 miu/ml, koncentrace prolaktinu 3 ng/ml (norma: 2,1 17,7 ng/ml). Retrospektivní přezkoumání vyšetření mozku pomocí magnetické rezonance (MR) provedené po třech cyklech podávání ipilimumabu odhalilo mírné zvětšení hypofýzy v porovnání s výchozím MR vyšetřením. Hypofyzitida je potenciální život ohrožující komplikace léčby pomocí ICI. Vyskytuje se častěji při léčbě protilátkami proti CTLA 4, přičemž výskyt kolísá mezi 1 % a 17 % (tab. 2) [6, ,19 31,32,33,34 ] a onemocnění nastupuje 8 12 týdnů po zahájení léčby [34,35,36,37,38,39 ]. Přestože mechanismus imunitně zprostředkované hypofyzitidy není dobře znám, souvisí pravděpodobně s expresí CTLA 4 endokrinními buňkami hypofýzy. Na základě myšího modelu [40] se protilátka proti CTLA 4 váže na antigen na CTLA 4 hypofýzy, což vede k aktivaci klasické komplementové kaskády a zánětlivé reakce. Z protilátek proti CTLA 4 vykazuje ipilimumab vyšší výskyt hypofyzitidy v porovnání s tremelimumabem, což vychází z předpokladu, že ipilimumab je IgG1 protilátka, a proto představuje účinnější aktivátor dráhy komplementu než tremelimumab. Cirkulující protilátky proti buňkám hypofýzy secernujících TSH, hormon stimulující folikuly (follicle stimulating hormone, FSH) a kortikotropin byly prokázány u myší, jimž byly injikovány protilátky proti CTLA 4, což může vysvětlovat, proč jsou tyto hormonální osy často ovlivňovány při imunitně zprostředkované hypofyzitidě [40]. Není jasné, zda vyšší dávka ipilimumabu zvyšuje pravděpodobnost imunitně zprostředkované hypofyzitidy [22,35,41]. Významné je, že TABULKA 1. Checkpoint inhibitory a jejich indikace schválené americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léků (Food and Drug Administration, FDA) Kategorie Léčivo Indikace schválené FDA anti CTLA 4 ipilimumab [6,7 ] neresekovatelný nebo metastazující melanom [8], adjuvantní léčba pro vysoce rizikový kožní melanom [11] tremelimumab [9] účinný u maligního mezoteliomu (není schválen FDA) [9] anti PD 1 nivolumab [10 ] metastazující melanom, NSCLC, RCC, refrakterní klasický Hodgkinův lymfom, lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom, recidivující nebo metastazující HNSCC [12] pembrolizumab [13] neresekovatelný nebo metastazující melanom, PDL 1 pozitivní metastazující NSCLC, metastazující neskvamózní NSCLC #, recidivující nebo metastazující HNSCC, refrakterní klasický Hodgkinův lymfom, vysoká mikrosatelitová nestabilita (MSI H) nebo solidní nádory s dmmr [12] pidilizumab [14] účinný u DLBCL (není schválen FDA) [14] anti PDL 1 atezolizumab (Tecentriq, Genentech, Inc., South San Francisco, Kalifornie, USA) [15 ] avelumab (Bavencio, Merck Serono, Inc., Rockland, Massachusetts, USA) [16 ] durvalumab (Imfinzi, AstraZeneca, Cambridge, Velká Británie) [17] metastazující NSCLC, lokálně pokročilý nebo metastazující uro teliál ní karcinom [12] metastazující karcinom z Merkelových buněk, lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom [12] lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom [12] CTLA 4 cytotoxický T lymfocytární antigen 4; DLBCL (diffuse large B cell lymphoma) difuzní velký B buněčný lymfom; dmmr (mismatch repair deficient) deficit mismatch repair (deficit oprav chybného párování bází DNA); FDA (Food and Drug Administration) americký Úřad pro kontrolu potravin a léků; HNSCC (head and neck squamous cell carcinoma) karcinom ze skvamózních buněk hlavy a krku; MSI H (microsatelite instability high) vysoká mikrosatelitová nestabilita; NSCLC (nonsmall cell lung cancer) nemalobuněčný karcinom plic; RCC (renal cell carcinoma) karcinom z renálních buněk # v kombinaci s pemetrexedem a karboplatinou 4 Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes/CZ 2018; 6:3 13

7 Endokrinní dysfunkce po léčbě checkpoint inhibitory Konda a spol. TABULKA 2. Četnost imunitně zprostředkované hypofyzitidy ve vybraných studiích Studie/fáze Onemocnění Léčebné větve Dávka ICI Četnost [%] Stupeň ipilimumab (IPI) Attia a spol. [19] (fáze I) metastazující melanom IPI + peptid a 3 mg/kg každé 3 týdny + peptid a nebo 1/56 [1,8] 3/4 3 mg/kg > 1 mg/kg každé 3 týdny + peptid a Ansel a spol. [20] (fáze I) relabovaný nebo refrakterní IPI 3 mg/kg >1 mg/kg měsíčně 3 (1. úroveň dávky) 1/18 [5,6] NH b B lymfocytární NHL > 3 mg/kg měsíčně 4 (2. úroveň dávky) Downey a spol. [21] (fáze I II) Maker a spol. [22] (fáze I II) Ku a spol. [23] (fáze II) pokročilý refrakterní melanom metastazující melanom 1. studie: IPI + peptid 1. studie: 3 mg/kg každé 3 týdny nebo 3 mg/kg > 1 mg/kg každé 3 týdny 2. studie: IPI ± peptid 2. studie c : zvyšování dávky mezi pacienty: 3 mg/kg > 5 mg/kg > 9 mg/kg metastazující melanom IPI zvyšování dávky mezi pacienty (3 mg/kg d > 5 mg/kg > 9 mg/kg) IPI 10 mg/kg každé 3 týdny 4 > pokud je klinický přínos, 10 mg/kg každých 12 týdnů 12/66 (samotný IPI) [18] 1/73 [1,4] (IPI + peptid) 3/4 8/46 [17] 3/4 1/53 [1,9] 2 Phan a spol. [24] (fáze II) metastazující melanom IPI + peptid a 3 mg/kg každé 3 týdny 1/14 [7] 3/4 3 Lynch a spol. [25] (fáze II) stadium IIIB/IV nebo recidivující NSCLC Hodi a spol. [6] (fáze III) neresekovatelný melanom ve III. nebo IV. stadiu Eggermont a spol. [7] (fáze III) vysoce rizikový kompletně resekovaný melanom ve III. stadiu A: souběžně IPI: (IPI + C/P 4 dávky > PL + C/P 2 dávky B: fázovaný IPI: PL + C/P 2 > IPI + C/P 4 dávky C: kontrolní režim: PL + C/P až 6 dávek 10 mg/kg každé 3 týdny po dobu 18 týdnů 1/70 (1,4) (větev A) udržovací léčba: IPI/PL každých 12 týdnů A: IPI + peptid a 3 mg/kg každé 3 týdny 4 2/380 [0,5] 3 B: IPI 2/131 [1,5] 3 C: peptid a 0/132 [0] A: IPI 10 mg/kg každé 3 týdny 4, pak každé 3 měsíce až 3 roky B: placebo 86 (24)/471 [18, (5)] tremelimumab (trem) Ribas a spol. [26] (fáze I) solidní nádory f trem 7 úrovní dávky 1/39 [2,6] NH Kirkwood a spol. [27] (fáze II) pokročilý relabovaný nebo refrakterní melanom trem 15 mg/kg každých 90 dní 1/246 [0,4] NH Ribas a spol. [28] (fáze III) pokročilý melanom trem, standardní chemoterapie 15 mg/kg každých 90 dnů 6 g (4) g [1,8 (1,2)] jakýkoli (3/4) jakýkoli ( 3) Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes/CZ 2018; 6:3 13 5

8 Endokrinní dysfunkce po léčbě checkpoint inhibitory Konda a spol. TABULKA 2. pokračování Studie/fáze Onemocnění Léčebné větve Dávka ICI Četnost [%] Stupeň nivolumab (nivo) Topalian a spol. [29] (fáze I) Topalian a spol. [30] (fáze I) Robert a spol. [10 ] (fáze III) solidní nádory e nivo 0,1 10,0 mg/kg hmotnosti každé 2 týdny [< 1] NH pokročilý melanom nivo 1 10 mg/kg každé 2 týdny (zvýšení dávky) 1/107 [0,9] NH metastazující melanom větev A: nivo 3 mg/kg každé 2 týdny 1 (1)/206 [0,5 (0,5)] větev B: dakarbazin pembrolizumab (pembro) Robert a spol. [31] (fáze I) pokročilý melanom A: pembro A: 2 mg/kg každé 3 týdny 2 (1)/89 [2,2 (1,1)] jakýkoli (3/4) jakýkoli (3/4) B: pembro B: 10 mg/kg každé 3 týdny 0/84 (0) Robert a spol. [13] (fáze III) pokročilý melanom A: pembro 10 mg/kg každé 2 týdny 0/278 (0) jakýkoli B: pembro 10 mg/kg každé 3 týdny 1 (1)/277 jakýkoli (3 5) [0,4 (0,4)] C: IPI 3 mg/kg každé 3 týdny 4 4 (2)/256 jakýkoli (3 5) [1,6 (0,8)] ipilimumab (IPI) + nivolumab (nivo) Postow a spol. [32 ] (fáze I) pokročilý melanom A: nivo + IPI (3 mg/kg IPI + 1 mg/kg nivo 3 týdny) 4 > nivo 3 mg/kg každé 2 týdny Larkin a spol. [33 ] (fáze III) neresekovatelný melanom ve III. nebo IV. stadiu 11 (2)/94 [12 (2)]/94 B: IPI 3 mg/kg každé 3 týdny 3 (2)/46 [7 (4)]/46 A: nivo 3 mg/kg každé 2 týdny 2 (1)/313 [0,6 (0,3)] B: nivo + IPI 1 mg/kg nivo každé 3 týdny + 3 mg/kg IPI každé 3 týdny 4 dávky > 3 mg/kg nivo každé 2 týdny od C3 24 (5)/313 [7,7 (1,6)] C: IPI 3 mg/kg každé 3 týdny 4 12 (6)/311 [3,9 (1,9)] jakýkoli (3/4) jakýkoli (3/4) C/P karboplatina/paklitaxel; ICI (immune checkpoint inhibitors) checkpoint inhibitory; NHL non Hodgkinův lymfom; NH není hlášen; NSCLC (nonsmall cell lung cancer) nemalobuněčný karcinom plic; PL placebo; RCC (renal cell carcinoma) karcinom z renálních buněk a modifikované peptidy s omezením HLA A*0201 z gp100 antigenu spojeného s melanomem, gp100: (210 M) a gp100: (288 V) b mírná hypofyzitida c studie byla následně změněna tak, aby se začalo s dávkou 5 mg/kg d počáteční dávka 3 mg/kg nebo 5 mg/kg e pokročilý melanom, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty rezistentní vůči kastraci, karcinom z renálních buněk, kolorektální karcinom f melanom, karcinom z renálních buněk, kolorektální karcinom g poruchy hypotalamu a pacienti, které bylo možné hodnotit s ohledem na nežádoucí účinky 6 Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes/CZ 2018; 6:3 13

9 Endokrinní dysfunkce po léčbě checkpoint inhibitory Konda a spol. zahájení léčby pomocí ICI? výchozí sérové koncentrace elektrolytů v séru, TSH, volného T4, ACTH, kortizolu a hodnoty před každou dávkou klinické podezření na hypofyzitidu biochemické vyšetření sérové koncentrace elektrolytů (pokud jde o hyponatremii kontrola osmolality plazmy a osmolality moči a náhodně kontrola sodíku v moči), plazmatické koncentrace ACTH, ranní sérové koncentrace kortizolu, kosyntropinový stimulační test, koncentrace TSH, volného T4, FSH, LH, estradiolu/testosteronu, růstového hormonu, růstového faktoru 1 podobného inzulinu (IGF 1), prolaktinu zobrazení MR hypofýzy vliv hmotnosti na MR / závažná hyponatremie / závažné symptomy NE fyziologické dávky glukokortikoidů ANO 1. podat vysoké dávky glukokortikoidů 2. zahájit léčbu levotyroxinem, pokud jde o deficit 3. zvážit substituci pohlavních hormonů 4. léčit hyponatremii OBRÁZEK 1. Léčba imunitně zprostředkované hypofyzitidy rozvoj imunitně zprostředkované hypofyzitidy může patrně předpovídat příznivou odpověď na léčbu ipilimumabem u pacientů s metastazujícím melanomem [35]. Klinické projevy imunitně zprostředkované hypofyzitidy jsou nespecifické a patří k nim nevolnost a zvracení, únava, nechutenství, slabost, zmatenost a bolesti hlavy [35,36,37,38,42 ]. Retrospektivní údaje naznačují, že u více než poloviny pacientů užívajících ipilimumab lze pozorovat hyponatremii [35,36 ]. Poškození zraku a diabetes insipidus jsou vzácné [43 ]. Je možné pozorovat množství deficitů hormonů adenohypofýzy, přičemž nejčastější jsou sekundární hypotyreóza, nedostatečnost nadledvin a hypogonadismus [35,36,38]. Biochemické vyšetření by proto mělo zahrnovat měření elektrolytů v séru, čtyř trofických hormonů adenohypofýzy (ACTH, TSH, FSH a luteinizační hormon), koncentrace hormonů jim odpovídajících cílových žláz s vnitřní sekrecí (ranní koncentrace kortizolu / kosyntropinový stimulační test, ft4 a estradiol/testosteron), koncentrace růstového hormonu / růstového faktoru podobného inzulinu a koncentrace prolaktinu. Ačkoli nedostatek jiných hormonů než hormonů štítné žlázy a nadledvin nemusí vyžadovat okamžitou substituci, komplexní hormonální vyšetření by mělo kromě poskytnutí výchozích hodnot pro budoucí sledování napomoci vyhodnocení rozsahu poškození hypofýzy (obr. 1). Zobrazovací studie (MR hypofýzy) často odhalují zvětšení hypofýzy, které by mohlo být spojeno se ztluštěním stopky hypofýzy. Zvětšení hypofýzy může být diskrétní a může být přehlédnuto, pokud není porovnáno s výchozím zobrazením. Nástup symptomů může být předcházen radiologickými nálezy zvětšení hypofýzy a sestupným trendem koncentrace TSH [35,43 ]. Absence podporujících radiografických nálezů však nevylučuje diagnózu imunitně zprostředkované hypofyzitidy a klinické podezření by mělo vést k okamžitému zahájení vhodné léčby [39 ]. Léčba imunitně zprostředkované hypofyzitidy, i když ne zcela schválená, závisí na závažnosti příznaků a zobrazovacích nálezů. Léčbu vysokými dávkami glukokortikoidů lze použít u pacientů se závažnými klinickými příznaky nebo se známkami útlaku chiasma opticum zvětšenou hypofýzou. U pacientů s mírnými klinickými příznaky nebo s mírným zvětšením hypofýzy by mělo být dostatečné podávání fyziologických substitučních dávek glukokortikoidů a léčba ipilumumabem může pokračovat bez přerušení [36,38,43 ]. Odůvodněním tohoto návrhu je skutečnost, že ačkoli podávání vysokých dávek steroidů zmírňuje zánět, většina pacientů stejně potřebuje hormonální substituční léčbu, a to přestože se již u nich objevily komplikace léčby vysokými dávkami kortikosteroidů [44]. Ukázalo se, že velikost hypofýzy se normalizuje po 2 27 týdnech od zahájení léčby steroidy [36 ]. Jisté je, že používání vysokých dávek steroidů neruší klinickou odpověď na léčbu pomocí ICI a nesnižuje míru přežití [21,43,45]. Po podání systémových steroidů by pacientům s prokázanou sekundární hypotyreózou měla být podána léčba levotyroxinem. Pacienti se sekundárním hypogonadismem mohou potřebovat substituční léčbu testosteronem nebo estrogenem [43 ]. U pacienta v případě uvedeném výše byla diagnostikována imunitně zprostředkovaná hypofyzitida a bylo u něj zahájeno podávání fyziologické dávky hydrokortizonu; došlo k vymizení symptomů. Pacientovi byla rovněž podávána substituční léčba levotyroxinem. Při vyšetření hypofýzy pomocí MR o jeden měsíc později byla nalezena normální velikost hypofýzy. Léčba ipilumumabem pokračovala a po stanovení Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes/CZ 2018; 6:3 13 7

10 Endokrinní dysfunkce po léčbě checkpoint inhibitory Konda a spol. diagnózy imunitně zprostředkované hypofyzitidy užívá pacient nyní hormonální léčbu již devět měsíců. DYSFUNKCE ŠTÍTNÉ ŽLÁZY Kazuistika: U 54letého muže s metastazujícím karcinomem z renálních buněk byla zahájena léčba nivolumabem (Opdivo, Bristol Myers Squibb, Princeton, New Jersey, USA) v dávce 3 mg/kg podávané každé dva týdny. Hodnoty z výchozích testů funkce štítné žlázy byly v rámci referenčního rozmezí a pacient neměl v anamnéze žádné onemocnění štítné žlázy. Po podání šesti dávek nivolumabu byla koncentrace TSH 0,01 μiu/ml (norma: 0,55 4,78 μiu/ml) a koncentrace ft4 byla v referenčním rozmezí. O pět týdnů později vzrostla koncentrace TSH až na 71 μiu/ml a koncentrace ft4 byla nižší než 0,4 ng/dl (norma: 0,89 1,76 ng/dl). Pacient byl asymptomatický, s výjimkou únavy. Jeho koncentrace kortizolu a ACTH byly v referenčním rozmezí. Byla zahájena léčba levotyroxinem s normalizací funkce štítné žlázy. O dva roky později pokračoval v léčbě nivolumabem a zůstal eutyroidní při léčbě levotyroxinem s obdobími zvýšené koncentrace TSH vyžadujícími modifikaci dávky levotyroxinu. Popisovaný výskyt dysfunkce štítné žlázy spojené s ICI je různorodý a závisí na charakteru dysfunkce štítné žlázy uvedené v publikacích a na tom, zda se ICI podávaly v monoterapii nebo v kombinaci. Tabulka 3 uvádí přehled vybraných studií [6,13,32,37,46,47,48 ], v nichž je dysfunkce štítné žlázy uváděna jako samostatná chorobná jednotka nebo jako součást následujících onemocnění: hypotyreóza, hypertyreóza, tyroiditida, subklinické onemocnění štítné žlázy a abnormální funkce štítné žlázy. Hlášení těchto stavů se tedy mohou překrývat. Například abnormální funkce štítné žlázy nebo hypertyreóza mohou představovat fázi tyroiditidy. V nedávném přehledu různých studií podle Byuna a spol. [39 ] se výskyt hypotyreózy a tyroiditidy spojených s podáváním ipilimumabu odhaduje na 5,6 %, resp. 3,2 %, výskyt hypotyreózy a hypertyreózy spojených s protilátkami proti PD 1 na 5,9 %, resp. 3,3 % a výskyt hypotyreózy spojené s protilátkami proti PDL 1 na 4,3 %. U pacientů léčených kombinovanou léčbou s použitím ICI byl výskyt hypotyreózy, hypertyreózy a jiných onemocnění štítné žlázy, včetně tyroiditidy 13,9 %, resp. 8 % a 16,9 % [39 ]. Dysfunkci štítné žlázy související s ICI lze rozdělit do tří kategorií: Tyroiditida: tyroiditida se projevuje tyreotoxickou fází, po které následuje hypotyreózní fáze, jež vede buď k dlouhodobé hypotyreóze, nebo k zotavení do eutyroidního stavu. Primární hypotyreóza: hypotyreóza se může rozvinout bez tyreotoxické fáze a může se projevovat buď jako subklinická hypotyreóza (zvýšená koncentrace TSH s normální koncentrací ft4), nebo jako zjevná hypotyreóza (zvýšená koncentrace TSH s nízkou koncentrací ft4). Hypertyreóza bez závislosti na tyroiditidě: je obvykle způsobena obrazem podobným Gravesově nemoci a byla hlášena vzácně [49,50]. Může být přítomna buď jako subklinická hypertyreóza (nízká koncentrace TSH s normální koncentrací ft4), nebo jako zjevná hypertyreóza (nízká koncentrace TSH se zvýšenou koncentrací ft4). Symptomy spojené s dysfunkcí štítné žlázy jsou nespecifické a pro stanovení přesné diagnózy a léčby je nezbytné provést důkladné biochemické vyšetření. Nejprve by měly být laboratorně vyšetřeny koncentrace TSH a ft4 (obr. 2). nízká koncentrace TSH a normální nebo zvýšená koncentrace volného T4 tyreotoxikóza zvýšená koncentrace TSH a normální nebo nízká koncentrace volného T4 hypotyreóza protilátky proti receptoru TSH (TSHR), vychytávání radioaktivního jodu ( 123 I) štítnou žlázou a scanování, pokud je to možné + protilátky proti TSHR zvýšené vychytávání jodu štítnou žlázou a homogenní scanování Gravesova nemoc subklinická symptomatická protilátky proti TSHR velmi malé vychytávání jodu štítnou žlázou tyreotoxická fáze tyroiditidy podpůrná léčba a sledování přechodná pokračovat ve sledování trvalá zvážit léčbu léčit dlouhodobá hypotyreóza eutyroidní stav subklinická zvážit léčbu symptomatická léčit OBRÁZEK 2. Léčba imunitně zprostředkované dysfunkce štítné žlázy 8 Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes/CZ 2018; 6:3 13

11 Endokrinní dysfunkce po léčbě checkpoint inhibitory Konda a spol. TABULKA 3. Výskyt imunitně zprostředkované dysfunkce štítné žlázy ve vybraných studiích # Studie Léčba (počet pacientů) Hypotyreóza Hypertyreóza Subklinická hypotyreóza Hodi a spol. [6] ipilimumab v monoterapii (n = 131) b 2 (1,5 %) b Subklinická hypertyreóza Tyroiditida Jiné abnormální funkce štítné žlázy a (přechodné nebo trvalé) Ryder a spol. [37] ipilimumab (n = 211) 9 (4 %) 4 (2 %) 9 (4 %) ipilimumab + nivolumab (n = 45) 6 (13 %) 4 (9 %) 8 (18 %) Larkin a spol. [33 ] ipilimumab (n = 311) 13 (4,2 %) 3 (1 %) nivolumab (n = 313) 27 (8,6 %) 13 (4,2 %) ipilimumab + nivolumab (n = 313) 47 (15 %) 31 (9,9 %) Postow a spol. [32 ] ipilimumab (n = 46) 7 (15 %) ipilimumab + nivolumab (n = 94) 15 (16 %) 4 (4,3 %) Garon a spol. [46] pembrolizumab (n = 495) 34 (6,9 %) 9 (1,8 %) Robert a spol. [13] ipilimumab (n = 256) 5 (2 %) 6 (2,3 %) pembrolizumab (n = 555) 52 (9,3 %) 27 (4,8 %) McDermott a spol. [47 ] atezolizumab (n = 70) 6 (9 %) Morganstein a spol. [48 ] ipilimumab (n = 126) 1 (0,7 %) 8 (6 %) 20 (16 %) nivolumab nebo pembrolizumab (n = 46) 6 (13 %) 6 (13 %) 6 (13 %) ipilimumab + nivolumab (n = 23) 4 (22 %) 1 (5 %) 4 (22 %) # Každá studie uváděla odlišné vzory dysfunkce štítné žlázy a údaje se zadávaly podle toho, jak byly nálezy popsány v každé studii. a testy funkce štítné žlázy b 131 pacientů užívalo ipilimumab jako monoterapii a 380 pacientů užívalo ipilimumab a gp100. Hypotyreóza vznikla u 15 % ve skupině léčené pouze ipilimumabem a u 1,6 % ve skupině užívající kombinovanou léčbu. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes/CZ 2018; 6:3 13 9

12 Endokrinní dysfunkce po léčbě checkpoint inhibitory Konda a spol. Zvýšená koncentrace TSH spolu s normální nebo nízkou koncentrací ft4 indikuje primární hypotyreózu. Na druhou stranu koncentrace TSH, která je nižší než normální referenční rozmezí, a normální nebo zvýšená koncentrace ft4 indikují tyretoxikózu. Existují dvě možné příčiny tyreotoxikózy v této situaci: a) tyreotoxická fáze tyroiditidy vznikající na základě nadměrného uvolňování skladovaného tyroidního hormonu z důvodu destruktivní tyroiditidy; b) tyreotoxikóza způsobená nadměrnou tvorbou hormonů štítné žlázy, jako při Gravesově nemoci. Pro diagnózu Gravesovy nemoc svědčí zvýšená koncentrace imunoglobulinu stimulujícího štítnou žlázu a/nebo zvýšené vychytávání radioaktivního jodu ( 123 I) štítnou žlázou během homogenního jodového scanování štítné žlázy [51 ] (viz obr. 2). Je důležité uvést, že klinické hodnocení dysfunkce štítné žlázy spojené s ICI by mělo zahrnovat rovněž pátrání po jiných náhodných příčinách, které nemusejí souviset s léčbou pomocí ICI, jako např. vznik toxické nodulární strumy nebo užívání léčiv, jako je amiodaron. Důležité je také rozpoznat laboratorní vzorec sekundární hypotyreózy způsobené hypofyzitidou, jak je uvedeno výše. Podezření vzniká, pokud je koncentrace ft4 nízká a zároveň je koncentrace TSH buď nízká, nebo v referenčním rozmezí. To je zvláště důležité, protože sekundární hypotyreóza by měla podnítit rychlé vyhodnocení sekundární nedostatečnosti nadledvin, jelikož kortikosteroidy by měly být podávány před zahájením substituce tyroidních hormonů. Kromě toho by abnormální funkce štítné žlázy, zvláště pokud je podle testů jen mírně abnormální, mohla být přítomna z důvodu akutního onemocnění a v tomto případě je třeba opatrné interpretace. Prediktory dysfunkce štítné žlázy spojené s ICI nejsou přesvědčivě prokázány. Morganstein a spol. [48 ] popsali, že koncentrace TSH před léčbou byly u jedinců, u kterých se rozvinula viditelná nebo subklinická hypotyreóza, významně vyšší než u osob, u kterých k tomu nedošlo. Při kombinované léčbě s použitím ICI je tedy výskyt dysfunkce štítné žlázy vyšší než při monoterapii. Toto zjištění bylo zvláště zřetelné ve studii Morgansteina a spol. [48 ], ve které u 50 % pacientů užívajících ipilimumab a nivolumab vznikla dysfunkce štítné žlázy určitého stupně v porovnání s 23 % pacientů léčených ipilimumabem a s 39 % pacientů léčených buď nivolumabem, nebo pembrolizumabem (Keytruda, Merck Sharp & Dohme Corp., dceřiná společnost Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA). Další potenciální faktory zahrnují příznaky základního onemocnění štítné žlázy, jako je struma, nebo průkaz autoimunitního onemocnění štítné žlázy (zvýšené protilátky proti tyroidální peroxidáze nebo protilátky proti tyreoglobulinu). Ovšem studie popisující výskyt dysfunkce štítné žlázy při léčbě pomocí ICI neuvádějí konzistentně existenci těchto faktorů na začátku. Proto i při absenci definitivních prediktorů onemocnění by měla být funkce štítné žlázy rutinně sledována u všech pacientů užívajících ICI. Vzhledem k tomu, že výskyt dysfunkce štítné žlázy je vyšší během prvního roku užívání ICI [34 ], bylo by vhodné monitorovat funkci štítné žlázy v tomto období častěji. Onemocnění štítné žlázy však byla hlášena dokonce až tři roky po zahájení indukční léčby ipilimumabem [37], což zdůrazňuje potřebu dlouhodobého, i když méně častého monitorování po prvním roce léčby. Vedení léčby onemocnění štítné žlázy závisí na typu poruchy štítné žlázy u daného pacienta (viz obr. 2). Tyroiditida projevující se v tyreotoxické fázi vyžaduje podpůrnou léčbu příznaků hypertyreózy betablokátory a někdy zvážení podávání kortikosteroidů. Zjevná hypotyreóza vyžaduje substituci hormonů štítné žlázy, zatímco u subklinické hypotyreózy lze zvážit jak léčbu, tak sledování. Pacienti s Gravesovou nemocí související s léčbou pomocí ICI mohou být léčeni jako takoví, avšak vedení léčby těchto pacientů může být spojeno s určitými specifickými problémy. Vzhledem k tomu, že přirozený průběh onemocnění štítné žlázy během užívání ICI není zcela znám, použití antityroidální farmakoterapie, např. methimazolu nebo propylthiouracilu, může teoreticky poskytovat rozdílné šance na navození remise v porovnání s jedinci, jejichž onemocnění nesouvisí s léčbou pomocí ICI. Proto je možné, že konečná léčba ablací pomocí radioaktivního jodu nebo tyreoidektomie může mít u těchto pacientů předvídatelnější výsledek. U pacientů s toxicitou 3. nebo 4. stupně se doporučuje přerušení podávání ICI společně s hospitalizací [52]. U pacienta zmíněného výše se po podání šesti dávek nivolumabu rozvinula abnormální funkce štítné žlázy (nízká koncentrace TSH s normální koncentrací ft4). O několik týdnů později se u něj rozvinula zjevná hypotyreóza. Tento průběh naznačuje tyroiditidu s počáteční tyreotoxickou fází, po níž následuje hypotyreózní fáze. Pacient zůstal v hypotyreózní fázi vyžadující léčbu levotyroxinem. Pokračovala u něj léčba nivolumabem a o dva roky později je léčen stále stejným způsobem. Strategie neodkladné léčby zahrnují kombinaci ICI s inhibitory tyrozinkinázy [53]. Léčba inhibitory tyrozinkinázy je kladena do souvislosti s dysfunkcí štítné žlázy [54,55 ], která se může vyskytovat ve větší míře vzhledem ke kombinované léčbě. Pro lepší popsání této skutečnosti bude třeba provést další studie; při zkoumání daných kombinací v kontextu onemocnění štítné žlázy se ale doporučuje obezřetnost. JINÉ, MÉNĚ ČASTÉ ENDOKRINOPATIE Hyperglykemie Existuje několik kazuistik [56,57,58,59 62,63,64 67] týkajících se pacientů, u nichž došlo při léčbě protilátkami proti PD 1 nebo proti PDL 1 ke vzniku diabetes mellitus. Hughes a spol. [58 ] popsali pět případů rozvoje diabetu po použití protilátek proti PD 1 (čtyři s nivolumabem a jeden s pembrolizumabem) a u tří z pěti pacientů byly zjištěny laboratorní známky autoimunitního diabetu. Mellati a spol. [60] uvedli dva případy rozvoje akutního diabetu s diabetickou ketoacidózou po podání ICI (jeden s protilátkou proti PD 1 a jeden s protilátkou proti PDL 1), přičemž u jednoho pacienta byl laboratorně prokázán autoimunitní diabetes. To znamená, že patofyziologie diabetes mellitus v souvislosti s léčbou pomocí ICI může být imunitně zprostředkována, podobně jako u diabetu 1. typu. Je zajímavé, že u některých pacientů s dříve existujícím diabetem 2. typu, kteří nebyli léčeni inzulinem, byla po užívání léčby protilátkou proti PD 1 popsána závislost na inzulinu [63]. Základem rozvoje autoimunitního diabetu při užívání protilátek proti PD 1 a proti PDL 1 je potenciální ochranná úloha dráhy PD 1 proti rozvoji diabetu 1. typu [68,69]. Ačkoli 10 Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes/CZ 2018; 6:3 13

13 Endokrinní dysfunkce po léčbě checkpoint inhibitory Konda a spol. jsou tyto případy vzácné, jejich časné rozpoznání a rychlé zahájení inzulinové léčby může zabránit vzniku potenciálně letálních komplikací. Primární dysfunkce nadledvin Na rozdíl od sekundární nedostatečnosti nadledvin, která je při hypofyzitidě vyvolané ICI dobře prozkoumána, je primární nedostatečnost nadledvin vzácná a v odborných publikacích je popsáno pouze několik případů, přičemž většina z nich souvisí s léčbou ipilimumabem [70 72,73 ]. Ve studii fáze II s ipilimumabem u metastazujícího karcinomu z renálních buněk došlo u jednoho z 20 pacientů užívajících ipilimumab v dávce 3 mg/kg každé tři týdny k rozvoji primární nedostatečnosti nadledvin a bylo u něj nutné kontinuální podávání standardní substituční dávky kortikosteroidů. Postižený pacient měl metastázy v nadledvinách a bylo mu podáno celkem 12 dávek ipilimumabu [70]. Byl popsán případ současné primární nedostatečnosti nadledvin z důvodu autoimunitní adrenalitidy a sekundární nedostatečnosti nadledvin v důsledku hypofyzitidy po podání čtyř dávek ipilimumabu pro metastazující melanom, kdy u pacienta došlo k bilaterálnímu zvětšení nadledvin, které se normalizovalo šest týdnů po substituci kortikosteroidy [71]. Primární nedostatečnost nadledvin spojená s léčbou nivolumabem, jež vedla k hyponatremii, byla rovněž hlášena u pacienta s maligním melanomem, který reagoval na léčbu hydrokortizonem a fludrokortizonem [73 ]. Nálezy autoimunitní adrenalitidy získané pomocí 18 F FDG PET/CT mohou napodobovat metastázy nadledvin a průkaz dvoustranného symetrického hypermetabolického zvětšení nadledvin při léčbě ipilimumabem by měl být podnětem k vyšetření nadledvinových hormonů i při nepřítomnosti příznaků nedostatečnosti nadledvin [72]. Významné je, že byla rovněž hlášena zvýšená sekrece kortizolu nezávislá na ACTH, ačkoli její výskyt je mimořádně neobvyklý [37]. ZÁVĚR ICI představují významný mezník v léčbě karcinomů. Tato léčba moduluje imunitní systém pacientů s karcinomy a může mít závažné nežádoucí účinky, včetně rozvoje endokrinopatií. Lékaři provádějící léčbu by si měli být těchto nežádoucích účinků vědomi a klinické podezření by mělo být podnětem k důkladnému vyšetření a léčbě. Jelikož hormonální substituční léčba může účinně léčit endokrinopatie a ve většině případů umožňuje další užívání ICI, je důležité tyto pacienty rozpoznat a razantně léčit. Existuje několik oblastí, které je třeba dále zkoumat; týkají se důkladného pochopení patofyziologie imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků, identifikace měřitelných markerů, které pomohou předpovídat vznik těchto nežádoucích účinků, otázky, zda je nebo není nutné přerušit léčbu pomocí ICI na začátku endokrinopatie, a léčebných strategií, které by zmírnily potřebu dlouhodobé hormonální suplementace u pacientů s imunitně zprostředkovanou hypofyzitidou. Prohlášení Žádné. Finanční podpora a sponzorství Žádné. Střet zájmů M. H. Shahová a B. Kondaová získaly grantovou podporu od společnosti Bristol Myers Squibb; M. H. Shahová rovněž získala podporu od společnosti Merck. Zbývající autoři neuvedli žádný střet zájmů. ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: významné, mimořádně významné. 1. Ott PA, Hodi FS, Robert C. CTLA 4 and PD 1/PD L1 blockade: new immunotherapeutic modalities with durable clinical benefit in melanoma patients. Clin Cancer Res 2013; 19: Chen L, Flies DB. Molecular mechanisms of T cell co stimulation and coinhibition. Nat Rev Immunol 2013; 13: Yao S, Zhu Y, Chen L. Advances in targeting cell surface signalling molecules for immune modulation. Nat Rev Drug Discov 2013; 12: Wherry EJ. T cell exhaustion. Nat Immunol 2011; 12: Buchbinder EI, Desai A. CTLA 4 and PD 1 pathways: similarities, differences, and implications of their inhibition. Am J Clin Oncol 2016; 39: Přehled drah imunitních kontrolních bodů a důsledky jejich inhibice na léčbu karcinomů. 6. Hodi FS, O Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363: Eggermont AM, Chiarion Sileni V, Grob JJ, et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: Studie fáze III, která hodnotí účinnost adjuvantního ipilimumabu u resekovaného vysoce rizikového melanomu ve III. stadiu. 8. U.S. Food and Drug Administration Notifications Dostup né na it.org/7993/ / ucm htm [přístup 25. května 2017]. 9. Calabro L, Morra A, Fonsatti E, et al. Tremelimumab for patients with chemotherapy resistant advanced malignant mesothelioma: an open label, single arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2013; 14: Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015; 372: Studie fáze III, která hodnotí účinnost nivolumabu u neléčených pacientů s metastazujícím melanomem. 11. Hematology/oncology (cancer) approvals & safety notifications: U.S. Food and Drug Administration; [updated 12/19/16]. Dostupné na it.org/7993/ / 12. Hematology/oncology (cancer) approvals & safety notifications: U.S. Food and Drug Administration [updated 06/23/17]. Dostupné na Drugs/ucm htm. 13. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015; 372: Armand P, Nagler A, Weller EA, et al. Disabling immune tolerance by programmed death 1 blockade with pidilizumab after autologous hematopoietic stem cell transplantation for diffuse large B cell lymphoma: results of an international phase II trial. J Clin Oncol 2013; 31: Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated nonsmall cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: Studie porovnávající účinnost atezolizumabu a chemoterapii u ne ma lo bu něčné ho karcinomu plic. 16. Kaufman HL, Russell J, Hamid O, et al. Avelumab in patients with chemotherapy refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single group, open label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: Studie hodnotící účinnost avelumabu u pokročilého refrakterního karcinomu z Merkelových buněk. 17. Hahn NM, Powles T, Massard C, et al. Updated efficacy and tolerability of durvalumab in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (UC). J Clin Oncol 2017; 35(15_suppl): Calabro L, Morra A, Fonsatti E, et al. Efficacy and safety of an intensified schedule of tremelimumab for chemotherapy resistant malignant mesothelioma: an open label, single arm, phase 2 study. Lancet Respir Med 2015; 3: Attia P, Phan GQ, Maker AV, et al. Autoimmunity correlates with tumor regression in patients with metastatic melanoma treated with anticytotoxic T lymphocyte antigen 4. J Clin Oncol 2005; 23: Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes/CZ 2018; 6:

14 Endokrinní dysfunkce po léčbě checkpoint inhibitory Konda a spol. 20. Ansell SM, Hurvitz SA, Koenig PA, et al. Phase I study of ipilimumab, an anti CTLA 4 monoclonal antibody, in patients with relapsed and refractory B cell non Hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res 2009; 15: Downey SG, Klapper JA, Smith FO, et al. Prognostic factors related to clinical response in patients with metastatic melanoma treated by CTL associated antigen 4 blockade. Clin Cancer Res 2007; 13(22 Pt 1): Maker AV, Yang JC, Sherry RM, et al. Intrapatient dose escalation of anti CTLA 4 antibody in patients with metastatic melanoma. J Immunother 2006; 29: Ku GY, Yuan J, Page DB, et al. Single institution experience with ipilimumab in advanced melanoma patients in the compassionate use setting: lymphocyte count after 2 doses correlates with survival. Cancer 2010; 116: Phan GQ, Yang JC, Sherry RM, et al. Cancer regression and autoimmunity induced by cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 blockade in patients with metastatic melanoma. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first line treatment in stage IIIB/IV nonsmall cell lung cancer: results from a randomized, double blind, multicenter phase II study. J Clin Oncol 2012; 30: Ribas A, Camacho LH, Lopez Berestein G, et al. Antitumor activity in melanoma and antiself responses in a phase I trial with the anticytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 monoclonal antibody CP 675,206. J Clin Oncol 2005; 23: Kirkwood JM, Lorigan P, Hersey P, et al. Phase II trial of tremelimumab (CP 675,206) in patients with advanced refractory or relapsed melanoma. Clin Cancer Res 2010; 16: Ribas A, Kefford R, Marshall MA, et al. Phase III randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard of care chemotherapy in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2013; 31: Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti PD 1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366: Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, et al. Survival, durable tumor remission, and long term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol 2014; 32: Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al. Anti programmed death receptor 1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab refractory advanced melanoma: a randomised dose comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 2014; 384: Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015; 372: Studie porovnávající účinnost kombinované léčby s použitím ICI oproti monoterapii u dosud neléčeného metastazujícího melanomu. 33. Larkin J, Chiarion Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015; 373: Studie porovnávající účinnost kombinované léčby s použitím ICI oproti monoterapii u neléčeného melanomu ve III. nebo IV. stadiu. 34. Torino F, Corsello SM, Salvatori R. Endocrinological side effects of immune checkpoint inhibitors. Curr Opin Oncol 2016; 28: Přehled nežádoucích endokrinních účinků léčby pomocí ICI. 35. Faje AT, Sullivan R, Lawrence D, et al. Ipilimumab induced hypophysitis: a detailed longitudinal analysis in a large cohort of patients with metastatic melanoma. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: Min L, Hodi FS, Giobbie Hurder A, et al. Systemic high dose corticosteroid treatment does not improve the outcome of ipilimumab related hypophysitis: a retrospective cohort study. Clin Cancer Res 2015; 21: Studie popisující účinek podávání vysokých dávek kortikosteroidů na hypofyzitidu vyvolanou ipilimumabem. 37. Ryder M, Callahan M, Postow MA, et al. Endocrine related adverse events following ipilimumab in patients with advanced melanoma: a comprehensive retrospective review from a single institution. Endocr Relat Cancer 2014; 21: Albarel F, Gaudy C, Castinetti F, et al. Long term follow up of ipilimumab induced hypophysitis, a common adverse event of the anti CTLA 4 antibody in melanoma. Eur J Endocrinol 2015; 172: Byun DJ, Wolchok JD, Rosenberg LM, Girotra M. Cancer immunotherapy immune checkpoint blockade and associated endocrinopathies. Nat Rev Endocrinol 2017; 13: Přehled nežádoucích endokrinních účinků léčby pomocí ICI. 40. Iwama S, De Remigis A, Callahan MK, et al. Pituitary expression of CTLA 4 mediates hypophysitis secondary to administration of CTLA 4 blocking antibody. Sci Transl Med 2014; 6:230ra Madan RA, Mohebtash M, Arlen PM, et al. Ipilimumab and a poxviral vaccine targeting prostate specific antigen in metastatic castration resistant prostate cancer: a phase 1 dose escalation trial. Lancet Oncol 2012; 13: Horvat TZ, Adel NG, Dang TO, et al. Immune related adverse events, need for systemic immunosuppression, and effects on survival and time to treatment failure in patients with melanoma treated with ipilimumab at Memorial Sloan Kettering Cancer Center. J Clin Oncol 2015; 33: Retrospektivní studie hodnotící četnost užívání imunosupresiv a jejich vliv na celkové přežití a dobu do selhání léčby. 43. Faje A. Immunotherapy and hypophysitis: clinical presentation, treatment, and biologic insights. Pituitary 2016; 19: Souhrnný přehled hypofyzitidy vyvolané ICI. 44. Lammert A, Schneider HJ, Bergmann T, et al. Hypophysitis caused by ipilimumab in cancer patients: hormone replacement or immunosuppressive therapy. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2013; 121: Blansfield JA, Beck KE, Tran K, et al. Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 blockage can induce autoimmune hypophysitis in patients with metastatic melanoma and renal cancer. J Immunother 2005; 28: Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of nonsmall cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372: McDermott DF, Sosman JA, Sznol M, et al. Atezolizumab, an anti programmed death ligand 1 antibody, in metastatic renal cell carcinoma: long term safety, clinical activity, and immune correlates from a phase Ia study. J Clin Oncol 2016; 34: Studie popisující účinnost a bezpečnost atezolizumabu u metastazujícího karcinomu z renálních buněk. 48. Morganstein DL, Lai Z, Spain L, et al. Thyroid abnormalities following the use of cytotoxic T lymphocyte antigen 4 and programmed death receptor protein 1 inhibitors in the treatment of melanoma. Clin Endocrinol 2017; 86: Studie popisující různé vzorce dysfunkce štítné žlázy při monoterapii pomocí ICI a při jejich použití v kombinaci. 49. Azmat U, Liebner D, Joehlin Price A, et al. Treatment of ipilimumab induced Graves disease in a patient with metastatic melanoma. Case Rep Endocrinol 2016; 2016: Kazuistika Gravesovy nemoci, která se rozvinula po podávání ipilimumabu pacientovi s metastazujícím melanomem. 50. Min L, Vaidya A, Becker C. Thyroid autoimmunity and ophthalmopathy related to melanoma biological therapy. Eur J Endocrinol 2011; 164: Ross DS, Burch HB, Cooper DS, et al American Thyroid Association guidelines for diagnosis and management of hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis. Thyroid 2016; 26: Doporučené postupy American Thyroid Association pro diagnostiku a léčbu hypertyreózy. 52. Rossi E, Sgambato A, De Chiara G, et al. Endocrinopathies induced by immune checkpoint inhibitors in advanced nonsmall cell lung cancer. Expert Rev Clin Pharmacol 2016; 9: Manegold C, Dingemans AC, Gray JE, et al. The potential of combined immunotherapy and antiangiogenesis for the synergistic treatment of advanced NSCLC. J Thorac Oncol 2017; 12: Yavuz S, Apolo AB, Kummar S, et al. Cabozantinib induced thyroid dysfunction: a review of two ongoing trials for metastatic bladder cancer and sarcoma. Thyroid 2014; 24: Studie popisující dysfunkci štítné žlázy související s léčbou kabozantinibem. 55. Pani F, Atzori F, Baghino G, et al. Thyroid dysfunction in patients with metastatic carcinoma treated with sunitinib: is thyroid autoimmunity involved? Thyroid 2015; 25: Prospektivní observační kohortová studie hodnotící účinky sunitinibu na funkci štítné žlázy. 56. Gaudy C, Clevy C, Monestier S, et al. Anti PD1 pembrolizumab can induce exceptional fulminant type 1 diabetes. Diabetes Care 2015; 38:e182 e Hickmott L, De La Pena H, Turner H, et al. Anti PD L1 atezolizumab induced autoimmune diabetes: a case report and review of the literature. Target Oncol 2017; 12: Hughes J, Vudattu N, Sznol M, et al. Precipitation of autoimmune diabetes with anti PD 1 immunotherapy. Diabetes Care 2015; 38:e55 e57. Série případů hlášení rozvoje diabetu při léčbě protilátkami proti programované buněčné smrti Martin Liberal J, Furness AJ, Joshi K, et al. Anti programmed cell death 1 therapy and insulin dependent diabetes: a case report. Cancer Immunol Immunother 2015; 64: Mellati M, Eaton KD, Brooks Worrell BM, et al. Anti PD 1 and anti PDL 1 monoclonal antibodies causing type 1 diabetes. Diabetes Care 2015; 38:e137 e Munakata W, Ohashi K, Yamauchi N, Tobinai K. Fulminant type I diabetes mellitus associated with nivolumab in a patient with relapsed classical Hodgkin lymphoma. Int J Hematol 2017; 105: Okamoto M, Okamoto M, Gotoh K, et al. Fulminant type 1 diabetes mellitus with anti programmed cell death 1 therapy. J Diabetes Investig 2016; 7: Wright LA C, Ramon RV, Batacchi Z, Hirsch IB. Progression to insulin dependence post treatment with immune checkpoint inhibitors in pre existing type 2 diabetes. AACE Clin Case Rep 2017; 3:e153 e157. Dva případy pacientů s diabetem, u nichž se při užívání ICI rozvinula závislost na inzulinu. 12 Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes/CZ 2018; 6:3 13