Key words: docetaxel breast cancer non-small cell lung cancer prostate cancer cytostatic inhibitor of mitosis.

Transkript

1 MUDr. Martin Foldyna Onkologické oddûlení FTN, Praha Souhrn Foldyna M. Docetaxelum. Remedia 2005; 15: Docetaxel je protinádorové chemoterapeutikum ze skupiny taxanů připravované semisynteticky z inaktivního prekurzoru extrahovaného z jehličí evropského tisu červeného Taxus baccata. Mechanismem účinku se řadí mezi tzv. mitotické jedy, které způsobují inhibici mitózy působením na buněčné mikrotubuly. V kombinaci a v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, nemalobuněčným karcinomem plic a u pacientů s generalizovaným karcinomem prostaty. Klíčová slova: docetaxel karcinom prsu nemalobuněčný karcinom plic karcinom prostaty cytostatikum inhibitor mitózy. Summary Foldyna M. Docetaxelum. Remedia 2005; 15: Docetaxel belongs to the taxane class of chemotherapy drugs. The active ingredient in docetaxel is derived from the needles of the European yew tree (Taxus baccata). Mechanism of action is the inhibition of mitosis by affecting the cellular microtubules. In monotherapy or in combination it is approved for the treatment of patients with locally advanced or metastatic breast cancer, non-small cell lung cancer or generalized prostate cancer. Key words: docetaxel breast cancer non-small cell lung cancer prostate cancer cytostatic inhibitor of mitosis. Farmakologická skupina Cytostatikum, inhibitor mitózy. Chemické a fyzikální vlastnosti Docetaxel je chemicky terc-butyl- {(1S,2S)-2-[(2S,5R,7S,10R,13S)-4-acet- oxy-2-benzoyloxy-1,7,10-trihydroxy-9-oxo- 5,20-epoxytax-11-en-13-yloxykarbonyl]-2- hydroxy-1-phenylethyl}carbamat. Sumární vzorec: C 43 H 53 NO 14 (bezvod docetaxel) C 43 H 53 NO 14. 3H 2 O (trihydrát docetaxelu) Molekulová hmotnost: 807,89 (bezvod docetaxel) 861,93 (trihydrát docetaxelu) Trihydrát docetaxelu je bíl nebo témûfi bíl krystalick prá ek bez zápachu, prakticky nerozpustn ve vodû, dobfie rozpustn v ethanolu a acetonu. V lékov ch formách je docetaxel obsa- Ïen ve formû trihydrátu, dávkování se vztahuje k bezvodému docetaxelu [1]. Tím, Ïe tlumí expresi onkogenu bcl-2 kódujícího membránové proteiny, které inhibují apoptózu, indukuje nepfiímo náhlou smrt buàky. Docetaxel dosahuje vysok ch nitrobunûãn ch koncentrací s dlouh m bunûãn m rezidenãním ãasem. Docetaxel pûsobí na nûkteré, ale ne na v echny, bunûãné linie produkující nadmûrné mnoïství P-glykoproteinu kódovaného genem multi-drug resistence. In vivo je docetaxel nezávisl na dávkovacím schématu a má iroké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokroãil m my ím a lidsk m tumorûm. Farmakokinetické vlastnosti Po intravenózní aplikaci se docetaxel rychle distribuuje do tkání, v nichï dosahuje maximální koncentrace za 1 2 hodiny po podání (tab. 1)[4 6]. Po perorálním podání injekãního roztoku obsahujícího docetaxel v dávce 75 mg/m 2 je jeho biologická dostupnost jen 8 ± 6 %. Plocha pod kfiivkou takto podaného docetaxelu byla 0,37 ± 0,33 mg.h/l. Pfii souãasném perorálním podání ciclosporinu (v dávce 15 mg/kg) a inhibitoru P-glykoproteinové pumpy se biologická dostupnost docetaxelu v znamnû zvy uje na 90 ± 44 % [7]. Mechanismus úãinku a farmakodynamické vlastnosti Docetaxel pûsobí jako mitotick jed, podporuje zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulû dûlícího vfieténka a zabraàuje jejich depolymerizaci (obr. 2). Tím naru uje mikrotubulární síè v buàkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové bunûãné funkce [2, 3]. PÛsobením docetaxelu je mitóza prodlouïena z obvykl ch 30 minut aï na 15 hodin. V podstatû blokuje pfiechod z fáze G2 do fáze M bunûãného cyklu. C 43 H 53 NO 14 m.h. 807,89 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec docetaxelu 345

2 Léčivé přípravky obsahující docetaxel aktuálně dostupné v ČR Tab. 1 Docetaxel se váïe na plazmatické bílkoviny z % [3, 4]. Primárnû se váïe na α 1 -glykoprotein, albumin a lipoproteiny. Distribuãní objem docetaxelu uvádí v robce 113 litrû [3], v jin ch studiích byl upfiesnûn na l/m 2 [4 6]. Jiné zdroje uvádûjí na dávce závisl distribuãní objem od 12 do 16 l/m 2 pfii podan ch dávkách docetaxelu od 20 do 70 mg/m 2 [5]. Tyto v sledky ov em vyïadují dal í zhodnocení. Docetaxel je extenzivnû biotransformován v játrech prostfiednictvím cytochromu P-450, izoenzymu CYP3A4. Vyluãuje se ve formû metabolitû pfieváïnû stolicí, pouze pfiibliïnû 6 % aplikované dávky se vyluãuje moãí. Celková clearance se pohybuje kolem 21 l/h/m 2 [3]. Sedm den po aplikaci je do stolice vylouãeno % podané dávky [3]. Individuální hladiny CYP3A4 u pacientû pfiímo ovlivàují clearance a sná enlivost docetaxelu. U pacientû s po kozením jater (hodnoty ALT a AST vy í neï 1,5násobek horní hranice normy a zároveà hodnota alkalické fosfatázy vy í neï 2,5násobek horní hranice normy) byla clearance sní- Ïena o 27 %, coï vedlo k 38% zv ení celkové systémové expozice (plochy pod kfiivkou). Eliminaãní poloãas docetaxelu je kolem 11 hodin. Eliminace má tfii fáze související s distribucí do tkání, metabolismem a eliminací z organismu [3 6, 8, 9]. VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ VLASTNOSTI DOCETAXELU i.v. docetaxel absorpce (%) 100? biologická dostupnost F (%) ± 6 ãas dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (hod.) 1 2? p.o. docetaxel plocha pod kfiivkou sérové koncentrace N/A 0,37 ± 0,33 AUC (mg. hod./l) (pfii dávce 75 mg/m 2 ) vazba na plazmatické bílkoviny (%) rovnováïn distribuãní objem v okamïiku ustáleného stavu V dss (l/m 2 ) celková clearance Cl (l/hod./m 2 ) 21 biologick poloãas eliminace t max (hod.) podíl z podané dávky vylouãen v nezmûnûné < 6 formû do moãi F u (%) dialyzovatelnost (z hlediska toxikologického?? a klinického) 11,1 (10 18), resp. kolem 15 (pacienti s po kozením jater) Klinické zku enosti Karcinom prsu První schválenou indikací docetaxelu byla poãátkem devadesát ch let minulého století terapie metastazujícího karcinomu prsu refrakterního na antracykliny. Od té doby bylo v nûkolika randomizovan ch klinick ch studiích prokázano prodlouïení doby do progrese (time to progression, TTP), celkového pfieïití (overall survival, OS) nebo obojího u metastazujícího karcinomu prsu léãeného docetaxelem v monoterapii nebo v kombinaci s dal- ími léãivy. Dvû klinické studie prokázaly prospû - nost z hlediska délky pfieïití pfii pfiidání docetaxelu ke standardnímu reïimu zalo- Ïenému na antracyklinech u pacientek s vysoce rizikov m karcinomem prsu [10]. Ve velké klinické studii [11] zahrnující 429 nemocn ch s dosud neléãen m metastazujícím karcinomem prsu byla srovnávána kombinace docetaxelu v dávce 75 mg/m 2 a doxorubicinu v dávce 50 mg/m 2 (skupina AT) s kombinací doxorubicinu v dávce 60 mg/m 2 a cyclophosphamidu v dávce 600 mg/m 2 (skupina AC). V obou reïimech byla léãiva aplikována vïdy 1. den 3t denního cyklu. Doba do progrese (TTP) byla signifikantnû del í ve skupinû AT ve srovnání se skupinou AC (p = 0,0138). Stfiední hodnota TTP byla 37,3 t dne (95 %CI: 33,4 42,1) ve skupinû AT a 31,9 t dne (95 %CI: 27,4 36,0) ve skupinû AC. Celková léãebná odpovûì (overall response rate, ORR) byla signifikantnû vy í ve skupinû AT neï ve skupinû AC. ORR bylo 59,3 % (95% CI: 52,8 5,9) ve skupinû AT a 46,5 % (95% CI: 39,8 53,2) ve skupinû AC. Jiná studie [12] zahrnující 260 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu srovnávala kombinaci AT (doxorubicin v dávce 50 mg/m 2 a docetaxel v dávce 75 mg/m 2 ) s kombinací FAC (fluorouracil v dávce 500 mg/m 2, doxorubicin v dávce 50 mg/m 2 a cyclophosphamid v dávce 500 mg/m 2 ). Obû kombinace byly podávány vïdy 1. den 3t denního cyklu, celkem bylo aplikováno 6 cyklû. Ve skupinû AT byla zaznamenána vy í celková léãebná odpovûì a del í doba do progrese. V otevfiené multicentrické randomizované studii TAX 311 [13] byla srovnávána úãinnost docetaxelu proti paclitaxelu v léãbû pokroãilého karcinomu prsu. Do studie bylo zafiazeno celkem 449 nemocn ch (v minulosti jiï léãen ch antracykliny), kter m byl podáván buì docetaxel v dávce 100 mg/m 2 aplikovan formou jednohodinové infuze, nebo paclitaxel v dávce 175 mg/ m 2 aplikovan formou tfiíhodinové infuze. V obou reïimech byla léãiva aplikována vïdy 1. den 3t denního cyklu. U pacientek léãen ch docetaxelem byla celková 346

3 Obr. 2 V mechanismu účinku docetaxelu hrají centrální úlohu mikrotubuly vlákna, která působí jako transportní dráhy pro různé molekuly a intracelulární struktury během buněčného dělení a současně se spolu s centrozomem spolupodílejí na pohybu chromozomů během tohoto dělení. Rozhodující jsou dva procesy, polymerizace a depolymerizace. Při depolymerizaci mikrotubulů dochází k odtažení rozdělených chromozomů na opačné konce póly buňky, a právě do tohoto děje zasahuje docetaxel, který se na mikrotubuly specificky váže, a brání tak jejich depolymerizaci a kontrakci. Buněčné dělení je zablokováno a dochází k buněčné smrti. léãebná odpovûì vût í neï u pacientek léãen ch paclitaxelem (37,0 % vs 25,9 %; p = 0,02). Docetaxel prodlouïil medián doby do progrese (24,6 t dne proti 15,6 t dne u paclitaxelu, p < 0,0001) a medián pfieïití (15,3 mûsíce proti 12,7 mûsíce u paclitaxelu, p = 0,03). Po selhání pfiedchozí léãby zahrnující antracyklin je moïné pouïít docetaxel v monoterapii, nebo v kombinaci s capecitabinem. Údaje z jedné multicentrické studie [14] podporují pouïití docetaxelu v kombinaci s capecitabinem pro léãbu nemocn ch s lokálnû pokroãil m nebo metastazujícím karcinomem prsu. Do studie bylo zafiazeno 255 pacientek, které byly léãeny docetaxelem (v dávce 75 mg/m 2 aplikované vïdy 1. den 3t denního cyklu) a zároveà capecitabinem (v dávce 1250 mg/m 2 dvakrát dennû p.o. po dobu 14 dnû s následnou 7denní pfiestávkou), a 256 pacientek, které byly léãeny samotn m docetaxelem (v dávce 100 mg/m 2 aplikované vïdy 1. den 3t denního cyklu). Celkové pfieïití bylo vy í ve skupinû pacientek léãen ch docetaxelem a capecitabinem (p = 0,0126). Celková léãebná odpovûì byla 41,6 % u pacientek léãen ch docetaxelem a capecitabinem proti 29,7 % u pacientek léãen ch samotn m docetaxelem (p = 0,0058). Doba do progrese onemocnûní byla del í u kombinace docetaxel a capecitabin (p < 0,0001). Stfiední doba do progrese byla 186 dnû ve skupinû léãené docetaxelem v kombinaci s capecitabinem proti 128 dnûm ve skupinû léãené samotn m docetaxelem. V klinické studii se186 pacientkami s metastazujícím karcinomem prsu byla zji Èována úãinnost kombinace docetaxel a trastuzumab proti monoterapii docetaxelem (graf 1). Pacientky dosud nebyly léãeny pro metastazující karcinom prsu, 60 % z nich bylo v minulosti léãeno antracykliny (pro nemetastazující karcinom prsu). Pacientky byly rozdûleny do skupiny A (n = 94), která byla léãena docetaxelem v dávce 100 mg/m 2 aplikovan m vïdy 1. den 3t denního cyklu (celkem 6 cyklû), a do skupiny B (n = 92) léãené docetaxelem ve stejném reïimu jako skupina A a zároveà trastuzumabem v nasycovací dávce 4 mg/kg následované udrïovací dávkou 2 mg/kg 1x t dnû aï do progrese. Celková léãebná odpovûì byla statisticky v znamnû vy í u pacientek s kombinovanou léãbou, u nichï dosáhla 61 %, zatímco v pfiípadû monoterapie byla pouze 34%. Stfiední doba do progrese byla témûfi dvojnásobná u kombinované léãby (10,6 mûsíce vs 5,7 mûsíce v monoterapii) [12]. V jiné studii byla sledována úãinnost kombinace docetaxelu s trastuzumabem a kombinace paclitaxelu s trastuzumabem [12]. Celková léãebná odpovûì, ãas do progrese i celkové pfieïití byly lep í u pacientek léãen ch kombinací docetaxelu s trastuzumabem neï kombinací paclitaxelu s trastuzumabem. Docetaxel je v kombinaci s doxorubicinem a cyclophosphamidem úãinn v adjuvantní léãbû nemocn ch s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami N1-2 (graf 2). Ve studii BCIRG 001 bylo randomizováno celkem pacientek (stratifikovan ch dle poãtu pozitivních uzlin [2, 10]), které byly léãeny buì docetaxelem v dávce 75 mg/m 2 aplikované infuzí trvající jednu hodinu po pfiedchozí aplikaci doxorubicinu v dávce 50 mg/m 2 a cyclophosphamidu v dávce 500 mg/m 2 (skupina TAC), nebo doxorubicinem v dávce 50 mg/m 2 s následnou aplikací fluorouracilu v dávce 500 mg/m 2 a cyclophosphamidu v dávce 500 mg/m 2 (skupina FAC). Ve skupinû TAC bylo prokázáno v znamnû del í beznádorové pfieïití (DFS) ve srovnání se skupinou FAC. Incidence relapsû bûhem 5 let byla niï í u nemocn ch, které dostávaly TAC, ve srovnání s tûmi, které dostávaly FAC (25 % vs 32 %), coï znamená absolutní redukci rizika o 7 % (p = 0,001). Celkové pfieïití po dobu 5 let bylo rovnûï v znamnû vy í ve skupinû TAC ve srovnání se skupinou FAC (87 % vs 81 %), coï pfiedstavuje absolutní redukci rizika úmrtí o 6 % (p = 0,008). Pfii prûbûïném vyhodnocení nebyl prokázán prospû n úãinek TAC u nemocn ch se 4 a více pozitivními uzlinami (37 % populace), tento efekt je ménû v razn neï u nemocn ch s 1 3 pozitivními uzlinami [15]. V âeské republice lze dle doporuãení âeské onkologické spoleãnosti pouïívat k adjuvantní léãbû karcinomu prsu u vysoce rizikov ch pacientek s postiïením uzlin N1-2 kombinaci TAC (docetaxel, doxorubicin a cyclophosphamid, celkem 6 léãebn ch cyklû). Pro neoadjuvantní aplikaci platí stejná kritéria jako u adjuvantní léãby. 347

4 Graf 1 Kaplan-Meierovy křivky přežívání pacientů s metastazujícím karcinomem prsu po podávání docetaxelu a kombinace trastuzumabu s docetaxelem; podle [12] Marty, et al., ního cyklu. Kombinace docetaxel a cisplatina vykázala lep í celkové pfieïití (OS) a lep- í celkovou léãebnou odpovûì (ORR) oproti kombinaci vinorelbin a cisplatina. Kombinace docetaxel a carboplatina vykázala OS a ORR srovnatelné s kombinací vinorelbin a cisplatina [17, 18]. Kombinace docetaxel a cisplatina i kombinace docetaxel a carboplatina vykázaly benefit ve smyslu lep í kvality Ïivota. Nalezení efektivního zpûsobu terapie pacientû s pokroãil m nemalobunûãn m karcinomem plic (NSCLC) v minulosti jiï léãen ch chemoterapií na bázi platiny bylo cílem studie Shepherda a spol. [19]. Tato studie randomizovala pacienty do 3 skupin. První byla léãena docetaxelem v dávce 75 mg/m 2 aplikovan m 1x za 3 t dny, druhá docetaxelem v dávce100 mg/m 2 aplikovan m 1x za 3 t dny, tfietí skupinû byla podávána nejlep í podpûrná léãba (best supportive care). Ve skupinû s docetaxelem bylo prokázáno prodlouïení ãasu do progrese oproti skupinû s podpûrnou léãbou (10,6 t dne vs 6,7 t dne) a prodlouïení mediánu pfieïití (7 mûsícû vs 4,6 mûsíce). Rozdíl v mediánu pfieïití byl v raznûj í ve skupinû léãené docetaxelem v dávce 75 mg/m 2 (7,5 mûsíce vs 4,6 mûsíce u podpûrné léãby). Febrilní neutropenie se objevila u 11 pacientû léãen ch docetaxelem v dávce 100 mg/m 2, z nichï jeden zemfiel, a u 3 pacientû léãen ch docetaxelem v dávce 75 mg/m 2. Nehematologická toxicita stupnû III IV byla pozorována stejnou mûrou u pacientû léãen ch docetaxelem a nejlep í podpûrnou léãbou. Do multicentrické studie TAX 320 bylo zafiazeno celkem 373 pacientû s NSCLC, ktefií byli pfiedléãeni platinov m cytostatikem. Více neï 85 % z nich mûlo NSCLC stadia IV a více neï jedna tfietina z nich byla v minulosti léãena nejen platinov m cytostatikem, ale téï paclitaxelem. Pacienti byli randomizováni do 4 skupin. První skupinû (n = 125) byl aplikován docetaxel v dávce 75 mg/m 2 1x za 3 t dny, druhé (n = 125) docetaxel v dávce 100 mg/m 2 1x za 3 t dny, tfietí vinorelbin (n = 89) v dávce 30 mg/m 2 1., 8. a 15. den 3t denního cyklu a ãtvrté (n = 34) ifosfamid v dávce 2 g/m den 3t denního cyklu. Parciální remise byla zaznamenána u 11 % pacientû léãen ch docetaxelem v dávce 100 mg/m 2, u 7 % pacientû léãen ch docetaxelem v dávce 75 mg/m 2 a pouze u 1 % pacientû ve skupinû léãené vinorelbinem ãi ifosfamidem. Doba trvání léãebné odpovûdi byla nejdel í ve skupinû léãené docetaxelem v dávce 75 mg/m 2 (9,1 mûsíce) a v této skupinû bylo rovnûï nejvy í jednoleté pfieïití (32 %). Pfiedchozí expozice paclitaxelu nesniïovala celkovou léãebnou odpovûì ani prodlouïení pfieïití [20]. V kombinaci s trastuzumabem je docetaxel doporuãen u pacientek s overexpresí HER2/neu (potvrzeno FISH metodou) pro léãbu metastazujícího karcinomu prsu. Ukonãení léãby se doporuãuje pfii dosa- Ïení kompletní remise nebo pfii progresi onemocnûní. Pro paliativní léãbu lze docetaxel pouïít v monoterapii (1x za 3 t dny nebo 1x t dnû), nebo v kombinaci s doxorubicinem, vinorelbinem, gemcitabinem, capecitabinem ãi trastuzumabem [16]. Nemalobuněčný karcinom plic Souãasn m standardem chemoterapie pokroãilého nemalobunûãného karcinomu plic je dvojkombinace, jejíï souãástí je platinové cytostatikum a dal í cytostatikum (vinorelbin, gemcitabin, paclitaxel ãi docetaxel). Cílem chemoterapie je prodlouïení pfie- Ïití, zv ení kurability (resekability) a zlep ení kvality Ïivota. Podmínkou je akceptovatelná toxicita. Cílem souãasného v zkumu je volba optimálního reïimu. Do studie TAX 326 bylo zafiazeno pacientû s neoperabilním nemalobunûãn m karcinomem plic stadia IIIB nebo IV, ktefií dosud nebyli léãeni chemoterapií. Randomizováni byli do tfií skupin. První skupina byla léãena docetaxelem v dávce 75 mg/m 2 s následnou aplikací cisplatiny v dávce 75 mg/m 2 vïdy 1. den 3t denního cyklu, druhá skupina byla léãena docetaxelem v dávce 75 mg/m 2 v kombinaci s carboplatinou vïdy 1. den 3t denního cyklu, tfietí skupina pak vinorelbinem v dávce 25 mg/m 2 aplikovan m vïdy 1., 8., 15. a 22. den 4t denního cyklu a cisplatinou, která byla aplikována následnû po vinorelbinu v dávce 100 mg/m 2 vïdy 1. den 4t den- Karcinom prostaty Pacienti s generalizovan m karcinomem prostaty jsou kandidáty na chemoterapii s paliativním zámûrem. Dosavadní léãba kombinace mitoxantronu a prednisonu byla spojena s mediánem pfieïití kolem 12 mûsícû, vedla k úlevû od bolesti u 30 % pacientû, av ak nevedla k prodlouïení pfieïití. Primárním cílem studie TAX 327 bylo srovnání pfieïití u nemocn ch s karcinomem prostaty nereagujícím na hormonální terapii, jako sekundární cíle byly sledovány mj. redukce bolesti a kvalita Ïivota (graf 3). Pacienti byli rozdûleni do tfií skupin. První byla léãena mitoxantronem v dávce 12 mg/m 2 aplikovan m vïdy 1. den 3t denního cyklu a prednisonem v dávce 5 mg 2x dennû p.o. kontinuálnû (celkem 10 cyklû), druhá byla léãena docetaxelem aplikovan m v dávce 75 mg/m 2 vïdy 1. den 3t denního cyklu a prednisonem v dávce 5 mg 2x dennû p.o. kontinuálnû (celkem 10 cyklû), tfietí pak docetaxelem v dávce 30 mg/m 2 aplikované vïdy 1., 8., 15., 22. a 29. den 6t denního cyklu a prednisonem v dávce 5 mg 2x dennû p.o. kontinuálnû (celkem 5 cyklû). Doba pfieïití nemocn ch léãen ch docetaxelem a prednisonem v 3t denních cyklech ve srovnání s nemocn mi léãen mi mitoxantronem a prednisonem byla signifikantnû del í (18,9 mûsíce vs 16,5 mûsíce) s 24% sní- Ïením rizika úmrtí (95 % CI: 0,62 0,94, p = 0,009). ProdlouÏení pfieïití pozorované u pacientû léãen ch docetaxelem a prednisonem v 6t denních cyklech nebylo statisticky v znamné pfii srovnání s pacienty léãen mi mitoxantronem a prednisonem. Oba terapeutické reïimy obsahující docetaxel v raznû sníïily bolest, byly dobfie tole- 348

5 rovány a zlep ily kvalitu Ïivota u nemocn ch s hormonálnû refrakterním karcinomem prostaty [21]. Studie SWOG 9916 zahrnující 770 pacientû porovnávala kombinaci docetaxelu a estramustinu s dosavadním standardem, tj. s kombinací mitoxantronu a prednisonu, u nemocn ch s metastazujícím karcinomem prostaty progredujícím po chirurgické ãi chemické kastraci a progredujícím i po vysazení antiandrogenû. Terapie byla podávána následujícím zpûsobem: mitoxantron byl aplikován v dávce 12 mg/m 2 vïdy 1. den 3t denního cyklu v kombinaci s prednisonem v dávce 10 mg dennû p.o., docetaxel byl aplikován v dávce mg/m 2 vïdy 1. den 3t denního cyklu v kombinaci s estramustinem podávan m v dávce 280 mg dennû p.o. vïdy den 3t denního cyklu. Kombinace docetaxelu s estramustinem vykázala zlep ení celkového pfieïití, prodlouïení doby do progrese, zlep ení biochemické odpovûdi (PSA response) a zlep ení celkové léãebné odpovûdi (17 % proti 11 % u kombinace mitoxantronu s prednisonem). Kombinace docetaxelu s estramustinem sice vykázala vy í toxicitu, zatím se v ak jeví jako jediná, která prokázala zlep ení pfieïití u hormonálnû refrakterního karcinomu prostaty [22]. Docetaxel vykazuje úãinnost i u nûkter ch dal ích humánních nádorû, jak mi jsou karcinom ovaria nebo Ïaludku [23], k pouïití v tûchto indikacích v ak zatím není schválen. Zafiazení do souãasné palety léãiv Docetaxel je léãivo ze skupiny taxanû pfiipravované semisynteticky z inaktivního prekurzoru extrahovaného z jehliãí evropského tisu ãerveného Taxus baccata. Úãinek docetaxelu na mikrotubuly je pfiibliïnû dvojnásobn oproti jinému taxanu paclitaxelu [2]. Docetaxel se od paclitaxelu navíc odli uje i vy ím stupnûm lipofility, coï má za následek jeho snaz í prûnik do buàky a odli n nitrobunûãn metabolismus. Dal í inhibitory mitózy tzv. vinka-alkaloidy (vincristin, vinblastin, vindesin a vinorelbin) inhibují mitózu jin m zpûsobem blokují polymerizaci. nebyli pro toto onemocnûní dosud léãeni cytotoxickou terapií; c) v monoterapii k léãbû nemocn ch s lokálnû pokroãil m nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání pfiedchozí cytotoxické léãby zahrnující antracyklin nebo alkylaãní cytostatikum; d) v kombinaci s trastuzumabem k léãbû nemocn ch s metastazujícím karcinomem prsu, u nichï je prokázána overexprese HER2 a ktefií dosud nebyli léãeni chemoterapií pro metastazující onemocnûní; e) v kombinaci s capecitabinem k léãbû nemocn ch s lokálnû pokroãil m nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání pfiedchozí cytotoxické terapie zahrnující antracyklin. Nemalobuněčný karcinom plic a) v monoterapii k léãbû nemocn ch s lokálnû pokroãil m nebo metastazujícím nemalobunûãn m karcinomem plic po selhání pfiedchozí chemoterapie; b) v kombinaci s cisplatinou k léãbû nemocn ch s neoperabilním, lokálnû pokroãil m nebo metastazujícím nemalobunûãn m karcinomem plic, ktefií dosud pro toto onemocnûní nebyli léãeni chemoterapií. Karcinom prostaty V kombinaci s prednisonem k léãbû nemocn ch s metastazujícím karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální terapii. PouÏití docetaxelu by mûlo b t omezeno pro jednotky specializované na podání cytotoxické chemoterapie. Docetaxel by mûl b t aplikován pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa [3, 24]. Kontraindikace Terapie docetaxelem je kontraindikována u pacientû se známou pfiecitlivûlostí na docetaxel nebo na pomocné látky. Docetaxel dále nesmí b t aplikován pacientûm s poãtem neutrofilû niï ím neï 1 500/mm 3. Docetaxel nelze podávat pacientûm s tûïk m po kozením jater, chybí totiï jak koli parametr, podle kterého by se mohla spolehlivû titrovat dávka u tûchto pacientû. Tûhotenství a kojení Podobnû jako jiná cytostatika mûïe docetaxel zpûsobit po kození plodu, pokud je podáván tûhotn m Ïenám. Z tohoto dûvodu je jeho aplikace v prûbûhu tûhotenství kontraindikována. Ve studiích na zvífiatech byl u potkanû a králíkû docetaxel embryotoxick i fetotoxick. Docetaxel je lipofilní, není v ak známo, zda je vyluãován do matefiského mléka. Vzhledem k potenciálnímu nebezpeãí neïádoucích reakcí u kojencû je tudíï tfieba po dobu trvání terapie docetaxelem kojení pfieru it [3, 24]. NeÏádoucí úãinky NejváÏnûj ími neïádoucími úãinky, které vïdy vyïadují sníïení dávky, nebo dokonce pfieru ení léãby, jsou (febrilní) neutropenie a periferní neurotoxicita [3, 24]. Nejãastûji se po podání docetaxelu vyskytují poruchy krvetvorby, pfiedev ím neutropenie, anémie a trombocytopenie. Tyto neïádoucí úãinky se vyskytují velmi ãasto, jejich v skyt závisí na dávce docetaxelu, ale i na léãivu, se kter m je pfiípadnû kombinován. Dále se velmi ãasto vyskytuje hypersenzitivní reakce, která se projevuje zejmé- Indikace V âeské republice je pouïití docetaxelu schváleno v následujících indikacích: Karcinom prsu a) v kombinaci s doxorubicinem a cyclophosphamidem k adjuvantní léãbû nemocn ch s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami; b) v kombinaci s doxorubicinem k léãbû nemocn ch s lokálnû pokroãil m nebo metastazujícím karcinomem prsu, ktefií Graf 2 Kaplan-Meierovy křivky přežívání pacientů s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami N1-2 léčených dvěma režimy; podle [15] Martin, et al.,

6 dále neovlivàuje vazbu digoxinu. Dexamethason neovlivàuje vazbu docetaxelu na krevní bílkoviny. Graf 3 Kaplan-Meierovy křivky přežívání pacientů s karcinomem prostaty po podávání mitoxantronu či dvou různých režimů docetaxelu; podle [21] Tannock, et al., 2004 Dávkování a monitorování terapie Dávkovací reïim docetaxelu závisí na indikaci. Docetaxel se aplikuje nitroïilní infuzí trvající 60 minut. U v ech pacientû je vhodné provést premedikaci dexamethasonem (pokud není jeho podání kontraindikováno). U pacientû s karcinomem prsu nebo nemalobunûãn m karcinomem plic se premedikace provádí dávkou 8 mg 2x dennû p.o. podávanou po dobu 3 dnû poãínaje dnem pfied aplikací docetaxelu. U pacientû s karcinomem prostaty se premedikace provádí dávkou 8 mg p.o. podanou 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu pfied aplikací docetaxelu. V prûbûhu terapie je nutné monitorovat poãet neutrofilû a jaterní funkce a v pfiípadû potfieby sníïit dávku ãi léãbu pfieru it. Pro terapii docetaxelem jsou doporuãeny následující dávky. na jako koïní vyráïka, svûdûní, zãervenání, tlak na hrudi, bolesti v zádech, du nost, poléková horeãka a tfies. VáÏné reakce, zejména bronchospasmus, hypotenze, generalizovaná vyráïka nebo erytém, vyïadovaly okamïité vysazení docetaxelu a zahájení pfiíslu né terapie. KoÏní reakce po aplikaci docetaxelu zahrnují pfiedev ím alopecii, po kození nehtû (aï onychol zu) a koïní vyráïky. Velmi vzácnû byly pfii léãbû docetaxelem popsány bulózní erupce jako erythema multiforme nebo StevensÛv-JohnsonÛv syndrom, na jejichï vzniku se v ak mohou podílet dal í soubûïné faktory. Pfii terapii docetaxelem dochází k retenci tekutin a k v skytu periferních otokû (pfiedev ím na dolních konãetinách), ménû ãasto se objevuje pohrudniãní v potek, perikardiální v potek ãi ascites. Gastrointestinální neïádoucí úãinky docetaxelu zahrnují nauzeu, zvracení, bolesti bfiicha, stomatitidu, prûjem apod. Vzácnû byly pozorovány pfiípady kolitidy a neutropenické enterokolitidy. Velmi vzácnû byl zaznamenán ileus nebo stfievní obstrukce. Nervové poruchy zahrnují tûïkou periferní neurotoxicitu, která vyïaduje sníïení dávky. Neurosenzorické poruchy se projevují paresteziemi, dysesteziemi nebo neuropatickou bolestí vãetnû pálení. Neuromotorické pfiíznaky jsou charakterizované hlavnû slabostí. Nervové poruchy jsou vût- inou reverzibilní, vymizí do 3 mûsícû od ukonãení léãby. Lokální reakce v místû aplikace infuze byly vût inou mírné a vyskytly se ve formû hyperpigmentace, zánûtu, zarudnutí nebo suchosti pokoïky a flebitidy nebo extravazátu a otoku Ïil. MoÏné neïádoucí úãinky po aplikaci docetaxelu jsou shrnuty v tab. 2. Jako velmi ãasté jsou v ní oznaãeny neïádoucí úãinky, které se vyskytují u více neï 10 % pacientû, jako ãasté pak ty, které byly pozorovány u 1 10 % pacientû, jako ménû ãasté ty, které se vyskytují u 0,1 1 % pacientû, jako ty, které byly zaznamenány u 0,01 0,1 % pacientû, a koneãnû jako velmi ty, které byly hlá eny u ménû neï 0,01 % pacientû. Lékové interakce Pro zhodnocení lékov ch interakcí docetaxelu nebyly provedeny Ïádné oficiální klinické studie. K interakcím s jin mi léãivy mûïe docházet na základû enzymové inhibice nebo moïného vytûsnûní docetaxelu z vazby na plazmatické bílkoviny (tab. 3). Enzymová inhibice Docetaxel podléhá biotransformaci v játrech prostfiednictvím cytochromu P-450, izoenzymu CYP3A4, coï dává potenciál k mnoha v znamn m interakcím s léãivy, která jsou inhibitory nebo induktory tohoto izoenzymu [25]. Plazmatické bílkoviny Docetaxel se také v znamnû váïe na bílkoviny krevní plazmy. In vitro interakce s léãivy pevnû vázan mi na proteiny (napfi. phenytoin, valproat, salicyláty, erythromycin, diphenhydramin, sulfamethoxazol, propranolol, propafenon) neovlivnily nijak vazbu docetaxelu na bílkoviny. Docetaxel Karcinom prsu a) v kombinaci s doxorubicinem a cyclophosphamidem: 75 mg/m 2 po pfiedchozí aplikaci doxorubicinu (v dávce 50 mg/m 2 ) a cyclophosphamidu (v dávce 500 mg/m 2 ) 1x za 3 t dny, celkem 6 cyklû; b) v kombinaci s doxorubicinem: 75 mg/m 2 po pfiedchozí aplikaci doxorubicinu (v dávce 50 mg/m 2 ) 1x za 3 t dny; c) v monoterapii: 100 mg/m 2 1x za 3 t dny; d) v kombinaci s trastuzumabem: 100 mg/ m 2 1x za 3 t dny (trastuzumab se aplikuje 1x t dnû, jeho první dávka ãiní 4 mg/ kg, dal í dávky pak 2 mg/kg, první dávka docetaxelu se aplikuje den po první aplikaci trastuzumabu, druhou a dal í dávky docetaxelu lze aplikovat bezprostfiednû po ukonãení infuzní aplikace trastuzumabu, pokud je tato dobfie tolerována); e) v kombinaci s capecitabinem: 75 mg/m 2 1x za 3 t dny (capecitabin se podává perorálnû v dávce mg/m 2 2x dennû po dobu 2 t dnû, po nichï následuje t denní pfiestávka). Nemalobuněčný karcinom plic a) v monoterapii: 75 mg/m 2 1x za 3 t dny; b) v kombinaci s cisplatinou: 75 mg/m 2 s následnou aplikací cisplatiny (v dávce 75 mg/m 2 ) 1x za 3 t dny. Karcinom prostaty V kombinaci s prednisonem: 75 mg/m 2 1x za 3 t dny (prednison se podává perorálnû v dávce 5 mg 2x dennû kontinuálnû). U star ích pacientû není nutná Ïádná úprava dávky docetaxelu, neboè jeho 350

7 Tab. 2 P EHLED NEÎÁDOUCÍCH ÚâINKÒ DOCETAXELU P I JEHO POUÎITÍ V MONOTERAPII A V KOMBINACI S DAL ÍMI CYTOSTATIKY orgánov ãetnost 100 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m 2 systém v skytu v monoterapii v monoterapii v kombinaci v kombinaci v kombinaci v kombinaci v kombinaci v kombinaci s doxorubicinem s cisplatinou s capecitabinem s trastuzumabem s prednisonem s doxorubicinem a cyclophosphamidem krvetvorn velmi neutropenie, neutropenie, neutropenie, neutropenie, neutropenie, neutropenie, neutropenie, anémie, systém ãasté anémie, infekce anémie, infekce, anémie, infekce, anémie, horeãka anémie febrilní neutropenie anémie, neutropenie, vãetnû sepse trombocytopenie febrilní neutropenie, bez známek nebo infekce horeãka bez a pneumonie, trombocytopenie infekce, neutropenická známek infekce, febrilní trombocyto- sepse trombocytopenie, neutropenie penie, infekce infekce, febrilní neutropenie ãasté trombocyto- febrilní febrilní trombocyto- trombocytopenie, neutropenie neutropenie penie penie, febrilní krvácení neutropenie, epistaxe ménû ãasté leukopenie, leukémie imunitní velmi hypersenzitivní hypersenzitivní hypersenzitivní systém ãasté reakce reakce reakce ãasté hypersenzitivní hypersenzitivní hypersenzitivní reakce reakce reakce kûïe velmi alopecie, alopecie, alopecie, alopecie, palmoplantární alopecie, alopecie, alopecie, koïní a podkoïí ãasté koïní reakce, koïní reakce koïní reakce, koïní reakce, erytrodyseste- erytém, vyráïka, zmûny nehtû reakce, zmûny nehtû zmûny nehtû zmûny nehtû zie, alopecie, zmûny nehtû zmûny nehtû zmûny nehtû ãasté zmûny nehtû dermatitida, vyráïka, erytém, zmûna deskvamace barvy nehtû, onychol za GIT velmi stomatitida, nauzea, nauzea, nauzea, stomatitida, nauzea, nauzea, prûjem, nauzea, stomatitida, ãasté prûjem, stomatitida, stomatitida, zvracení, prûjem, nauzea, zvracení, stomatitida, zvracení, prûjem, nauzea, zvracení, prûjem, prûjem, zvracení, zmûna prûjem, zmûna chuti, zmûna chuti, zvracení prûjem zvracení, stomatitida chuti, zácpa, stomatitida, zvracení zácpa zácpa bolest bfiicha, dyspepsie, dyspepsie bolest bfiicha ãasté zmûna chuti, zácpa zácpa bolest bolest bfiicha zácpa, v nadbfii ku, bolesti bfiicha, sucho v ústech krvácení z GIT ménû ãasté velmi ezofagitida, duodenální vfied dehydratace v dûsledku poruchy GIT, perforace GIT, kolitida ileus, stfievní obstrukce nervov velmi neurosenzorické neurosenzorické neurosenzorické neurosenzorické parestezie parestezie, neurosenzorické neurosenzorické systém ãasté poruchy, neuro- poruchy poruchy poruchy, bolest hlavy, poruchy poruchy motorické neuromotorické dysgeuzie, poruchy poruchy hypestezie ãasté neuromotorické neuromotorické závratû, bolesti neuromotorické neuromotorické poruchy poruchy hlavy, periferní poruchy poruchy, neuropatie neurokortikální a neurocerebrální poruchy kfieãe nebo tranzitorní poruchy vûdomí, zmatenost kardiovas- velmi otok dolních vazodilatace kulární ãasté konãetin systém ãasté arytmie, arytmie, srdeãní hypotenze, srdeãní dysfunkce levé arytmie, hypotenze, hypotenze nedostateãnost, arytmie nedostateãnost komory srdeãní hypotenze, srdeãní hypertenze arytmie nedostateãnost ménû srdeãní hypotenze srdeãní ãasté nedostateãnost nedostateãnost pokraãování na nasledující stranû 351

8 pokraãování z pfiedchozi strany Ïilní tromboembolické pfiíhody, infarkt myokardu hepato- ãasté zv ení zv ení zv ení zv ení zv ení biliární bilirubinu, ALP, bilirubinu bilirubinu bilirubinu bilirubinu systém AST a ALT a ALP a ALT ménû zv ení AST zv ení AST ãasté a ALT a ALP hepatitida metabo- velmi anorexie, anorexie, retence tekutin anorexie, anorexie anorexie, anorexie, anorexie, retence lismus ãasté retence tekutin retence tekutin s otoky retence tekutin retence tekutin retence tekutin tekutin s otoky, a v Ïiva s otoky s otoky s otoky s otoky, s otoky zv ení nebo zv ení tûlesné sníïení tûlesné hmotnosti hmotnosti ãasté anorexie dehydratace, sníïení tûlesné hmotnosti oãní velmi zv ené slzení zv ené slzení, poruchy ãasté konjunktivitida ãasté zv ené slzení poruchy slzení, konjunktivitida slzení, konjunktivitida, pfiechodné poruchy zraku záblesky, skotomy pohybov velmi myalgie myalgie myalgie, myalgie systém ãasté artralgie ãasté artralgie myalgie myalgie bolesti zad artralgie myalgie myalgie respiraãní velmi du nost du nost systém ãasté ãasté du nost, ka el, epistaxe syndrom respiraãní tísnû, intersticiální pneumonie a plicní fibróza celkové velmi astenie, astenie, astenie, astenie astenie, astenie, astenie, astenie, a jinde ãasté bolest bolest bolest pyrexie, bolest bolest bolest nezafiazené únava, slabost poruchy a lokální reakce po aplikaci ãasté reakce v místû reakce v místû reakce v místû bolest reakce v místû reakce v místû aplikace, aplikace aplikace, bolest konãetin, aplikace, aplikace bolest na hrudi letargie, bolest, bolest na hrudi orální kandidóza recall reakce koïní reakce v místû pfiedchozí radioterapie Tab. 3 LÉKOVÉ INTERAKCE DOCETAXELU A JEJICH DÒSLEDKY interagující léãiva mechanismus interakce v sledek interakce aprepitant, ciclosporin, inhibice CYP3A4 zv ená incidence NÚ, zvlá tû myelosuprese terfenadin, ketoconazol, a neuropatie itraconazol, erythromycin, quinupristin/dalfopristin thalidomid neznám zv ené riziko Ïilního tromboembolismu doxorubicin neznám cholestatick ikterus, pseudomembranózní kolitida topotecan sníïení clearance zhor ení neutropenie docetaxelu cisplatina synergické pûsobení zv ená incidence NÚ, zvlá tû neurotoxicity na nervov systém carboplatina zv ení clearance carboplatiny moïné sníïení úãinku carboplatiny podle [26] Zamboni, et al., 2000 farmakokinetika není u této skupiny osob v znamnû ovlivnûna. Pfii pouïití docetaxelu v kombinaci s capecitabinem se u nemocn ch star ích 60 let doporuãuje sníïit úvodní dávky capecitabinu na 75 % [27]. Úãinnost ani bezpeãnost aplikace docetaxelu dûtem nebyla stanovena. Úprava dávkování v prûbûhu terapie Nemocní s neutropenií Docetaxel není moïné aplikovat pacientûm s poãtem neutrofilû niï ím neï 1 500/mm 3. Pokud se po aplikaci docetaxelu objeví febrilní neutropenie nebo poãet neutrofilû poklesne pod 500/mm 3 a tento stav trvá déle neï 7 dnû, je tfieba dal í dávku docetaxelu sníïit ze 100 mg/m 2 na 352

9 75 mg/m 2, nebo z 75 mg/m 2 na 60 mg/m 2. Pokud i po sníïení dávky na 60 mg/m 2 reaguje léãen pacient na terapii docetaxelem stejnû, mûla by b t ukonãena. Preventivnû je moïné podat hematopoetick rûstov faktor stimulující tvorbu granulocytû (G-CSF), aby bylo moïné zachovat intenzitu dávkování, pokud je to indikováno. Nemocní s neurotoxicitou Pokud se po aplikaci docetaxelu objeví neurotoxicita stupnû 3, je tfieba jeho dávky redukovat podobnû jako v pfiípadû neutropenie. Pokud i po sníïení dávky na 60 mg/m 2 reaguje léãen pacient na terapii docetaxelem stejnû, mûla by b t ukonãena. Nemocní s poškozením jater Na základû farmakokinetick ch údajû z léãby docetaxelem dávkou 100 mg/m 2 v monoterapii je u pacientû se zv enou hladinou transamináz (ALT a/nebo AST) nad 1,5násobek horní hranice normy (HHN) pfii souãasném zv ení alkalické fosfatázy nad 2,5násobek HHN doporuãená dávka docetaxelu 75 mg/m 2. U pacientû s hladinou sérového bilirubinu vy í neï HHN a/nebo hladinou ALT a AST vy í neï 3,5násobek HHN a zároveà s hladinou alkalické fosfatázy vy í neï 6násobek HHN nelze doporuãit ani sníïení dávky a docetaxel, mimo pfiísnû odûvodnûné pfiípady, nelze podávat. O nemocn ch s po kozením jater léãen ch docetaxelem v kombinaci s dal ími cytostatiky nejsou k dispozici Ïádné údaje. Monitorování terapie Bûhem léãby docetaxelem je nutné pravidelnû monitorovat: krevní obraz funkci jater funkci ledvin (laboratorní vy etfiení sérového kreatininu) hladiny elektrolytû retenci tekutin. V prûbûhu aplikace infuze je tfieba sledovat Ïivotní funkce a srdeãní ãinnost. V prûbûhu terapie je téï nutné pravidelnû provádût neurologické vy etfiení, aby byly vãas zachyceny projevy neurotoxicity. Viz tab. 4. Balení Tab. 4 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ DOCETAXEL AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení v robce zemû v robce registraãní ãíslo exspirace Taxotere inf cnc sol 0,5 ml/20 mg + solv Rhône-Poulenc Rorer Velká Británie EU/1/95/002/001 2 roky 2 ml/80 mg + solv EU/1/95/002/002 Literatura [1] âesk lékopis, [2] Ringel I, Horwitz SB. Studies with A semisynthetic analogue of Taxol. J Nat Cancer Inst 1991; 83: [3] SPC Taxotere (docetaxel), FDA, [4] Pazdur R, Kudelka AP, Kavanagh JJ, et al. The taxoids: paclitaxel (Taxol ) and docetaxel (Taxotere ). Cancer Treat Rev 1993; 19: [5] Extra JM, Rousseau F, Bruno R, et al. Phase I and pharmacokinetic study of taxotere (RP 56976; NSC ) given as a short intravenous infusion. Cancer Res 1993; 53: [6] Burris H, Irvin R, Kuhn J, et al. Phase I clinical trial of taxotere administered as either a 2-hour or 6-hour intravenous infusion. J Clin Oncol 1993; 11: [7] Malingre MM, Richel DJ, Beijnen JH, et al. Coadministration of cyclosporine strongly enhances the oral bioavailability of docetaxel. J Clin Oncol 2001; 19: [8] Bruno R, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of docetaxel: results of phase I and phase II trials. Am J Health-Syst Pharm 1997; 54 (suppl 2): S16 S19. [9] Clarke SJ, Rivory LP. Clinical pharmacokinetics of docetaxel. Clin Pharmacokinet 1999; 36: [10] Montero A, Fossella F, Hortobagyi G, Valero V. Docetaxel for treatment of solid tumours: a systematic review of clinical data. Lancet Oncol. 2005; 6: [11] Nabholtz JM. Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial. J Clin Oncol. 2003; 21: [12] Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005; 23: [13] Ravdin P, et al. Phase III trial of docetaxel and paclitaxel in patients with metastatic breast cancer. The 12th European Cancer Conference held in Copenhagen, Denmark, September 21 25, [14] O'Shaughnessy J, Leonard R. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol. 2002; 20: [15] Martin M, et al. Docetaxel based regimen (Tac) improves DFS and OS over FAC in node positive early breast cancer. SABCS 2003, Abstract 43. [16] Zásady cytostatické léãby maligních onemocnûní, âos [17] Fossella, et al. Phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non small cell lung cancer. J Clin Oncol 2003; 21: [18] Belani CP, Rodrigues J, von Pawel J, et al. A multicenter randomized phase III study of docetaxel + cisplatin ev docetaxel + carboplatin vs vinorelbin + cisplatin in chemotherapy-naive pacients with advanced and metastatic non-small cell lung cancer. Lung cancer 2000; 29: 60 (suppl 1) (abstr 195). [19] Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-smallcell lung cancer previously treated with platinumbased chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: [20] Fossella F, Devore R, Kerr R, et al. Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small cell lung cancer previously treated with a platinum containing agent. J Clin Oncol 2000; 18: [21] Tannock IF, de Witt R, et al. Docetaxel plus prednison or mitoxantrone plus prednison for advanced prostate cancer. N Eng J Med 2004; 351: [22] Petrylak DP, Tangen CM, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantron and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Eng J Med 2004; 351: [23] Montero A, Fossella F, Hortobagyi G, Valero V. Docetaxel for treatment of solid tumors: a systematic review of clinical data. Lancet Oncol 2005; 6: [24] SPC Taxotere (docetaxel), SÚKL 06/2005. [25] Royer I, et al. Metabolism of docetaxel by human cytochromes P450: interactions with paclitaxel and other antineoplastic drugs. Cancer Res 1996; 56: [26] Zamboni WC, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the combination of docetaxel and topotecan in patients with solid tumors. J Clin Oncol 2000; 18: [27] SPC Xeloda (capecitabin), FDA 06/