Účinnost a bezpečnost opakovaných pulzů perorálního kladribinu

Transkript

1 Účinnost a bezpečnost opakovaných pulzů perorálního kladribinu Jarní seminář MS center Hotel Don Giovanni, Praha, 30. března 2019 IVANA KOVÁŘOVÁ CENTRUM PRO DEMYELINIZAČNÍ ONEMOCNĚNÍ NEUROLOGICKÁ KLINIKA, UNIVERSITA KARLOVA V PRAZE 1. LÉKAŘSKÁ FAKULTA A VŠEOBECNÁ FAKULTNÍ NEMOCNICE V PRAZE KATEŘINSKÁ 30, PRAHA 2

2 Tato prezentace vznikla za podpory společnosti MeRCK ZINC:CZ/CLA/0319/0002

3 Kontinuální a pulzní léčba: Kontinuální terapie- užívání pravidelné, účinnost závisí na dávce a periodě podávání. Kontinuální imunomodulace nebo imunosuprese. Cyclophosphamide a Teriflunomide 10 Ocrelizumab 12 sc IFN β-1b 4 sc IFN β-1a 6 Glatiramer acetate 7 Fingolimod 9 Azathioprine a im IFN β-1a 5 Natalizumab 8 Dimethyl fumarate a Azathioprine and cyclophosphamide are not approved for the treatment of MS and have been used off-label. IFN, interferon; im, intramuscular; sc, subcutaneous. 1. Pardo G, Jones DE. J Neurol 2017;264: ; 2. Giovannoni G. Curr Opin Neurol 2018;31:233 43; 3. Wiendl H. Nat Rev Neurol 2017;3:573 4; 4. Betaferon SmPC, July 2017; 5. Avonex SmPC, May 2017; 6. Rebif SmPC, July 2018; 7. Copaxone SmPC, June 2017; 8. Tysabri SmPC, August 2018; 9. Gilenya SmPC, July 2018; 10. Aubagio SmPC, May 2018; 11. Tecfidera SmPC, November 2017; 12. Ocrevus SmPC, August

4 Pulzní léčba: Klinická účinnost přesahuje období podávání terapie, imunosuprese je následovaná rekonstitucí imunitního systému. AHSCT 9 Mitoxantrone 10 Alemtuzumab 11 Cladribine Tablets a, a The mechanism by which cladribine exerts its therapeutic effects in MS is not fully elucidated but its predominant effect on B and T lymphocytes is thought to interrupt the cascade of immune events central to MS; AHSCT, autologous haematopoietic stem cell transplantation 1. Pardo G et al. J Neurol 2017;264: ; 2. Giovannoni G. Curr Opin Neurol 2018;31:233 43; 3. Finkelsztejn A. Perspect Medicin Chem 2014;6:65 72; 4. Kovarik J. Pathobiology 2013;80:275 81; 5. Havrdova E et al. Neurology 2017;89: ; 6. Hamidi V et al. J Clin Med Res 2018;10:88 105; 7. Sorensen PS et al. ACTRIMS 2018 [P084]; 8. Baker D et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017;4:e360; 9. Burman J et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018;89:147 55; 10. Mitoxantrone FDA Approval Lemtrada SmPC, July 2018; 12. MAVENCLAD SmPC, July

5 Kladribin tablety Clarity a Clarity EXT, Oracle - MS, ONWARD a bezpečnostní program PREMIERE Celkem v databázi klinických studií pacientů, paciento-roků Podávání v pulzech 2 Vysoká a přetrvávající účinnost 4 6 Bezpečnost a nenáročné kontrolní vyšetření 2 První a druhý rok 8 10 dnů podávání tablet v 1.a 5. týdnu; zbytek roku bez nutnosti podávání 2 Třetí a čtvrtý rok Není potřeba další podávání 2 Redukce lymfocytů s minimálním vlivem na vrozenou imunitu 3 Signifikantní pokles ARR po dobu nejméně 4 let 4 Signifikantní zpomalení progrese EDSS 5 Signifikantní snížení aktivity na MR 6 Signifikantní vzestup podílu pacientů bez evidentní aktivity onemocnění (NEDA) 7 Není zvýšený výskyt infekcí s vyjímkou herpes zoster* 8,9 Není prokázané zvýšení rizika malignit 10 Žádný případ PML během klinického vývoje perorálního kladribinu u RS 8 *INCREASED RISK OF HERPES ZOSTER BY 0.6 EVENTS PER 100 PATIENT-YEARS. PML, PROGRESSIVE MULTIFOCAL LEUKOENCEPHALOPATHY 1. GIOVANNONI G. NEUROTHERAPEUTICS 2017;14:874 87; 2. MAVENCLAD SMPC, JULY 2018; 3. BAKER D ET AL. NEUROL NEUROIMMUNOL NEUROINFLAMM 2017;4:E360; 4. GIOVANNONI G ET AL. ECTRIMS 2016 [ABSTRACT 554; ORAL 164]; 5. GIOVANNONI G ET AL. AAN 2016 [ABSTRACT 3391]; 6. COMI G ET AL. THER ADV NEUROL DISORD 2018;11: ; 7. GIOVANNONI G ET AL. LANCET NEUROL 2011;10:329 37; 8. GIOVANNONI G ET AL. MULT SCLER 2017; 1 AUGUST [EPUB AHEAD OF PRINT]. DOI: / ; 9. GIOVANNONI G ET AL. N ENGL J MED 2010;362:416 26; 10. GALAZKA A ET AL. EAN 2018 [EPO1083] 5 7

6 Plán studie CLARITY a CLARITY EXTENSION CLARITY 2-year randomized placebo-controlled core phase a Screening n=437 n=244 Patients with RRMS randomized 1:1:1 N=1326 Year 1 1st 48 weeks Placebo Cladribine Tablets 3.5 mg/kg over 2 years n=433 Year 2 2nd 48 weeks Treatment gap CLARITY EXT Patients randomized to active treatment or placebo Year 3 1st 48 weeks Cladribine Tablets 3.5 mg/kg over 2 years Placebo n=98 Year 4 2nd 48 weeks Cladribine Tablets 3.5 mg/kg over 2 years n=186 6 months SUPF Primary endpoints MRI screening Patients (%) with 1 CTCAE Grade 3 or 4 lymphocyte toxicity Number of patients with AEs and SAEs Median time to recovery from Grade 3 or 4 lymphocyte toxicity Number of patients developing herpes zoster infections and malignancies Cladribine Tablets 5.25 mg/kg over 2 years n=456 Placebo n=92 Cladribine Tablets 3.5 mg/kg over 2 years n=186 Secondary endpoints Annualized qualifying relapse rate Mean number of combined unique lesions Time to disability progression (confirmed after 3 months) The recommended cumulative dose of Cladribine Tablets is 3.5 mg/kg of body weight over 2 years. Following completion of the 2 treatment courses, no further cladribine treatment is required in treatment Years 3 and 4. CP, cladribine (3.5 or 5.25 mg/kg) in CLARITY, placebo in CLARITY EXT; PC, placebo in CLARITY, cladribine (3.5 mg/kg only) in CLARITY EXT; CC, cladribine (3.5 or 5.25 mg/kg) in CLARITY, cladribine (3.5 mg/kg only) in CLARITY EXT. a Both CLARITY and CLARITY EXT studies were conducted over 2 years (24 months, with each month defined as 4 weeks; 96 weeks in total for each study) CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events; MRI, magnetic resonance imaging; RRMS, relapsing remitting MS; SAE, serious adverse event; SUPF, supplementary follow-up; 1. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416 26; 2. Giovannoni G et al. AAN 2013 [P07.119] 19

7 CLARITY: Vysoká účinnost na klinické a MR ukazatele Snížení ARR 2 58% 47% Zpomalení progrese EDSS 3 MAVENCLAD 0.1 [n=433] vs. placebo 0.3 [n=437] 2 Primary endpoint p<0.001 vs placebo p= vs placebo p= MAVENCLAD [n=433] vs. placebo [n=437]; 95% CI: Post hoc analysis RedukceT1 Gd+ lézí 2 86% 73% Redukce T2 lézí 2 MAVENCLAD 0.1 [n=433] vs. placebo 0.9 [n=437] 2 Secondary endpoint p<0.001 vs placebo p<0.001 vs placebo MAVENCLAD 0.4 [n=433] vs. placebo 1.4 [n=437] 2 Secondary endpoint Data from 2-year CLARITY trial. ARR, annualized relapse rate; EDSS, Expanded Disability Status Scale; Gd+, gadolinium-enhancing; HR, hazard ratio; SmPC, Summary of Product Characteristics; T2, active T2-weighted. 1. Giovannoni G et al. Lancet Neurol 2011;10:329 37; 2. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416 26; 3. Cook S et al. AAN 2016 [1510]; 4. MAVENCLAD EU SmPC, September 2017.

8 Vysoký podíl pacientů bez aktivity onemocnění po dvou letech NEDA-3 80% bez relapsů n=409 91% bez progrese EDSS n=393 47% NEDA-3 1 n=391 62% bez aktivních T2 lézí n=422 87% bez T1 Gd+ lézí n=422 NEDA WAS DEFINED AS NO RELAPSES, NO 6-MONTH CONFIRMED EDSS PROGRESSION, NO NEW T1 GD+ LESIONS AND NO ACTIVE T2 LESIONS ON CRANIAL MRI. POST HOC ANALYSIS EDSS, EXPANDED DISABILITY STATUS SCALE; GD+, GADOLINIUM-ENHANCING; MRI, MAGNETIC RESONANCE IMAGING; NEDA, NO EVIDENCE OF DISEASE ACTIVITY 1. GIOVANNONI G ET AL. LANCET NEUROL 2011;10:

9 Plán studie CLARITY a CLARITY EXTENSION CLARITY 2-year randomized placebo-controlled core phase a Screening n=437 n=244 Patients with RRMS randomized 1:1:1 N=1326 Year 1 1st 48 weeks Placebo Cladribine Tablets 3.5 mg/kg over 2 years n=433 Year 2 2nd 48 weeks Treatment gap CLARITY EXT Patients randomized to active treatment or placebo Year 3 1st 48 weeks Cladribine Tablets 3.5 mg/kg over 2 years Placebo n=98 Year 4 2nd 48 weeks Cladribine Tablets 3.5 mg/kg over 2 years n=186 6 months SUPF Primary endpoints MRI screening Patients (%) with 1 CTCAE Grade 3 or 4 lymphocyte toxicity Number of patients with AEs and SAEs Median time to recovery from Grade 3 or 4 lymphocyte toxicity Number of patients developing herpes zoster infections and malignancies Cladribine Tablets 5.25 mg/kg over 2 years n=456 Placebo n=92 Cladribine Tablets 3.5 mg/kg over 2 years n=186 Secondary endpoints Annualized qualifying relapse rate Mean number of combined unique lesions Time to disability progression (confirmed after 3 months) The recommended cumulative dose of Cladribine Tablets is 3.5 mg/kg of body weight over 2 years. Following completion of the 2 treatment courses, no further cladribine treatment is required in treatment Years 3 and 4. CP, cladribine (3.5 or 5.25 mg/kg) in CLARITY, placebo in CLARITY EXT; PC, placebo in CLARITY, cladribine (3.5 mg/kg only) in CLARITY EXT; CC, cladribine (3.5 or 5.25 mg/kg) in CLARITY, cladribine (3.5 mg/kg only) in CLARITY EXT. a Both CLARITY and CLARITY EXT studies were conducted over 2 years (24 months, with each month defined as 4 weeks; 96 weeks in total for each study) CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events; MRI, magnetic resonance imaging; RRMS, relapsing remitting MS; SAE, serious adverse event; SUPF, supplementary follow-up; 1. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416 26; 2. Giovannoni G et al. AAN 2013 [P07.119] 19

10 Klinická účinnost p.o. kladribinu přetrvávala v roce 3 a 4 i přes návrat počtu lymfocytů do normy Podíl pacientů bez relapsů (%) Kladribin p.o. 3.5 mg/kg v CLARITY 2 roky REBASELINE FOR RELAPSES 75.6 PLACEBO v CLARITY EXT 2,5 roku Medián (Q1 Q3) počtu lymfocytů (10 9 /l) a Number of Patients Study Weeks Grade 1 b Grade 2 Grade 3 Grade 4 A POOLED DATA FROM CLARITY, CLARITY EXT AND PREMIERE; FIGURE INCLUDES TREATMENT GAP. VISITS WITH SAMPLE SIZE 30 ARE DISPLAYED; B GRADED ACCORDING TO THE COMMON TERMINOLOGY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS (CTCAE): 1, <LOWER LIMIT OF NORMAL 800/MM 3 ; 2, < /MM 3 ; 3, < /MM 3 ; 4, <200/MM 3 1. GIOVANNONI G ET AL. ECTRIMS 2016 [ABSTRACT 553; P636]; 2. GIOVANNONI G ET AL. ECTRIMS 2016 [ABSTRACT 554; ORAL 164] ; 3. SORENSEN PS ET AL. ECTRIMS-ACTRIMS 2017 [ABSTRACT A ; P655] 10

11 Podávání tablet kladribinu 20 dní v prvních dvou letech má dlouhodobě přetrvávající účinnost a,b,1 Pacienti bez relapsu (%) Absolutní počet lymfocytů (medián) 2 No. of patients at risk Po 4 letech 71,2% bez relapsů YEAR 1 YEAR 2 YEAR 3 YEAR 4 YEAR 5 YEAR 6 Pulzy p.o. kladribinu 3.5 mg/kg po 8 10 dní Čas do prvního relapsu v CLARITY a CLARITY EXT b,1 Čas do prvního relapsu (roky) b Kladribin tablety 3.5 mg/kg v CLARITY Dolní hranice normy PLACEBO v CLARITY EXT Figure adapted from Giovannoni G et al. Mult Scler 2017; 1 August [Epub ahead of print]. doi: / LLN, lower limit of normal a As these data are exploratory only, no conclusions can be drawn regarding clinical efficacy. Further randomized controlled clinical trials are necessary to validate the findings; b Also includes the time gap between CLARITY and CLARITY EXT 1. Giovannoni G et al. Mult Scler 2017; 1 August [Epub ahead of print]. doi: /

12 Dlouhodobá účinnost přípravku MAVENCLAD v CLARITY EXTENSION: 2 pulzy vs 4 pulzy Podíl pacientů bez relapsů a CLARITY CLARITY EXT Podíl pacientů bez relapsu (%) v CLARITY EXT kladribin tablety 3.5 mg/kg placebo kladribin tablety 3.5 mg/kg CP b (n=98) CC b,c (n=186) 75,6% 81,2% Figure adapted from Giovannoni G et al. AAN 2016 [P3.028] Mezi léčebnými skupinami nebyl pozorován signifikantní rozdíl: p>0.05 a pro všechna srovnání. a As these data are explorative only, no conclusions can be drawn regarding clinical efficacy. Further randomized, controlled clinical trials are necessary to validate the findings; b Total cumulative dose over 4 years; c This is not an approved dosing regimen CP, Cladribine Tablets (3.5 or 5.25 mg/kg) in CLARITY, placebo in CLARITY EXT; CC, Cladribine Tablets (3.5 mg/kg) in CLARITY, Cladribine Tablets (3.5 mg/kg) in CLARITY EXT ARR, annualized relapse rate Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416 26; Giovannoni G et al. AAN 2016 [P3.028]; Giovannoni G, et al. Mult Scler 2017 Aug 1: doi: / [Epub ahead of print] 12

13 Dlouhodobá účinnost přípravku MAVENCLAD v CLARITY EXTENSION: 2 pulzy vs 4 pulzy Podíl pacientů bez progrese EDSS a CLARITY kladribin tablety 3.5 mg/kg CLARITY EXT placebo kladribin tablety 3.5 mg/kg Podíl pacientů bez 3-měsíční potvrzené progrese EDSS (%) v CLARITY EXT CP b (n=98) CC b,c (n=186) 72,4% 77,4% Figure adapted from Giovannoni G et al. CMSC 2017 [DX04] Podíl pacientů bez progrese byl v obou skupinách srovnatelný. a As these data are explorative only, no conclusions can be drawn regarding clinical efficacy. Further randomized, controlled clinical trials are necessary to validate the findings; b Total cumulative dose over 4 years ; c This is not an approved dosing regimen CP, Cladribine Tablets (3.5 or 5.25 mg/kg) in CLARITY, placebo in CLARITY EXT; CC, Cladribine Tablets (3.5 mg/kg) in CLARITY, Cladribine Tablets (3.5 mg/kg) in CLARITY EXT EDSS, Expanded Disability Status Scale Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416 26; Giovannoni G et al. CMSC 2017 [DX04]; Giovannoni G, et al. Mult Scler 2017 Aug 1: doi: / [Epub ahead of print] 13

14 Nízká MR aktivita (T1 Gd+ léze) v CLARITY EXT u přípravku MAVENCLAD a Podíl pacientů bez Gd+ lézí byl v uvedených skupinách srovnatelný. CLARITY CLARITY EXT dávka celkem Podíl pacientů bez nových T1 Gd+ lézí v CLARITY EXT (%) b placebo kladribin tablety 3.5 mg/kg 3.5 mg/kg PC n=244 85% p=0.012 c kladribin tablety 3.5 mg/kg placebo kladribin tablety 3.5 mg/kg 3.5 mg/kg CP 7.0 mg/kg CC n=98 n=186 73% 89% p=0.001 e Figure adapted from Giovannoni et al. ECTRIMS 2016 [P636] a As these data are explorative only, no conclusions can be drawn regarding clinical efficacy. Further randomized, controlled clinical trials are necessary to validate the findings; b Based on MRI scans at Months 6, 12 and 18 of DB period and study Day 1 and Month 6 of the supplementary follow-up period as available; c p-values based on Wald Chi-square test from analysis of endpoint using a logistic regression model with fixed effects for treatment group and region. Data are presented as between-group comparisons. CC, Cladribine Tablets 3.5 mg/kg in CLARITY, Cladribine Tablets 3.5 mg/kg in CLARITY EXT; CP, Cladribine Tablets 3.5 mg/kg in CLARITY, placebo in CLARITY EXT; DB, double-blind; Gd+, gadolinium-enhancing; MRI, magnetic resonance imaging Comi G et al. AAN 2016 [P2.114]; Giovannoni G et al. ECTRIMS 2016 [P636] 14

15 Délka trvání období mezi ukončením CLARITY a zahájením CLARITY EXTENSION (tzv. treatment gap) a typ léčby v ramenech (kladribin nebo placebo) Čas od zahájení CLARITY (roky) Gap 4 týdnů CLARITY CLARITY EXT Gap 4-43 týdnů CLARITY CLARITY EXT CLARITY Gap >43 týdnů CLARITY EXT Cladribine Tablets Placebo Treatment gap Pulz kladribinu p.o. Pulz placeba Gap between a patient completing CLARITY and starting CLARITY EXT varied due to administrative reasons (median gap 41 weeks). CLARITY EXT was initiated after 723 of the patients enrolled in CLARITY (54%) had already completed that trial, resulting in a gap in prospective data collection of varying length between these patients final visits in CLARITY and 15their first visits in CLARITY EXT. MRI, magnetic resonance imaging.comi G et al. AAN 2016 [P2.114]

16 Pacienti s nejdelším odstupem od podání pulzů kladribinu měli v CLARITY EXT nejvyšší podíl nových aktivních T1 lézí a (exploratory endpoint b ) Gap 4 týdny Podíl pacientů bez nových T1 Gd+ lézí v CLARITY EXT CLARITY CLARITY EXT n=9 87,5 Gap 4-43 týdnů CLARITY CLARITY EXT n=47 77,3 Gap >43 týdnů CLARITY CLARITY EXT n=42 64, % Při schváleném dávkování kladribinu (2 pulzy následované placebem v roce 3 a 4), byl při kratším treatment gap ( 4 týdny) vyšší podíl pacientů bez nových T1 Gd+ lézí. a Gap between a patient completing CLARITY and starting CLARITY EXT varied due to administrative reasons (median gap 41 weeks). CLARITY EXT was initiated after 723 of the patients enrolled in CLARITY (54%) had already completed that trial, resulting in a gap in prospective data collection of varying length between these patients final visits in CLARITY and their first visits in CLARITY EXT; b As these data are explorative only, no conclusions can be drawn regarding clinical 16efficacy. Further randomized, controlled clinical trials are necessary to validate the findings. Gd+, gadolinium-enhancing. Giovannoni G et al. ECTRIMS 2016 [P636]; Comi G, et al. Article submitted to Therapeutic Advances in Neurological Disorders

17 Giovannoni G et al. Durability of NEDA-3 Status in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis Receiving Cladribine Tablets: CLARITY Extension P894; ECTRIMS 2018 Podíl bez eventu v prvním roce EXTENZE (%) Podíl pacientů bez relapsu a bez progrese EDSS v prvním roce EXT byl srovnatelný ve skupinách s re-treatmentem a bez něj bez ohledu na délku treatment gap. kladribin - placebo (3,5mg/kg) relapsy kladribin kladribin (7,0 mg/kg) Treatment gap <43 týdnů > 43 týdnů Treatment gap <43 týdnů > 43 týdnů kladribin - placebo EDSS kladribin kladribin Treatment gap <43 týdnů > 43 týdnů Treatment gap <43 týdnů > 43 týdnů

18 Giovannoni G et al. Durability of NEDA-3 Status in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis Receiving Cladribine Tablets: CLARITY Extension P894; ECTRIMS 2018 Podíl pacientů bez aktivity na MR v prvním roce EXT se signifikantně nelišil ve skupině s re-treatmentem a bez něj. kladribin - placebo (3,5mg/kg) kladribin kladribin (7,0 mg/kg) kladribin - placebo kladribin kladribin Podíl bez lézí v prvním roce EXTENZE (%) T1 Gd+ Treatment gap <43 týdnů > 43 týdnů Treatment gap <43 týdnů > 43 týdnů Aktivní T2 Treatment gap <43 týdnů > 43 týdnů Treatment gap <43 týdnů > 43 týdnů

19 Giovannoni G et al. Durability of NEDA-3 Status in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis Receiving Cladribine Tablets: CLARITY Extension P894; ECTRIMS 2018 Podíl NEDA-3 v prvním roce EXT se signifikantně nelišil ve skupinách s re-treatmentem a bez něj. Podíl NEDA-3 v prvním roce EXTENZE (%) kladribin - placebo Treatment gap <43 týdnů > 43 týdnů kladribin kladribin (7,0 mg/kg) Treatment gap <43 týdnů > 43 týdnů

20 KLINICKÁ DATA PROFIL BEZPEČNOSTI A SNÁŠENLIVOSTI P.O. KLADRIBINU Data ze čtyř klinických studií (CLARITY, CLARITY EXT, ORACLE MS a ONWARD) a bezpečnostního registru PREMIERE

21 Výskyt NÚ byl obdobný u kladribinu a placeba s výjimkou lymfopénie Podíl ukončení kvůli NÚ byl na konci druhého roku 3,5% 1 Během podávání nejsou reakce v souvislosti buněčnou lýzou, protože k ni nedochází 2 Most frequently reported adverse events Cladribine Tablets 3.5 mg/kg N=430 Placebo N=435 Any adverse event 80.7% 73.3% Most common adverse events * Headache 24.2% 17.2% Lymphocytopenia % 1.8% Nasopharyngitis 14.4% 12.9% Upper respiratory tract infection 12.6% 9.7% Nausea 10.0% 9.0% Any serious adverse events 8.4% 6.4% Infections and infestations 2.3% 1.6% Neoplasms 1.4% 0.0% Death 0.5% 0.5% DATA SHOWN ARE FROM CLARITY TRIAL ONLY. *LISTED ARE SYMPTOMS THAT WERE REPORTED BY AT LEAST 10% OF THE PATIENTS IN EACH GROUP; BENIGN, MALIGNANT AND UNSPECIFIED. INCLUDES 5 PATIENTS WITH BENIGN UTERINE LEIOMYOMA AND 1 EACH OF STAGE 0 CERVICAL IN SITU CARCINOMA (CONSIDERED PRECANCEROUS), MELANOMA, OVARIAN CARCINOMA, PANCREATIC CARCINOMA AND MYELODYSPLASTIC SYNDROME; THE LAST WAS PROBABLY REACTIVE BONE MARROW CHANGES CAUSED BY TUBERCULOSIS INFECTION AND NOT TRUE MYELODYSPLASIA 1. GIOVANNONI G ET AL. N ENGL J MED 2010;362:416 26; 2. MAVENCLAD SMPC, JULY

22 Po podání kladribinu p.o. dochází k přechodné mírné až střední lymfopénii Lymfopénie Most frequently reported adverse events Cladribine Tablets 3.5 mg/kg N=430 Placebo N=435 Any adverse event 80.7% 73.3% 74.4% stupně 2 >500 buněk/μl 24.9% 3. stupně 2 0.7% buněk/μl 4. stupně 2 <200 buněk/μl Most common adverse events * Headache 24.2% 17.2% Lymphocytopenia % 1.8% Nasopharyngitis 14.4% 12.9% Upper respiratory tract infection 12.6% 9.7% Nausea 10.0% 9.0% Any serious adverse events 8.4% 6.4% Infections and infestations 2.3% 1.6% Neoplasms 1.4% 0.0% Death 0.5% 0.5% DATA SHOWN ARE FROM CLARITY TRIAL ONLY. *LISTED ARE SYMPTOMS THAT WERE REPORTED BY AT LEAST 10% OF THE PATIENTS IN EACH GROUP; BENIGN, MALIGNANT AND UNSPECIFIED. INCLUDES 5 PATIENTS WITH BENIGN UTERINE LEIOMYOMA AND 1 EACH OF STAGE 0 CERVICAL IN SITU CARCINOMA (CONSIDERED PRECANCEROUS), MELANOMA, OVARIAN CARCINOMA, PANCREATIC CARCINOMA AND MYELODYSPLASTIC SYNDROME; THE LAST WAS PROBABLY REACTIVE BONE MARROW CHANGES CAUSED BY TUBERCULOSIS INFECTION AND NOT TRUE MYELODYSPLASIA 1. GIOVANNONI G ET AL. N ENGL J MED 2010;362:416 26; 2. MAVENCLAD SMPC, JULY

23 Při sledování v délce až 10-ti let bylo celkové riziko infekcí u kladribinu p.o. srovnatelné s placebem, s výjimkou herpes zoster a Incidence infekcí 1,2 Infekce a nákazy celkem Riziko infekcí není zvýšené 1,3 Závažné infekce Riziko No increased závažných risk of infekcí severe není infection zvýšené 3 1,3 Nebyly hlášeny případy PML u pacientů s RS léčených p.o. kladribinem Herpes zoster b Zvýšení 0.6 additional výskytu cases of herpes herpes zoster o zoster 0,6 případu per na 100 patient-years 100 paciento-roků 2 2 Placebo (n=641) Cladribine Tablets (n=923) Expozice 8650 paciento-roků 2 Výskyt NÚ - přepočet na 100 paciento-roků FIGURE ADAPTED FROM DATA IN COOK S ET AL. ECF 2017 [POSTER] AND MAVENCLAD EMA ASSESSMENT REPORT EMA/435731/2017 A ALL STUDIES THAT USED CLADRIBINE TABLETS MONOTHERAPY, MATCHING THE RECOMMENDED DOSE: CLARITY, CLARITY EXT AND ORACLE-MS + FOLLOW-UP IN PREMIERE; B VACCINATION OF VARICELLA ZOSTER ANTIBODY-NEGATIVE PATIENTS IS RECOMMENDED PRIOR TO INITIATION OF CLADRIBINE TABLETS THERAPY. INITIATION OF TREATMENT WITH CLADRIBINE TABLETS MUST BE POSTPONED FOR 4 6 WEEKS TO ALLOW FOR THE FULL EFFECT OF VACCINATION TO OCCUR. SOURCE: MAVENCLAD SMPC, JULY AE, ADVERSE EVENT; PML, PROGRESSIVE MULTIFOCAL LEUKOENCEPHALOPATHY 1. COOK S, ET AL. EAN 2018 [EPO1082]; 2. MAVENCLAD EMA ASSESSMENT REPORT EMA/435731/2017; 3. GIOVANNONI G ET AL. N ENGL J MED 2010;362:

24 Při sledování v délce až 10-ti let byl výskyt malignit u kladribinu p.o. téměř shodný s referenční normální populací 1 Počet OČEKÁVANÝCH případů malignit Jedinečné případy malignit a Referenční populace SIR: 0.97 (95% CI ) a 8.00 Monoterapie p.o. kladribinem (3.5 mg/kg) N=923 PY= Počet POZOROVANÝCH případů malignit In clinical studies and long-term follow-up of patients treated with Cladribine Tablets 3.5 mg/kg, events of malignancies were observed more frequently in Cladribine Tablets-treated patients compared to patients who received placebo All studies that used Cladribine Tablets monotherapy, matching the recommended dose: CLARITY, CLARITY EXT and ORACLE-MS + follow-up in PREMIERE V celém průběhu klinického vývoje kladribinu tablet nebyly hlášeny hematologické malignity 2 Nebyl výskyt více malignit jednoho typu 2 A SIR CALCULATED AGAINST THE GLOBOCAN REFERENCE POPULATION (GLOBOCAN 2012, NON-MELANOMA SKIN CANCER EXCLUDED DUE TO INCONSISTENT REPORTING IN GLOBOCAN; SIR, STANDARDIZED INCIDENCE RATIOS; PY, PATIENT YEARS 1. MAVENCLAD EMA ASSESSMENT REPORT EMA/435731/2017; 2. GALAZKA A ET AL. EAN 2018 [EPO1083] 24

25 V průběhu času nedochází ke zvyšování incidence malignit 1 Bezpečnostní data u kladribinu tablet 3,5 mg/kg v monoterapii p.o. ze studií PhIII a registru: CLARITY (N=1326) CLARITY EXTENSION (N=806) ORACLE-MS (N=617) PREMIERE REGISTRY (N=1133) Všechny případy malignit byly individuálně zaslepeně posouzeny nezávislou komisí ALL STUDIES THAT USED CLADRIBINE TABLETS MONOTHERAPY, MATCHING THE RECOMMENDED DOSE: CLARITY, CLARITY EXT AND ORACLE- MS + FOLLOW-UP IN PREMIERE. ALL PHASE II/III STUDIES WITH ALL DOSES/FORMULATIONS OF CLADRIBINE: CLARITY, CLARITY EXT, ORACLE- MS, ONWARD + FOLLOW UP IN PREMIERE, SUPPORTIVE PHASE II/III STUDIES USING INTRAVENOUS OR SUBCUTANEOUS CLADRIBINE (MS-001, SCRIPPS-A, SCRIPPS-B, SCRIPPS C AND MS-SCRIPPS). *IN THE ALL-EXPOSED COHORT, THE MALIGNANCY RATE FOR CLADRIBINE TABLETS DURING YEARS 1 4 (0.38) WAS IDENTICAL TO THE RATE DURING YEARS 5 8+, DEMONSTRATING THAT THE MALIGNANCY RATE REMAINED CONSTANT OVER TIME. IN THE PLACEBO GROUP, THE MALIGNANCY RATE WAS 0.10/100 PY IN YEARS 1 4 AND 0.57 PY IN YEARS 5 8+ GALAZKA A ET AL. EAN 2018 [EPO1083] Počet malignit na 100 paciento-roků Incidence malignit na 100 paciento-roků Kohorta monoterapie p.o.* Rok 1 4 Rok

26 Závěr Kladribin p.o. představuje vhodnou léčbu pro dospělé pacienty s aktivní RRRS Imunitní rekonstituční terapie (IRT) se sleketivním zacílením na B- a T-lymfocyty Maximálně 20 dní podávání tablet během dvou let Nízké nároky na kontroly Vysoká a přetrvávající účinnost Dobře popsaný profil bezpečnosti Vysoká a přetrvávající účinnost během čtyř let Dobře popsaný profil bezpečnosti na základě dlouhodobého sledování až 10 let s daty z klinického programu p.o. i parenterálního kladribinu ~ paciento-roků Nízké nároky na kontrolní vyšetření pacienta T lymfocyty B lymfocyty *IN TOTAL, 21 CLINICAL STUDIES HAVE BEEN CONDUCTED WITH CLADRIBINE: 12 INVOLVING ORAL CLADRIBINE AND 9 INVOLVING PARENTERAL CLADRIBINE, CONSISTING OF OVER 10,000 PATIENT-YEARS OF EXPOSURE. CLADRIBINE HAS A WELL-CHARACTERIZED SAFETY PROFILE WITH UP TO 10 YEARS OF FOLLOW-UP. SAFETY DATA FROM ALMOST 2000 PATIENTS EXPOSED TO CLADRIBINE, OUT OF A CLINICAL PROGRAMME INCLUDING OVER 10,000 PATIENT-YEARS OF EXPERIENCE 26

27 Zkrácená informace o přípravku MAVENCLAD (cladribinum) Název přípravku a složení: MAVENCLAD 10 mg tablety. Jedna tableta obsahuje cladribinum 10 mg. Indikace: Přípravek MAVENCLAD je indikován k léčbě dospělých pacientů s vysoce aktivní relabující roztroušenou sklerózou (RS), definovanou na základě klinických charakteristik nebo pomocí zobrazovacích metod. Nežádoucí účinky: Velmi časté: lymfopenie. Časté: snížení počtu neutrofilů, labiální herpes, dermatomální herpes zoster, vyrážka, alopecie. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená kumulativní dávka přípravku MAVENCLAD je 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti v průběhu 2 let podávaná jako 1 léčebný pulz v dávce 1,75 mg/kg za rok. Každý léčebný pulz zahrnuje 2 týdny léčby, jeden na začátku prvního měsíce a jeden na začátku druhého měsíce příslušného léčebného roku. Každý léčebný týden zahrnuje 4 nebo 5 dnů, během kterých dostane pacient 10 mg nebo 20 mg (jednu nebo dvě tablety) v jedné denní dávce v závislosti na tělesné hmotnosti. Po dokončení 2 léčebných pulzů není nutná žádná další léčba kladribinem během 3. a 4. roku. Opakované zahájení léčby po 4. roce nebylo hodnoceno. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku, infekce virem lidské imunodeficience, aktivní chronická infekce (tuberkulóza nebo hepatitida), zahájení léčby kladribinem u imunokompromitovaných pacientů, včetně pacientů dostávajících v současné době imunosupresivní nebo myelosupresivní léčbu, aktivní malignitida, středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min), těhotenství a kojení. Těhotenství a kojení: Zkušenosti získané u člověka s jinými látkami inhibujícími syntézu DNA naznačují, že kladribin podávaný během těhotenství by mohl způsobit vrozené vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Není známo, zda se kladribin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí je kojení během léčby přípravkem MAVENCLAD a 1 týden po poslední dávce kontraindikováno. Uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Velikost balení: Blistr z orientovaného polyamidu (OPA)/aluminia (Al)/polyvinylchloridu (PVC) aluminia (Al), zatavený do kartonové krabičky a upevněný do dětského bezpečnostního vnějšího obalu. Velikost balení: 1, 4, 5, 6, 7 nebo 8 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Registrační čísla: EU/1/17/1212/001, 002, 003, 004, 005, 006. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Europe B.V., Amsterdam, Nizozemsko. Datum poslední revize textu: 07/2018. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o.