Přehledy- názory-diskuse

Transkript

1 Přehledy- názory-diskuse Souãasná role glatiramer acetátu v léãbû roztrou ené sklerózy mozkomí ní Doc. MUDr. Pavel Štourač, Ph.D. Neurologická klinika MU a FN Brno Souhrn Štourač P.. Remedia 2011; 21: Glatiramer acetát je jedním z léků první volby v léčbě relabující-remitující formy roztroušené sklerózy mozkomíšní a klinicky izolovaného syndromu. Je charakterizován dlouhodobou účinností projevující se redukcí počtu atak, stabilizací disability a pozitivním ovlivněním změn v mozkové tkáni při vyšetření magnetickou rezonancí. Jeho bezpečnostní profil je velmi příznivý, bez infekčních a onkologických nežádoucích účinků. Klíčová slova: glatiramer acetát roztroušená skleróza mozkomíšní účinnost bezpečnost imunomodulační léčba. Summary Stourac P. The role of glatiramer acetate in the management of multiple sclerosis. Remedia 2011; 21: Glatiramer acetate is a first-line treatment in the management of relapsing-remitting multiple sclerosis and clinically isolated syndrome. The drug is characterized by long-term efficacy resulting in reduced relapse rate, stabilized disability, and positive MRI outcomes. It has a highly favourable safety profile, with no infectious and malignant adverse effects. Key words: glatiramer acetate multiple sclerosis efficacy safety immunomodulation therapy. Glatiramer acetát (GA) je jedním z lékû první volby pro léãbu relabující-remitující formy roztrou ené sklerózy mozkomí ní (RS). Glatiramer acetát a interferony (IFN) beta-1a a beta-1b byly donedávna jedin mi léky v léãbû RS, v poslední dobû se v ak s pfiíchodem nov ch lékû situace mûní, coï vyïaduje revizi léãebného postavení GA ve spektru dostupn ch léãiv. GA je tvofien smûsí syntetick ch polypeptidû odvozen ch ze 4 aminokyselin pûvodnû vytvofien ch jako peptidov analog myelinového bazického proteinu [1]. Mechanismus pûsobení GA je imunomodulaãní. GA tlumí zánût a souãasnû má i vlastnosti neuroprotektivní [2]. GA ovliv- Àuje lymfocytární populace v cirkulaci mechanismem indukce imunoregulaãních Th2 lymfocytû [3]. Tyto Th2 imunoregulaãní lymfocyty pfiestupují hematoencefalickou bariéru a v centrálním nervovém systému produkují protizánûtlivé cytokiny a neurotrofní faktory [4]. Stimulací sekrece neurotrofních faktorû ochraàuje GA axony a pfiispívá k reparaci po kozen ch neuronû, viz obr. 1. Úãinnost a bezpeãnost GA byla prokázána v klinick ch studiích, v nûkter ch srovnávacích studiích vûãi ostatním lékûm první volby ze skupiny interferonû Graf 1 Kaplanovy-Meierovy křivky znázorňující primární výsledek studie čas do prvního relapsu. Nebyl prokázán statisticky signifikantní rozdíl mezi oběma léčenými skupinami. Během studie nebylo dosaženo očekávaných mediánů; 30. percentil pro dobu do první recidivy činil 495 dnů v rameni s interferonem beta-1a a 432 dnů v rameni s glatiramer acetátem; podle [7] Mikol, et al.,

2 beta a bezpeãnost byla dále potvrzena v observaãních klinick ch studiích v prûbûhu dvou dekád [5]. Úãinnost GA v léãbû relabující-remitující formy roztrou ené sklerózy mozkomí ní V roce 1995 byla provedena klinická studie tfiídy I prokazující 29% redukci poãtu atak ve srovnání s placebovou skupinou [6]. V následujících letech probûhly tfii srovnávací studie t kající se úãinnosti GA v porovnání s rûzn mi dávkami interferonu beta. Tyto srovnávací studie prokázaly, Ïe není signifikantní rozdíl mezi podáváním vysok ch dávek interferonu beta-1b a GA v primárním cíli srovnávání, jímï byla redukce atak. V klinické studii nazvané REGARD (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease) byly srovnávány 2 skupiny pacientû diagnostikovan ch na základû McDonaldov ch kritérií, ktefií prodûlali nejménû jeden relaps bûhem jednoho roku pfied zahájením studie. Pacienti dostávali buì interferon beta-1a (44 µg s.c. 3krát t dnû), nebo GA (20 mg s.c. 1krát dennû) po dobu 96 t dnû. Po ukonãení studie nebyl mezi obûma léãen mi skupinami signifikantní rozdíl v roãní ãetnosti atak a v obou skupinách byla tato ãetnost niï í, neï se oãekávalo, viz graf 1. V parametrech vy etfiení magnetickou rezonancí nebyly v znamné zmûny v mnoïství a objemu T2 váïen ch lézí. Ve skupinû pacientû léãen ch interferonem beta-1a se vyskytlo ménû gadolinium enhancujících lézí, zatímco ve skupinû pacientû léãen ch GA byl zaznamenán signifikantnû niï í stupeà mozkové atrofie [7]. Studie BEYOND zahrnovala 3 skupiny pacientû, u nichï byly srovnávány 2 dávky interferonu beta-1b (500 µg a 250 µg kaïd druh den) a 20 mg GA dennû. Pacienti dostávali studijní medikaci po dobu dvou let. Nebyl zji tûn rozdíl v roãní ãetnosti relapsû (0,33, 0,36 a 0,34) a dále nebyl zaznamenán statisticky v znamn rozdíl v dobû do objevení se prvního relapsu, v celkovém poãtu relapsû a podílu pacientû, ktefií zûstali bez relapsu. V parametrech magnetické rezonance nebyl rozdíl v poãtu gadolinium enhancujících lézí, T1 lézí a v objemu mozkové tkánû [8]. Statisticky v znamn rozdíl byl zji tûn v kumulativním poãtu nov ch T2 lézí a jejich objemu ve skupinách pacientû léãen ch 500 µg IFN beta-1b, 250 µg IFN beta-1b a GA, procentuálnû vyjádfien jako 12 %, 10 % a 17 %. Z celkového poãtu 2244 sledovan ch pacientû studii pfiedãasnû ukonãilo 161 pacientû léãen ch dávkou 500 µg interferonu beta-1b, 104 pacientû léãen ch 250 µg interferonu beta-1b a 71 pacientû léãen ch GA. V dal- í srovnávací studii (BECOME) byl porovnáván interferon beta-1b versus GA pfii podání trojité dávky gadolinia a vy etfiení pacientû na 3 Tesla magnetické rezonanci. Byl hodnocen parametr nazvan kom- Obr. 1 Schematické znázornění mechanismu účinku glatiramer acetátu. GA má schopnost vázat se přímo na molekuly MHC II. třídy antigen prezentujících buněk, což vede k vývoji Th2 GA specifických lymfocytů, které se množí a přestupují hematoencefalickou bariérou do CNS. Vazba GA na T lymfocyty rovněž způsobuje pokles počtu Th1 prozánětlivých buněk a posun k Th2 protizánětlivému fenotypu. Po přestupu hematoencefalickou bariérou jsou Th2 GA specifické lymfocyty znovu aktivovány rozpoznáním myelinových antigenů (např. MBP, PLP) a produkují protizánětlivé cytokiny Th2 subpopulace (následně dochází k down-regulaci prozánětlivých autoreaktivních T lymfocytů). Kromě toho jsou tyto buňky schopné produkce BDNF, který má schopnost chránit axony v lézi. GA glatiramer acetát; MHC major histocompatibility complex, hlavní histokompatibilní systém; CNS centrální nervový systém; MBP myelinový bazický protein; PLP proteolipid protein; BDNF brain derived neurotrophic factor 315

3 Graf 2 Čas do konverze do klinicky definitivní roztroušené sklerózy (CDMS) u pacientů léčených glatiramer acetátem nebo placebem. Ve skupině s glatiramer acetátem bylo prokázáno oddálení doby do manifestace CDMS o 386 dnů; podle [9] Comi, et al., binované aktivní léze zahrnující gadolinium enhancující a nové T2 váïené léze. V sledky byly pro IFN beta-1b a GA obdobné, bez signifikantního statistického rozdílu. PrÛmûrná roãní ãetnost atak poklesla u IFN beta-1b z v chozí hodnoty 1,8 na 0,37, coï pfiedstavovalo redukci o 79 %, a ve skupinû léãené GA do lo k poklesu z hodnoty 1,9 na 0,33, coï pfiedstavovalo redukci o 83 %. Pokud shrneme údaje z tûchto studií srovnávajících léãbu vysok mi dávkami IFN beta-1b a GA, jedná se o velmi podobné v sledky t kající se úãinnosti vyjádfiené redukcí roãní ãetnosti atak a zaãátkem léãebného pûsobení. Navíc redukce roãního poãtu atak je v raznûj í ve srovnání s v sledky primární klinické studie s GA z roku 1995 [6]. Redukce atak prokázaná v tûchto srovnávacích studiích se pohybuje v rozmezí 0,29 0,34 ataky/rok, coï pfiedstavuje v znamn pokles ve srovnání s pûvodní studií, kde sníïení v dûsledku léãby GA pfiedstavovalo prûmûrnû 0,59 ataky/rok. Nejpravdûpodobnûj í vysvûtlení uvedeného trendu spoãívá v odli né struktufie souboru pacientû vzhledem k ãasnûj- ímu zafiazení a léãbû umoïnûné McDonaldov mi diagnostick mi kritérii zahrnujícími vy etfiení magnetickou rezonancí. V sledky tûchto nedávn ch studií vykazují v raznûj í úãinnost léãby zahájené v ãasn ch fázích onemocnûní. Glatiramer acetát v léãbû klinicky izolovaného syndromu (clinically isolated syndrome CIS) Ve studii PreCISe byl studován vliv léãby GA na oddálení vzniku druhé ataky potvrzující diagnózu klinicky definitivní roztrou ené sklerózy [9]. V sledky této studie ukazují, Ïe GA zpomaluje konverzi do klinicky definitivní roztrou ené sklerózy. Do studie bylo zafiazeno 481 pacientû, ktefií prodûlali jednu monofokální klinickou ataku hodnocenou jako CIS. V sledkem bylo klinicky signifikantní zpomalení pfiechodu do definitivní roztrou ené sklerózy o 386 dnû ve srovnání s neléãenou skupinou, viz graf 2. RovnûÏ byl prokázán vliv léãby GA na parametry vy etfiení magnetickou rezonancí a magnetickou rezonanãní spektroskopií. U pacientû léãen ch GA byl prokázán o 58 % niï í vznik nov ch T2 váïen ch lézí a téï jejich objem byl u pacientû léãen ch GA men í. Do lo také ke sníïení poãtu novû vznikl ch T1 gadolinium enhancujících lézí a nov ch T1 váïen ch lézí [10]. Metodou magnetické rezonanãní spektroskopie (MRS) byly zji tûny statisticky v znamné rozdíly v pomûru N-acetyl-aspartátu/cholinu jako markeru neuronální integrity mezi skupinou léãenou GA a placebovou skupinou; tyto rozdíly pfietrvávaly dva roky [11]. Graf 3 Čas do doby, kdy pacienti (n = 231) léčení glatiramer acetátem (GA) dosáhli EDSS 4, 6 a 8. Průměrná doba trvání nemoci před zahájením léčby GA činila 8,3 roku. Průměrné skóre EDSS před začátkem podávání GA bylo 2,07 ± 0,95 (pacienti s EDSS < 4 před začátkem podávání GA), 2,64 ± 1,34 (pacienti s EDSS < 6 před začátkem podávání GA) a 2,79 ± 1,50 (pacienti s EDSS < 8 před začátkem podávání GA); podle [5] Ford, et al., EDSS Expanded Disability Status Scale Dlouhodobá léãba GA PfiestoÏe roztrou ená skleróza je chronické onemocnûní a existují doporuãení zahájit léãbu co nejdfiíve, trvá relativní nedostatek údajû t kajících se bezpeãnosti a úãinnosti imunomodulaãní terapie, které by vypovídaly o období del ím neï 5 let. Jsou k dispozici v sledky otevfien ch observaãních studií hodnotících neurologick nález na stupnici EDSS (Expanded Disability Status Scale) u pacientû z pûvodní studie s GA provedené v roce 1995 po 16 letech [5]. U pacientû, ktefií pokraãovali v léãbû GA, poklesla ãetnost atak z pûvodních 1,18 ataky za rok na pfiibliïnû jednu ataku za 5 let, coï pfiedstavuje sníïení 316

4 o více neï 80 %. Doba, která je nezbytná ke zv ení EDSS o jeden stupeà na kále EDSS, byla 8,8 roku. Stav 58 % pacientû léãen ch GA byl stabilní nebo u nich do lo ke zlep ení na kále EDSS a témûfi v ichni pacienti mûli celkové skóre EDSS niï í neï 6, coï znamenalo, Ïe byli schopni chûze, viz graf 3. Bezpeãnostní profil GA v uvedeném sledování byl pfiízniv a neïádoucí reakce zahrnovaly lokální injekãní reakce (erytém, bolest a otok) a okamïité postinjekãní reakce vegetativního charakteru spontánnû ustupující. Nebyly zaznamenány Ïádné jiné neïádoucí úãinky, jako jsou autoimunitní onemocnûní, infekce a nádorová onemocnûní. Nedostateãná odpovídavost na imunomodulaãní léãbu a moïnost zmûny terapie Je známou skuteãností, Ïe aï 30 % pacientû vykazuje známky nedostateãné léãebné odpovûdi v prvních tfiech letech po zahájení léãby preparáty DMD (disease modifying drugs) první linie interferony beta a GA [12]. Kritéria pro nedostateãnou terapeutickou odpovûì zpravidla zahrnují nezmûnûn poãet atak proti stavu pfied zahájením léãby, nedokonalou remisi ataky, progresi neurologického deficitu a kognitivní posti- Ïení, které vede k závaïnému ovlivnûní kaïdodenního Ïivota [13]. V znamn m faktorem zpûsobujícím sníïenou odpovídavost na léãbu interferony beta mûïe b t tvorba neutralizaãních protilátek. Vysoké titry neutralizaãních protilátek blokují biologickou aktivitu interferonû beta. Pfiíãinami sníïené adherence k léãbû interferony beta mohou b t pfiíznaky chfiipkového syndromu a lokální koïní reakce po vpichu. Únava, poruchy pamûti a pocit pacienta, Ïe léãba není úãinná, mohou b t dal ími pfiíãinami sníïené úãinnosti vzhledem k dlouhodobosti injekãní léãby preparáty DMD [14]. Specifick mi neïádoucími úãinky léãby GA jsou lokální koïní reakce (zejména lipodystrofie), urtikarie, vazodilatace a dyspnoe. Z tûchto dûvodû ukonãilo pfiedãasnû léãbu 5 % pacientû dlouhodobû léãen ch GA. Vzhledem k tomu, Ïe existuje znaãn nedostatek informací o moïnostech a úãinnosti pfii Graf 4 Průměrná roční míra relapsů (ARR) u pacientů, kterým byla z důvodu nedostatečné účinnosti nebo z důvodu nežádoucích účinků změněna léčba interferonem beta-1a na léčbu glatiramer acetátem; podle [15] Caon, et al., pfiechodu pacientû z léãby interferony beta na léãbu GA, byly uskuteãnûny tfii klinické studie, v nichï byli pacienti nedostateãnû odpovídající na léãbu interferonem beta nebo pacienti s neakceptovateln mi vedlej- ími úãinky pfievedeni na léãbu GA. Caon a kolektiv hodnotili pacienty, ktefií byli kvûli nedostateãné odpovûdi na interferon beta- -1a podávan jedenkrát t dnû pfievedeni na léãbu GA. Pfii podávání GA do lo k redukci ãetnosti atak z 1,32 na 0,52 a EDSS skóre se zlep ilo o 0,5 stupnû, viz graf 4 [15]. V dal í studii byla prokázána zlep ená úãinnost a stabilizace progrese po pfievedení z léãby interferonem beta na GA, kde byla opût prokázána redukce poãtu atak z 0,63 na 0,14 ataky/rok a stabilizace EDSS skóre [16]. V dal í studii byly srovnávány v sledky mezi 558 pacienty iniciálnû léãen mi GA a 247 pacienty, ktefií byli kvûli neïádoucím úãinkûm léãby interferonem beta-1b pfievedeni na léãbu GA. U pacientû v této druhé skupinû do lo pfii podávání GA k prûmûrnému poklesu ãetnosti relapsû o 75 % [16]. Uvedené studie prokazují zlep ení v redukci poãtu atak a sníïení disability u pacientû, ktefií byli pfievedeni na léãbu GA pro nedostateãnou terapeutickou odpovûì pfii léãbû interferony beta [17, 18]. Závûr Úãinnost a bezpeãnost GA je zhodnocena s ohledem na dlouhodobou léãbu a mûnící se postavení GA s pfiíchodem nov ch lékû v terapii roztrou ené sklerózy. âasná léãba GA nejlépe u CIS a v ãasn ch fázích klinicky definitivní RS vykazuje vy - í úãinnost neï v pûvodní studii z roku 1995 a toto je potvrzeno i srovnávacími studiemi s interferonem beta. Nejsou prokázány neutralizaãní protilátky vûãi GA, které by sniïovaly biologickou úãinnost. Dlouhodob bezpeãnostní profil je velmi dobr, bez závaïn ch infekcí a vzniku malignit. Pfii nedostateãné odpovûdi na léãbu DMD první volby je moïn pfiechod na léãbu GA se zlep ením úãinnosti. Literatura [1] Arnon R. The development of Cop 1 (Copaxone ), an innovative drug for the treatment of multiple sclerosis: Personal reflections. Immunol Lett 1996; 50: [2] Schrempf W, Ziemssen T. Glatiramer acetate: Mechanism of action in multiple sclerosis. Autoimmun Rev 2007; 6: [3] Blanchette F, Neuhas O. Glatiramer acetate evidence for a dual mechanism of action. J Neurol 2008; 255 (1 Suppl.): [4] Aharoni R, Kayhan B, Eilam R, et al. Glatiramer acetate specific T cells in the brain express T-helper 2/3 cytokines and brain derived neurotrophic factors in situ. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100 (2 Suppl): [5] Ford CC, Johnson KP, Lisak RP, et al. A prospective open-label study of glatiramer acetate: over a decade of continuous use in multiple sclerosis patients. Mult Scler 2006; 12: [6] Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. Copolymer 1 reduces relaps rate and improves disability in relapsing remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double blind, placebo-controlled trial. Neurology 1995; 45: [7] Mikol DD, Barkhof F, Chang P, et al. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer acetate in Relapsing MS 318

5 disease (REGARD) study: a multicentre, randomised, paralel, open-label trial. Lancet Neurol 2008; 7: [8] O Connor P, Fillipi M, Arnason B, et al. 250 ug or 500 ug interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Neurol 2009; 8: [9] Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet 2009; 374: [10] Rocca MA, Comi G, Carra A, et al. Treatment with glatiramer acetate reduces T1 and T2 weighted magnetic resonance imaging activity in patients with clinically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14: S29 S293. [11] Arnold DL, Narayana S, Antel S. Treatment with glatiramer acetate protects axons in patients with clinically isolated syndromes: evidence from PreCISe trial. Mult Scler 2008; 141: S5 S27. [12] Gauthier SA, Glanz BI, Mandel M, et al. Incidence and factors associated with treatment failure in the CLIMB multiple sclerosis cohort study. J Neurol Sci 2009; 284: [13] Cohen BA, Khan O, Jeffery DR, et al. Identifying and treating patients with suboptimal responses. Neurology 2004; 63 (12 Suppl. 6): S33 S40. [14] Rudick RA, Polman CH. Current approaches to the identification and management of breakthrough disease in patients with multiple sclerosis. Lancet Neurol 2009; 8: [15] Caon C, Din M, Ching W, et al. Clinical course after change of immunomodulating therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur J Neurol 2006; 13: [16] Carrá A, Onaha P, Luetic G, et al. Therapeutic outcome 3 years after switching of immunomodulatory therapies in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis in Argentina. Eur J Neurol 2008; 15: [17] Zwiebel HL. Glatiramer acetate in treatment naive and prior interferon beta-1b treated multiple sclerosis patients. Acta Neurol Scand 2006; 113: [18] Johnson KP. Risks vs benefits of glatiramer acetate. Ther and Clin Risk Management 2010; 6: