Leukémie. - onemocnění postihující hemopoetický systém. vznik hromaděním změn v genomu kmenových buněk progenitorů jednotlivých řad

Transkript

1 Nádory dětskd tského věkuv 30-35% 35% leukémie 11% lymfomy 28% nádory n CNS Neuroblastom 6-8% nefroblastom 6% rabdomyosarkom 3% osteosarkom Retinoblastom 2% EWS Hepatoblastom Germináln lní nádory Leukémie - onemocnění postihující hemopoetický systém vznik hromaděním změn v genomu kmenových buněk progenitorů jednotlivých řad -vícestupňová teorie vzniku nádorů preleukemické buňky leukemické buňky

2 Leukémie Genetické změny u leukémií A) bodové mutace (N-RAS) B) fúze genů (BCR/ABL) C) transpozice genu t(8;14)-myc D) delece (p53) E) metylace promotoru (p16) Leukémie -změny v leukemických buňkách: -diagnóza -prognóza -sledování reziduální nemoci

3 BCR/ABL aktivace proliferace snížená odpověď na apoptózu - 95% CML (zbylých 5% CML - atypické CML) - ALL (dětské) - AML - MDS (sekundárně) TEL/AML1 u pacientů s ALL Translokace t(12;21) objevena v roce 1995 Výskyt: dětské ALL 20-25%, dospělé ALL < 1%

4 MLL gen - lokalizace: q raménko chromozomu 11-11q23 - promiskuitní gen: např. MLL/AF4, MLL/AF9, MLL/AF6 - výskyt: u AML (nejčastěji M0,M4 a M5) i ALL dětské ALL: nejčastější MLL/AF4 ~ 2% ~ 50% u kojenců nejagresivnější varianta ALL dětského věku Translokace Burkittův lymfom BL translokace t(8;14) c-myc pod IgH translokace t(2;8) c-myc pod IgK translokace t(8;22) c-myc pod IgL c-myc overexprese

5 Neuroblastom 4. nejčastější nádorové onemocnění dětského věku Heterogenní skupina nádorů: neuroblastom(nb), ganglioneuroblastom (GNB), ganglioneurom (GN) * z nezralých, nediferencovaných buněk neurální lišty V pokročilém stádiu: amplifikace N-Myc (TK faktor) amplifikace PROTOONKOGENU Monozómie chromozómu 17 (p53) Neuroblastom Skupina Přežití >90% 25-50% <5% Amplifikace N-myc Neg. Neg. Pozit. DNA-ploidie hyperdiploid. Diploidní nebo tetraploidní triploid. Exprese TrkA vysoká nízká bez exprese Klinické stádium I, II, IVs III, IV Libovolné Věk < 12m > 12m 1-5 let N-myc amlifikace (2p)

6 Rabdomyosarkomy Nejčastější nádory měkkých m tkání dětského věkuv Vznikají z nediferencovaných mesenchymáln lních b. Rabdomyosarkom (RMS) a) embryonální močový měchýř, vagina, žlučové cesty, očnice, paranasální dutiny,.. sestává z kulatých nebo vřetenitých buněk variantou je tzv. sarcoma botryoides vyskytující se pod sliznicí nebo epitelem b) alveolární hnízda oválných buněk separovaných fibrovaskulárním stromatem, struktury připomínající alveoly c) pleomorfní nádor dospělých, buňky s příčným pruhováním obvykle nezjistitelné, exprese některých ze svalových markerů myoglobin, desmin, aktin

7 Fúzní gen PAX/FKHR u A-RMS 55 % A-RMS t(2;13) PAX3/FKHR 22 % A-RMS t(1;13) PAX7/FKHR Zbytek bez translokace, nebo s neznámou translokací 1 EWS CHN WT1 ATF1 CHOP FLI1 ERG ETV1 E1AF Myxoidní chondrosarkom t(9;22) Desmoplast. kulatobuněč. nádor t(11;22) Sarkom ze světlých buněk t(12;22) Myxoidní liposarkom t(12;22) Ewingův sarkom/pnet t(11;22) Ewingův sarkom/pnet t(21;22) Ewingův sarkom/pnet t(7;22) Ewingův sarkom/pnet t(17;22)

8 EWS/PNET 2 příbuzné formy nádoru kostí, ale i měkkých tkání 25 % v 1. dekádě 66 % v 2. dekádě života EWS/PNET 2. nejčastější malignita kostí dětského věku (2-3 % nádorů dětského věku) Primární nádor postihuje: 50% kosti dolních končetin 20 % kosti pánve 15 % hrudní stěnu 6 % obratle. Metastázy nacházíme při stanovení diagnózy u 25 % pacientů - nejčastěji v plicích, kostní dřeni a kostech. OS 70 % pro lokalizované EWS a 20-30% metastatické Cca 90 % EWS/PNET translokace t(11;22) s fúzním genem EWS-Fli1 Další translokace: t(21;22) EWS-ERG t(7;22) EWS-ETV1 t(17;22) EWS-E1AF EWS - Fli1

9 Synoviální sarkomy (SynSa) 5-10% sarkomů měkkých tkání (typické pro mladé dospělé) Typické lokalizace: oblast dolní končetiny (60 %) oblast horní končetiny (23 %) hlava a krk (9 %) hrudník a břišní stěna (8 %) Synoviální sarkom charakteristický tím, že část buněk diferencuje směrem k buňkám epitelovým 2 hlavní histologické subtypy: 1) bifazický typ (s epiteliálními a vřetenitými buňkami) histologická diagnóza většinou snadná 2) monofazický typ (histologická diagnóza obtížnější) dif. Dg.: vřetenobuněč. sarkomy, maligní schwanom, fibrosarkom, epiteliální tumory, světlobuněčný sarkom

10 Molekulárně-genetická diagnostika SynSa u více než 95% pacientů t(x;18)(p11;q11) SYT/SSX Gen SYT transkripční aktivátor, exprimován v lidských tkáních Rodina genů SSX (SSX1-6) vysoce homologní, vznikly duplikací fce jako transkripční represor

11 Wilmsův tumor (nefroblastom( nefroblastom) Delece nádorově supresorového genu WT1 exprese během raného stádia formování nefronu vysoká frekvence s vrozenými malformacemi (WAGR syndrom, Denys-Drash s., Beckwith-Wiedeman s.) Del (1) (p36.2) Úspěšnost léčby: prognosticky nepříznivé 90% u lokalizovaných nádorů 60% u generalizovaných RETINOBLASTOM Del (13) (q14) RB1 gen Četnost: 1 nádor na novorozenců za rok. 2/3 nádorů se diagnostikují v prvních 3 letech života, maximum je v prvním a druhém roce věku. Klinický obraz postupná ztráta zrakové ostrosti na jednom oku a rozvoj šilhání rodiče si často všimnou změny odlesku světla v oku na bělavý odlesk leukokorie šedobělavé zabarvení zornice zvětšování oka, zarudnutí a otok okolí oka příznaky postižení mozku a míchy Prognóza závisí na včasnosti diagnózy Lokalizace pouze uvnitř oka - úspěšnost léčby % pokud již retinoblastom zasahuje mimo oblast oka přežití 10%