Presidio Ospedaliero di Livorno

Transkript

1 Aprile Jasná perspektiva role inhibitorů tyrozinkinázy (TKI) EGFR Piano Generale Istituto Toscano di Tumori Emergenza Presidio Ospedaliero di Livorno Livorno-Italy Viale Alfieri 36 Federico Cappuzzo Ospedale Civile

2 Molekulární události u karcinomu plic Jiné Dlaždicový karcinom Adenokarcinom FGFR amplifikace FGFR mutace Neznámo Neznámo EGFR DDR2 KRAS PIK3CA BRAF ERBB2 MEK 1 PIK3CA MET amplifikace ALK ROS RET Fusion Onkogeny

3 1.linie léčby pro metastatický NSCLC v roce 2013 Stratifikace podle EGFR, ALK a histologie EGFR Mut+ ALK+ EGFR WT nedlaždicový EGFR WT dlaždicový EGFR TKI Crizotinib platinový dublet + bevacizumab nebo platina + pemetrexed +/- bevacizumab Platinový dublet

4 Medián PFS (měsíce) Medián PFS ve studiích v 1.linii léčby u EGFR Mut+ NSCLC EURTAC EURTAC IPASS FIELT CALGB IPASS WJTOG JO22903 SLCG OPTIMAL First- SIGNAL 3405 NEJSG OPTIMAL 002 First- SIGNAL WJTOG 3405 NEJSG 002 WJTOG3405: stádium IIIB/IV Erlotinib Gefitinib Platinový dublet (chemoterapie) Rosell, et al. ESMO 2012; Horiike, et al. ESMO 2012; De Greve, et al. ASCO 2011; Rosell, et al. N Engl J Med 2009; Jänne, et al. J Clin Oncol 2012 Chen, et al. Ann Oncol 2013; Mok, et al. N Engl J Med 2009; Han, et al. J Clin Oncol 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. N Engl J Med 2010

5 Pacienti s neznámým stavem EGFR mutace nebo EGFR WT onemocněním

6 Switch maintenance léčba s EGFR TKI SATURN studie fáze III Nepředléčený NSCLC, pokročilé stádium n= cykly platinového dubletu v 1.linii Bez progrese n=889 Erlotinib 150mg/den 1:1 Progrese Placebo Progrese Povinný odběr vzorku nádoru Stratifikační faktory: EGFR imunohistochemie (IHC) (positivní vs negativní vs neurčité) Stádium (IIIB vs IV) Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) (0 vs 1) Chemoterapeutický režim (cis/gem vs karbo/doc vs jiné) Anamnéza kouření (současný vs bývalý vs nekuřák) Region Ko-primární cíle: PFS u všech pacientů PFS u pacientů s EGFR IHC+ nádory Sekundární cíle: OS u všech pacientů a pacientů s EGFR IHC+ nádory, OS a PFS u EGFR IHC nádorů; analýza biomarkerů; bezpečnost; doba do progrese symptomů; kvalita života Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010

7 Pravděpodobnost OS SATURN: Prospěch v celkovém přežití (OS) u erlotinibu vs placeba v populaci se stabilizací nemoci CR/PR Odpověď na 1.linii léčby SD 1.0 Erlotinib (n=184) 1.0 Erlotinib (n=252) 0.8 Placebo (n=210) 0.8 Placebo (n=235) 0.6 HR=0,94 (0,74 1,20) Log-rank p=0, HR=0,72 (0,59 0,89) Log-rank p=0, ,0 12, ,6 11, Doba (měsíce) Doba (měsíce) Erlotinib je jediným EGFR TKI registrovaným pro udržovací léčbu OS je měřeno od zahájení randomizace do udržovací léčby Coudert, et al. Ann Oncol 2011

8 Přehled registrovaných léčebných možností ve 2.linii léčby v EU 27 zemí Pacienti s neznámým stavem EGFR mutace nebo EGFR WT Chemoterapie Docetaxel Pemetrexed EGFR TKI Erlotinib

9 TITAN a HORG: studie fáze III erlotinib vs chemoterapie TITAN 1 nepředléčený NSCLC, stádium IIIB/IV PD during first-line chemoterapie 4 cykly standardního platinového dubletu v 1.linii léčby Progrese R Erlotinib 150mg/den (n=203) Pemetrexed/docetaxel* (n=221) Odběr vzorku Bez progrese SATURN Primární cíl: OS HORG 2 Stádium IIIB/IV NSCLC 2./3. linie 1 2 předchozí režimy chemoterapie ECOG PS 0 2 R Erlotinib 150mg/den (n=166) Pemetrexed (n=166) *Pemetrexed nebo docetaxel podle rozhodnutí zkoušejícího Primární cíl: doba do progrese 1. Ciuleanu, et al. Lancet Oncol 2012; 2. Vamvakas, et al. ASCO 2010

10 Pravděpodobnost OS Srovnatelné OS ve 2.linii léčby u erlotinibu vs chemoterapie v celkové populaci TITAN 1 HORG Erlotinib (n=203) 1.0 Erlotinib (n=166) 0.8 Chemoterapie* (n=221) 0.8 Pemetrexed (n=166) HR=0,96 (0,78 1,19) p=0, p=0,916 1-roční přežití 35,7% erlotinib 38,5% pemetrexed ,9 8, Doba (měsíce) Doba (měsíce) *Pemetrexed nebo docetaxel podle rozhodnutí zkoušejícího 1. Ciuleanu, et al. Lancet Oncol 2012; 2. Vamvakas, et al. ASCO 2010

11 Pravděpodobnost OS Srovnatelné OS u EGFR WT populace TITAN Erlotinib (n=75) Chemoterapie (n=74) HR=0,85 (0,59 1,22) ,4 6, Doba (měsíce) Ciuleanu, et al. Lancet Oncol 2012

12 Příznivý bezpečnostní profil erlotinibu vs chemoterapie ve studiích fáze III TITAN 1 HORG 2 Chemoterapie (n=213) Erlotinib (n=196) Pemetrexed (n=166) Erlotinib (n=166) % Vše Gr3/4 Vše Gr3/4 Gr2 Gr3 Gr4 Gr2 Gr3 Gr4 Leukopenie NR NR NR NR Neutropenie* 4 4 <1 < Anémie* 6 2 < Trombocytopenie* NR NR NR NR Febrilní neutropenie NR NR NR NR 0.6 Kožní vyrážka Průjem Astenie* *Statisticky signifkantní rozdíl mezi rameny ve studii HORG Gr = grade; NR = nehlášeno 1. Ciuleanu, et al. Lancet Oncol 2012; 2. Vamvakas, et al. ASCO 2010

13 TAILOR: erlotinib vs docetaxel ve 2.linii léčby u pacientů s EGFR WT onemocněním (Itálie) REVIDOVANÉ SCHÉMA STUDIE Pokročilý/metastatický NSCLC Relaps nebo progrese po platinovém dubletu v (neo)adjuvantním režimu nebo v 1.linii léčby metastaického NSCLC EGFR WT onemocnění* ECOG PS 0 2 fázeiii, multicentre, open-label Primární cíl OS Sekundární cíle PFS ORR QoL Safety *Pacienti s EGFR Mut+ onemocněním (mutace exonu 19 nebo 21) byli léčeni erlotinibem ORR = objective response rate; QoL = quality of life R 1:1 Stratifikační faktory Centrum ECOG PS Erlotinib 150mg/den (n=109) Docetaxel 75mg/m 2 d1 ã 21 dnů NEBO 35mg/m 2 d1,8,15 ã 28 dnů (n=110) Progrese nebo relaps Režim v 1.linii Nebyl crossover Adekvátnostof histological sample Garassino, et al. ASCO 2012

14 Provedení studie TAILOR Design studie Nepovolený crossover Změna statistického plánu Výběr pacientů Vyřazování pacientů (702 registrovaných; 219 v hodnocené populaci-itt) Data léčebné odpovědi Schéma hodnocení a výsledky léčebných odpovědí nekonzistentní s jinými studiemi fáze III Hlášení dat Hlášeny pouze sekundární cíle Primární cíl (OS) zatím není k dispozici

15 Pravděpodobnost PFS TAILOR: Nejlepší odpověď a PFS (ITT populace) Docetaxel (n=94) % CR PR SD PD Erlotinib (n=92) % p-value Docetaxel (n=110) Erlotinib (n=109) HR=0,69 (0,52 093) Log-rank p=0,014 RR (CR + PR) DCR (CR + PR + SD) ,4 2, Doba (měsíce) Martelli, et al. AIOM 2012

16 TAILOR bezpečnost % Nehematologické toxicity Grade 3/4 nežádoucí příhody Docetaxel (n=104) Erlotinib (n=107) Nausea a zvracení 3 1 Astenie 8 6 Alopecie (všechny stupně) 29 2 Dermatologické toxicity 0 14 Průjem 2 3 Neurologické 8 1 Hematologické toxicity Neutropenie 27 1 Febrilní neutropenie 4 0 Garassino, et al. ASCO 2012

17 Studie fáze III 2.L erlotinib vs chemo Data studie TAILOR v kontextu dalších studií TITAN TAILOR HORG Erlotinib je významnou léčebnou možností ve 2.linii, bez ohledu na stav mutace EGFR Dle doporučených postupů ESMO 1 NCCN 2 1. Peters, et al. Ann Oncol NCCN guidelines v2 2013

18 Další potenciální léčebné možnosti

19 RADIANT: studie fáze III erlotinib v adjuvanci Stádium Ib IIIa NSCLC Kompletní resekce EGFR IHC+ a/nebo EGFR FISH+ Bez radioterapie n=1 223 ( ) Max 4 cykly standardní platinové adjuvantní chemoterapie (nepovinné) R 2 1 Erlotinib 150mg/den Po dobu 2 let Placebo po dobu 2 let Primární cíl Přežití bez nemoci (DFS) u všech pacientů Sekundární cíle OS u všech pacientů, DFS a OS u EGFR Mut+, bezepčnost, analýza biomarkerů FISH = fluorescenční in situ hybridizace Stratifikační faktory Země Histologie (adenokarcinom vs non-adenokarcinom) Rozsah nemoci (IB vs II vs IIIA) Adjuvantní chemoterapie (yes vs no) EGFR FISH status (positivní vs negativní) Stav kouření (současný/bývalý vs nekuřák) Sledování (Follow-up) Každých 6 měsíců po dobu 5 let, poté jednou ročně Studie OSI PI: Dr K Kelly (USA) Dr F Shepherd (Canada)

20 Hypotetický model pro získanou rezistenci a pokračování léčby EGFR TKI Nádorová zátěž EGFR TKI Stop Znovuzahájení léčbyegfr TKI Úvodní odpověď Progrese Vzplanutí nemoci Druhá odpověď Senzitivní buňky Rezistentní buňky Adaptováno podle Oxnard, et al. Clin Cancer Res 2011 a Sequist, et al. Sci Transl Med 2011

21 EGFR TKI po progresi: povzbudivá data účinnosti n Přístup po porgresi Výsledek Revize databáze instituce 1 78 Chemo + erlotinib vs chemo ORR a PFS prospěch s pokračováním erlotinibu Retrospektivní analýza záznamů Japonských pacientů Gefitinib vs bez gefitinibu OS prospěch s pokračováním gefitinibu Retrospektivní analýza záznamů Japonských pacientů 3 64 EGFR TKI vs chemoterapie OS prospěch s pokračováním EGFR TKI Tento přístup vyžaduje validaci v prospektivních klinických studiích 1. Goldberg, et al. ASCO Namba, et al. ESMO 2012; 3. Nishie, et al. J Thorac Oncol 2012

22 Souhrn Úvodní léčba je dnes založena na EGFR, ALK a histologii Erlotinib je nejlepší úvodní léčbou pro pacienty s klasickými EGFR mutacemi Erlotinib prokázal účinnost v oblasti maintenance léčby Erlotinib zůstává důležitou léčebnou modalitou ve 2.linii léčby bez ohledu na biologické charakteristiky