Nové léčebné možnosti v terapii metastazujícího karcinomu žaludku

Transkript

1 Nové léčebné možnosti v terapii metastazujícího karcinomu žaludku Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. Onkologická klinika 1. LF UK a TN KOC (NNB+VFN+TN)

2 Žaludek pravidla klasifikace Klasifikace se používá pro karcinomy. Onemocnění by mělo být histologicky ověřeno. Nádor, jehož centrum je lokalizováno do 5 cm od gastroezofageální junkce a šíří se rovněž do jícnu, se klasifikuje a rozděluje do stadií podle schématu pro jícen. Všechny ostatní nádory, jejichž centrum se nachází v žaludku, více než 5 cm od gastroezofageální junkce nebo nádory do 5 cm od gastroezofageální junkce bez šíření do jícnu, se klasifikují a rozdělují do stadií za použití schématu pro karcinom žaludku.

3 Žaludek anatomické sublokalizace l Fundus (C16.1) l Tělo (C16.2) l Antrum (C16.3) a pylorus (C16.4.)

4 Jícen anatomické sublokalizace l Krční oddíl jícnu (C15.0) Tento oddíl začíná při dolním okraji prstencové chrupavky a končí při vstupu do hrudníku (fossa suprasternalis), přibližně 18 cm od horních řezáků l Nitrohrudní oddíl jícnu: Horní hrudní úsek (C15.3.) sahá od vstupu do hrudníku do výše bifurkace trachey, přibližně 24 cm od horních řezáků. Střední hrudní úsek (C15.4) odpovídá proximální polovině jícnu mezi bifurkací trachey a přechodem jícnu v žaludek. Dolní hranice leží přibližně 32 cm od horních řezáků. Dolní hrudní úsek (C15.5.), přibližně 8 cm dlouhý (zahrnuje břišní oddíl jícnu), odpovídá distální polovině jícnu mezi bifurkací trachey a přechodem jícnu v žaludek. Dolní hrance je přibližně 40 cm od horních řezáků. l Gastroezofageální junkce (C16.0)

5 Karcinom žaludku l I přes mírný pokles mortality Celosvětově čtvrté nejčastěji diagnostikované onkologické onemocnění Druhá nejčastější příčina úmrtí onkologických pacientů l Celosvětová incidence v roce ,000,000 případů téměř 800,000 úmrtí l Pokročilý/metastazující karcinom žaludku má špatnou prognózu 1-leté přežití <5 15%

6 Trastuzumab u HER2-pozitivního karcinomu žaludku l Není k dispozici univerzální standardní terapie, ale fluoropyrimidine (capecitabine / 5-FU) / platinum (cisplatin / oxaliplatin) chemoterapie je považována za referenční Možné přidání epirubicinu nebo docetaxelu Hodnocení biologické terapie l Potřeba nových terapeutických možností pro léčbu pokročilého karcinomu žaludku Fujimoto-Ouchi et al 2007; Gravalos & Jimeno 2008

7 Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376: HER2 a trastuzumab: mechanismus účinku trastuzumab HER2 receptor Trastuzumab l l l Inhibuje HER2 zprostředkovanou signalizaci u HER2 pozitivního nádorového onemocnění Brání HER2 aktivaci blokádou extracelulární domény štěpení Aktivuje protilátkovou buněčnou cytotoxicitu

8 Lancet 2010; 376:

9 Studie ToGA A phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy in first-line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer

10 Studie ToGA - design Fáze III, randomizovaná, open-label, mezinárodní, multicentrická 3807 pacientů - screening 810 HER2-pozitivní (22,1%) l Stratifikační faktory Pokročilý GC vs metastatický GC vs GEJ měřitelný vs neměřitelný ECOG PS 0-1 vs 2 capecitabine vs 5-FU a na základě zvážení investigátora GEJ, gastroesofageální junkce HER2-pozitivní pokročilý GC (n=584) R 5-FU or capecitabine a + cisplatina (n=290) 5-FU or capecitabine a + cisplatina + trastuzumab (n=294) Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376:

11 Léčebná ramena l Capecitabine 1000 mg/m 2 bid d1-14 q3w x 6 l 5-fluorouracil 800 mg/m 2 /den i.v. infuze d1-5 q3w x 6 l Cisplatina 80 mg/m 2 q3w x 6 l Trastuzumab 8 mg/kg nasycovací dávka, poté 6 mg/kg q3w do PD Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376:

12 l Primární cíl: Celkové přežití (OS) l Sekundární cíle: StudieToGA - cíle PFS, TTP, ORR, Clinical Benefit Rate, Duration of Response, QoL, bezpečnost, intenzita bolesti, spotřeba anageltik, změny hmotnosti, farmakokinetika l Sample size Zlepšení mediánu OS z 10 na 13 měsíců (HR 0,77) α-level = 0,05, 80% power Požadovaná velikost hodnoceného vzorku: 584 pacientů randomizováno 1:1 l Analýza 1. plánovaná interim analýza při výskytu 230 příhod (50%) 2. interim analýza při výskytu 345 příhod (75%) (Independent Data Monitoring Committee) Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376:

13 Vstupní/výstupní kritéria Vstupní kritéria Adenokarcinom žaludku nebo GEJ Neoperabilní lokálně pokročilé a/nebo metastatické onemocnění Měřitelné oemocnění (RECIST), nebo neměřitelné HER2-pozitivní tumor (centrální hodnocení) IHC 3+ a/nebo FISH+ ECOG performance status 2 Informovaný souhlas pacienta Výstupní kritéria Adjuvantní chemoterapie v průběhu předchozích 6 měsíců Chemotherapie pro pokročilé onemocnění Městnavé srdeční selhání nebo LVEF <50% Clearance kreatininu <60 ml/min IHC, imunohistochemie; FISH, fluorescence in situ hybridizace; LVEF, left ventricular ejection fraction Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376:

14 Demografické údaje a vstupní charakteristika pacientského souboru Charakteristika F+C n=290 F+C + trastuzumab n=294 Pohlaví, % Muž / Žena 75 / / 23 Věk, medián (rozmezí) roky 59,0 (21-82) 61,0 (23-83) Váha, medián (rozmezí) kg 60,3 (28-105) 61,5 (35-110) Region, n (%) Asie C/S Amerika Evropa Ostatní 166 (56) 26 (9) 95 (32) 9 (3) 158 (53) 27 (9) 99 (33) 14 (5) Typ GC (hodnoceno centrálně) Intestinální Difuzní Smíšený 74,2 a 8,7 a 17,1 a 76,8 b 8,9 b 14,3 b Předchozí gastrektomie 21,4 24,1 F, fluoropyrimidine; C, cisplatina a n=287; b n=293 Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376:

15 Primární cíl: OS Příhoda FC + H FC 11,1 13,8 Medián Příhoda OS ,8 11, HR 0,74 95% CI 0.60, 0,91 Doba (měsíce) p hodnota 0,0046 No. V riziku CI, konfidenční interval; H, trastuzumab Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376:

16 Sekundární cíl: PFS Příhoda FC + H FC Medián Příhoda PFS ,7 5, HR 0,71 95% CI 0,59, 0,85 Doba (měsíce) p hodnota 0,0002 No. V riziku Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376:

17 Sekundární cíl: tumor response rate Pacienti (%) Intent to treat p=0,0145 p=0,0017 F+C + trastuzumab F+C 47,3% 41,8% p=0, ,1% 34,5% 2,4% 5,4% CR PR ORR ORR= CR + PR CR - complete response; PR - partial response Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376:

18 Účinnost: OS dle HER2 Subpopulace N Medián OS (měsáce) Hazard ratio 95% CI Celkem ,1 vs 13,8 0,74 0,60, 0,91 Plánovaná analýza IHC0/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH ,2 10,2 10,8 vs vs vs 10,6 8,7 12,3 0,92 1,24 0,75 0,48, 1,76 0,70, 2,20 0,51, 1,11 IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH ,3 17,7 vs vs 17,9 17,5 0,58 0,83 0,41, 0,81 0,20, 3,38 Exploratorní analýza IHC0 nebo 1+/FISH ,7 vs 10,0 1,07 0,70, 1,62 IHC2+/FISH+ nebo IHC ,8 vs 16,0 0,65 0,51, 0,83 0,2 0,4 0, Ve prospěch H Risk ratio V neprospěch H Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376:

19 OS u IHC2+/FISH+ nebo IHC3+ (exploratorní analýza) Příhoda 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 FC + H FC 11,8 16,0 Příhoda Medián OS 16,0 11,8 HR 0,65 95% CI 0,51, 0, Doba (měsíce) No. V riziku Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376:

20 a Sepse, pancytopenie, neznámá b Pneumonie (2), infarkt myokardu, nestabilní AP a srdeční selhání, žaludeční krvácení snížená hladina vědomí, trombocytopenie, renální selhání, neznámá (2) Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376: Příčina úmrtí F+C n=290 F+C + trastuzumab n=294 Celkem, n (%) 182 (63) 167 (57) Úmrtí z důvodu progrese onemocnění, n (%) 167 (57) 148 (50) Mortalita 60 dní, n (%) 20 (7) 15 (5) Mortalita ve spojitosti s léčbou, n (%) 3 a (1) 10 b (3)

21 Bezpečnost: hematologické parametry Nežádoucí příhoda, % F+C n=290 F+C + trastuzumab n=294 Celkem Stupeň 3/4 Celkem Stupeň 3/4 Neutropenie Febrilní neutropenie Anemie Trombocytopenie Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376:

22 Bezpečnost: non-hematologické parametry Nežádoucí příhoda, % Nauzea Zvracení Únava Průjem Zácpa Astenie Stomatitida Snížení hmotnosti Bolest břicha F+C n=290 F+C + trastuzumab n=294 Celkem Stupeň 3/4 Celkem Stupeň 3/ <1 4 <1 2 1 Nežádoucí příhody, které se vyskytly u >10% pacientů Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376:

23 Bezpečnost: kardiologické parametry KV příhoda, n (%) F+C (n=290) F+C + trastuzumab (n=294) Celkem Stupeň 3/4 Celkem Stupeň 3/4 Celkem 18 (6) 9 (3) 17 (6) 4 (1) Srdeční selhání 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) Asymptomatický pokles LVEF a <50% <50% a 10% 2 (1,1) 2 (1,1) 14 (5,9) 11 (4,6) KV příhoda vedoucí k úmrtí 2 (<1) srdeční zástava; kardio-pulmonální selhání 2 (<1) akutní IM; nestabilní AP nebo srdeční selhání KV příhoda ve vztahu k léčbě 2 (<1) 2 (<1) a Měřeno při vstupu a každých 12 týdnů; IM infarkt myokardu; KV kardiovaskulární, AP angina pectoris Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376:

24 SHRNUTÍ l Studie ToGA splnila primární cíl Trastuzumab v kombinaci s chemoterapií snížil riziko smrti o 26% (HR 0,74) Trastuzumab prodloužil medián OS téměř o 3 měsíce (11,1 vs 13,8 měsíce; p=0,0046) u pacientů s HER2 pozitivním pokročilým Exploratorní analýza prokázala statisticky signifikantní prodloužení mediánu OS u pacientů IHC2+/SISH+, FISH+ nebo IHC ,8 vs 16 měsíců (4,2 měsíce) l Statisticky signifikantní zlepšení všech sekundárních parametrů (PFS, TTP, ORR, CBR, DoR) Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376:

25 SHRNUTÍ l l Léčba trastuzumabem v kombinaci s chemoterapií byla velmi dobře snášena; nebyl zaznamenán žádný rozdíl v celkovém bezpečnostním profilu obou léčebných ramen, včetně KV příhod Trastuzumab je v kombinaci s chemoterapií novou léčebnou možností pro pacienty s HER2 pozitivním pokročilým karcinomem žaludku Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376:

26 Nové podmínky úhrady pro Herceptin 150 MG - platné od úhradová vyhláška VZP Kod SUKL: Herceptin 150MG, inf.plv SOL 1x150 mg

27 Všichni pacienti léčení trastuzumabem v indikaci karcinomu prsu musejí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER-2 pozitivitu - IHC 3+ a/nebo ISH+.

28 Trastuzumab je indikován v kombinaci s 5- fluorouracilem a cisplatinou k paliativní léčbě inoperabilního HER2 pozitivního metastazujícího adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageálního spojení u pacientů, kteří nebyli léčeni předchozí chemoterapií. Všichni pacienti léčení trastuzumabem v indikaci karcinomu žaludku nebo ezofageálního spojení musejí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER-2 pozitivitu - IHC 3+ a ISH+.

29 SHRNUTÍ pro klinickou praxi v ČR l Testování HER2/neu u mgc v referenční laboratoři na žádost onkologa l Trastuzumab byl v kombinaci s kapecitabinem nebo 5- fluorouracilem a cisplatinou zaregistrován v lednu 2010 pro léčbu pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastroesofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění. l Trastuzumab by měl být podáván pouze pacientům s metastazujícím zhoubným onemocněním žaludku, jejichž nádory mají zvýšenou expresi HER2 definovanou jako IHC 2+ a potvrzenou pozitivním výsledkem SISH nebo FISH nebo IHC 3+ výsledkem. Je třeba použít přesné a ověřené analyzační metody

30 Podpořeno z prostředků projektu Edukační a informační platforma onkologických center pro podporu a modernizaci vzdělávání a lékařských a příbuzných medicínských oborech. CZ 2.07/2.4.00/