Proton Journal 02/2016

Transkript

1 Proton Journal 02/2016 pravidelné novinky z oblasti léčby Protonová radioterapie v léčbě karcinomu prsu Protonová radioterapie dle publikovaných výsledků nejlépe splňuje požadavek na redukci dávek na oba kritické orgány (srdce a plíce) a zároveň díky významné redukci integrální dávky snižuje riziko indukce sekundárních malignit. Současná konvenční fotonová RT již narazila na svůj fyzikální limit a nedá se předpokládat, že další technologický vývoj zásadně pomůže v dalším snižování dávek na rizikové orgány. Výsledky prospektivní klinické studie z Bostonu popisují výbornou toleranci pooperační PROTONOVÉ RADIOTERAPIE na oblast hrudní stěny po mastektomii (akutní kožní reakce max.g2 dle CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Event) a doporučuje indikaci PROTONOVÉ RADIOTERAPIE pro vybrané pacientky s nepříznivou srdeční anatomií a po okamžité rekonstrukci prsu. Úvod Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným onemocněním u žen a druhou nejčastější příčinou úmrtí na onkologické onemocnění. Incidence se v rozvinutých zemích každoročně zvyšuje o 1-2% a se zvyšující incidencí stoupá i mortalita, i když její křivka nestoupá tak rychle, což se vysvětluje lepší časnou diagnostikou (vliv screeningu) a úspěšnější léčbou. MUDr. Alexandra Haas Radiační onkolog Absolvovala Lékařskou Fakultu Masarykovy univerzity v Brně. Od roku 2006 do roku 2008 pracovala na Oddělení klinické a radiační onkologie, Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, poté od ledna 2009 na Onkologické klinice 2.LF UK Motol v Praze. V roce 2012 získala specializovanou způsobilost v oboru radiační onkologie a v PTC se specializuje na nádory prostaty, prsu, plic a nádory dětského věku. Více na : Editor : lucie.halgasova@ptc.cz Studie prováděná v Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre v New Yorku prokázala, že pooperační PROTONOVÁ RADIOTERAPIE je dobře tolerovatelná s akceptovatelnou akutní kožní toxicitou na souboru pacientek s nemetastatickým karcinomem prsu, s vynikajícím pokrytím cílového objemu včetně interních mammárních uzlin přičemž integrální dávky na rizikové orgány (srdce, plíce a kontralaterální prso) byly signifikantně nižší, než lze očekávat od konvenční fotonové radioterapie. V ČR byla v roce 2012 incidence karcinomu prsu 6852 případů. Z těchto nemocných bylo přibližně 10% diagnostikováno ve věku méně než 45 let a 20% ve věku pod 50 let. Zhruba 75% žen má v době diagnosy onemocnění I nebo II stadia, s dlouhou očekávanou dobou dožití. Léčba karcinomu prsu Léčba karcinomu prsu je multidisciplinární a multimodální a v optimálních případech centralizována v centrech komplexní onkologické péče. V terapii se uplatňuje chirurgie, hormonální léčba, chemoterapie, biologická léčba a radioterapie. Při vysoké předpokládané době dožití u nemocných s časnými stadii karcinomu prsu se pozdní a velmi pozdní toxicita léčby stávají klíčovými faktory při volbě jednotlivých modalit. Zásadním pozdním nežádoucím účinkem společným několika modalitám (chemoterapie anthracyklinovými přípravky, biologická léčba (trastuzuabem) a radioterapie) je kardiotoxicita. Adjuvantní RT má v multimodální léčbě karcinomu prsu své nezastupitelné místo, protože prokazatelně snižuje výskyt recidiv po parciálních výkonech na prsu a tím přímo ovlivňuje kvalitu dalšího života pacientek. Léčba ionizujícím zářením je ale prakticky vždy spojena s nežádoucími účinky, které přicházejí časně (tzv. akutní nežádoucí účinky radioterapie, které se objevují během léčby a které nepředstavují zásadní problém, protože je lze předvídat a léčit), a za mnoho let po léčbě (tzv. pozdní nežádoucí účinky v horizontu

2 měsíců a let a velmi pozdní nežádoucí účinky vznikající v horizontu desítek let). U žen s karcinomem prsu jsou zásadními nežádoucími účinky kardiotoxicita, pneumotoxicita a zvýšení rizika sekundárních nádorů. Toxicita radioterapie Kardiotoxicita Onemocnění srdce indukované ozářením (RIHD - radiation induced heart disease) je jedním z nejzávažnějších a nejlépe doložených velmi pozdních účinků radioterapie. Manifestuje se jako akcelerovaná ateroskleroza srdečních tepen, perikardiální a myokardiální fibrosa, poruchy vedení rytmu a postižení srdečních chlopní. Postižení má progresivní charakter a je prokázaná závislost na dávce a objemu. Patofyziologie RIHD je zatím nejasná a hlavní role se přičítá dysfunkci endotelu s následným profibrotickým a prozánětlivým stavem, který po akutní fázi predisponuje cévy k ateroskleroze a stenozám. Darby et al. (6) demonstrovali lineární korelát mezi střední dávkou radioterapie na srdce a postižením ischemickou nemocí srdeční na velkém souboru pacientek léčených konvenční radioterapií pro karcinom prsu. Hodnocení onemocnění srdce indukované ozářením (RIHD - radiation induced heart disease) u karcinomu prsu vychází ze srovnání kardiální morbidity a mortality u žen s pravostranným a levostranným onemocněním. Dřívější práce hodnotící výsledky historických radioterapeutických technik popisují 62% zvýšení kardiální mortality u žen s levostrannou radioterapií stěny hrudní či prsu. Se zlepšováním radioterapeutických technik se rozdíl vymazal analýza publikovaná Sharon a kol. zaznamenala rozdílnou mortalitu pouze u žen léčených do roku Zajímavé je, že se mortalita začala lišit až po osmém roce sledování. Na jedné straně je zřejmé, že ozáření srdce je toxické a přispívá ke kardiální morbiditě i mortalitě. Na druhé straně moderní radioterapeutické techniky eliminují tento rozdíl v krátkodobém horizontu. Nicméně, v neselektované skupině žen se tyto rozdíly mohou stírat a nejsou k dispozici data pro ženy léčené ve věku let s poléčebným sledováním let. Snaha o redukci dávky na srdce u mladých žen při ozařování levé stěny hrudní/prsu je častá a jedná se o velmi aktuální téma současné radiační onkologie. Používá se buď techniky ozařování v hlubokém nádechu, parciálního ozáření prsu nebo, stále častěji, protonové radioterapie. Plicní toxicita O velmi pozdní toxicitě radioterapie na plicní tkáni u karcinomu prsu je publikováno minimum dat. Extrapolací zkušeností z jiných diagnoz s dlouhou dobou přežívání po radioterapii lze předpokládat, že ozáření významnějšího objemu plic je spojeno s rozvojem plicní fibrosy, která potencuje kardiotoxicitu a může být spojena s recidivujícími pneumoniemi a chronickým kašlem. Sekundární malignity Sekundární malignity jsou nejobávanějším a nejznámějším velmi pozdním následkem radioterapie. Je pravděpodobné, že ne všechny sekundární zhoubné nádory jsou indukovány léčbou část může odrážet vrozenou či získanou vyšší citlivost ke vzniku malignity. Část však je nepochybně indukována radioterapií. Vzhledem ke stochastickému charakteru účinků ionizujícího záření při indukci nádorů je nejrozumnější cestou, jak jejich vzniku zabránit, minimalizace dávek záření, a to nejen na kritické orgány, ale též integrálních dávek. Zde vyvstává otázka dlouhodobých efektů moderních technik fotonové terapie, které redukují dávky na kritické orgány za cenu významného zvýšení integrální zátěže nízkými dávkami. U protonové radioterapie, která se nabízí jako možné východisko díky redukci integrální dávky, existovaly obavy z možného negativního vlivu sekundárních neutronů. Výskyt sekundárních malignit po fotonové nebo protonové radioterapii hodnotili Chung a kol.. U 1116 nemocných byla při mediánu doby sledování zjištěna sekundární malignita u 5,2% nemocných léčených protony a 7,5% nemocných léčených fotony. Jak autoři uzavírají, není výskyt indukovaných nádorů po protonové radioterapii horší než po fotonové léčbě. Kromě toho, technologie skenování tužkovým svazkem (pencil beam scanning) redukuje množství sekundárních neutronů na hladiny řádově nižší než pro IMRT techniky využívající vyšších energií. Z výše uvedených dat se zdá, že techniky moderní fotonové radioterapie nemohou z fyzikální podstaty řešit uvedené velmi pozdní nežádoucí efekty (dávky indukující poškození jsou příliš nízké a zvýšení integrální dávky je z dlouhodobého hlediska nežádoucí). Moderní konvenční fotonová terapie neumožňuje další významnější snižování dávek na rizikové orgány. Naopak, při užití některých moderních technik fotonové RT z více polí (například technika IMRT, včetně pohybové IMRT) může docházet k navýšení objemu tkáně ozářené dávkou sice relativně nízkou a nevýznamnou z hlediska vývoje akutní toxicity, ale nezanedbatelnou z hlediska rizika rozvoje pozdní toxicity. Současná konvenční fotonová RT již narazila na svůj fyzikální limit a nedá se předpokládat, že další technologický vývoj zásadně pomůže v dalším snižování dávek na rizikové orgány.

3 PROTONOVÁ RADIOTERAPIE KARCINOMU PRSU V PRO- TONOVÉM CENTRU V PRAZE A VE SVĚTĚ PROTONOVÁ RADIOTERAPIE z dostupných přístupů nejlépe splňuje požadavek na redukci dávek na oba kritické orgány (srdce a plíce) zároveň, spolu s významnou redukcí integrální dávky snižující riziko indukce sekundárních malignit. Ve světě je využíváno u PROTONOVÉ RADIOTE- RAPIE předpokladu šetření rizikových orgánu při excelentním pokrytí cílového objemu prokazáného dozimetrickou analýzou. Studie prováděná v Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre v NewYorku prokázala, že pooperační PROTONOVÁ RADIOTERAPIE je dobře tolerovatelná s akceptovatelnou akutní kožní toxicitou na souboru pacientek s nemetastatickým karcinomem prsu, s vynikajícím pokrytím cílového objemu včetně interních mammárních uzlin přičemž integrální dávky na rizikové orgány (srdce, plíce a kontralaterální prso) byly signifikantně nižší, než lze očekávat od konvenční fotonové radioterapie. (1) Časné výsledky prospektivní klinické studie z Bostonu popisují výbornou toleranci pooperační PROTONOVÉ RADIOTERAPIE na oblast hrudní stěny po mastektomii (akutní kožní reakce max. G2 dle CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Event) a doporučuje indikaci protonové RT pro vybrané pacientky s nepříznivou srdeční anatomií a po okamžité rekonstrukci prsu. U levostranně ozařovaného prsu byla průměrná dávka (Dmean) na srdce 0,44Gy (0,1-1,2Gy) a průměrný objem srdce, který dostal dávku 20Gy (V20) 0,01% (0%-2,4%). Střední dávka na plíce byla 6 Gy (2,4-10,1 Gy) a dávka 20 Gy (V20) byla aplikována v průměru na 12,7% (4,4%-22,1%) objemu plic. (2) Holandská komparativní plánovací studie srovnávala u 20 pacientek 4 dozimetrické plány IMPT versus IMRT v řízeném nádechu a poté při normálním volném dýchání. Minimálně 97% cílového objemu muselo být pokryto minimálně 95% dávkou a analyzované parametry jako Dmean, Dmax a V5-30 byli hodnoceny s ohledem na tzv. LAD (left anterior desecending coronary artery), která má díky své lokalizaci největší podíl na vývoji vzniku aterosklerozy po levostranné radioterapii pro karcinom prsu. (7) Výsledky ukázaly statisticky významné snížení dávky u IMPT na srdce i LAD jak při technice řízeného nádechu, tak při volném dýchání. (3) Lepší dávkovou distribuci protonové RT prokázaly i dozimetrické studie provedené pro ABPI (accelerated partial breast irradiation). (5) Dosavadní publikované výsledky dokazují, že PROTONOVÁ RADIOTERAPIE je v léčbě karcinomu prsu vhodnou metodou, která ve srovnání s technikami moderní fotonové radioterapie dosahuje stejného nebo lepšího pokrytí cílového objemu s významnou (násobnou) redukcí dávky na srdce, koronární arterie, plíce i celkové integrální dávky. Indikace PROTONOVÉ RADIOTERAPIE v léčbě karcinomu prsu Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem jsou vhodnými kandidátkami pro léčbu protonovým svazkem především mladé pacientky do 45 let věku s levostranným karcinomem prsu, u kterých je nutno redukovat kardiotoxicitu a pneumotoxicitu (oba tyto nežádoucí účinky mohou být přítomny již po systémové terapii (antracykliny, trastuzumab). Další možnou skupinou jsou nemocné s preexistujícím kardiálním onemocněním, u kterých může radioterapie vést k významnému zhoršení existujícího kardiálního onemocnění. Obecně platí, že riziko vzniku velmi pozdních následků RT musí být zvažováno u všech nemocných, kteří jsou ozařování v relativně nízkém věku a mají vysokou šanci na dlouhodobé přežívání. Jedinou v současnosti známou prevencí těchto pozdních nežádoucích účinků je minimalizace dávek na kritické struktury na co možná nejnižší dosažitelnou míru.

4 Za nemocné vhodné k PROTONOVÉ RADIOTERAPII považujeme: 1. Nemocné s karcinomem levého prsu, věk < 45 let, klinické stadium I a II, po parciálním výkonu na prsu, které jsou indikovány k adjuvantní radioterapii 2. Nemocné s karcinomem levého prsu, klinické stadium I a II, po parciálním výkonu na prsu, které jsou indikovány k adjuvantní radioterapii, s preexistujícím závažným kardiálním onemocněním Dozimetrické srovnání PROTONOVÉ a FOTONOVÉ radioterapie Dozimetrické výhody PROTONOVÉ radioterapie je možné ilustrovat na srovnání ozařovacích plánů pro adjuvantní radioterapii karcinomu prsu. Bylo provedeno plánování na modelovou pacientku (data získána po dohodě v TN, reálná pacientka, ozařovaná pro karcinom prsu). Původní konturace neodpovídá konturačnímu standardu PTC, proto byl použít artificiální přístup pro stanovení robustnosti konkurenčních protonových plánů pomocí techniky IMPT. Při optimální konturaci cílového objemu a ozařovacího plánu z jednoho nebo dvou polí lze zajistit robustní dodání dávky do cílového objemu (nepřesnosti spíše dávku v cílovém objemu zvyšují) při zachování excelentního šetření kritických orgánů, zejména srdce a příslušné plíce. V závislosti na velikosti cílového objemu bude použita technika jednoho přímého pole, kolmého na kůži nebo technika dvou přikloněných polí v případě rozsáhlejšího a zejména více zakřiveného cílového objemu. Vytvoření plánu není významně časově náročnější než pro jiné diagnózy. Porovnání DVH pro fotonový (čárkovaně) a protonový (plná čára) plán. Je zde vidět stejně kvalitní pokrytí cílového objemu pro obě techniky, přičemž dávková zátěž levé plíce a srdce je pro protony významně nižší. Obrázek protonového plánu, vytvořeného pomocí techniky IMPT a dvou přikloněných polí Obrázek fotonového plánu, vytvořeného pomocí techniky 3D CRT dvě tangenciální pole s klínem. Šipkami jsou označeny místa s největším rozdílem v dávce, zde je zřejmé, že protonový plán je mnohem šetřivější, než fotonový, zejména z pohledu maximální dávky na srdce a rovněž dávky na plíce.

5 Provedení PROTONOVÉ RADIOTERAPIE Pro PROTONOVOU RADIOTERAPII karcinomu prsu je zásadní zajištění reprodukovatelnosti polohy pacientky, tvaru cílového objemu a redukování pohybů cílového objemu závislých na dýchání. Tyto požadavky jsou zajištěny následujícím způsobem: 1) Polohování a fixace pacienta Ozařování v módu PBS vyžaduje velmi přesné zajištění stejné polohy ozařovaného objemu a rovněž tkáně, ležící před cílovou oblastí ve smyslu cesty svazku. Dotazem na americká centra, provádějící ozáření prsou jsme zjistili, že jejich zkušeností v tomto směru nelze využít, neboť používají techniku pasivního rozptylu Double Scattering (Florida) nebo wobblingu (Chicago). Na změně polohy objemu se podílí zejména: a) Dýchací pohyby Stejně jako v případě ostatních nádorů s lokalizací v oblasti hrudníku je nutné používat techniku hlubokého nádechu a systému SDX Dyn R. Jedná se o prověřený přístup s prokázanou účinností, eliminující rozdíly v náplni plic během ozařování. Systém bude používán jako primární gatovací zařízení. b) Změna tvaru prsu v důsledku chyby nastavení I když se pacientka nadýchne stejně (s přesností danou systémem Dyn R), může prs mít jiný tvar než při plánovacím CT, jedná se o nefixovanou a nefixovatelnou část těla s celkově velkou variabilitou tvaru a chování napříč populací. Z toho důvodu bude použit ještě systém VisionRT pro kontrolu nastavení před ozářením a sledováním během ozáření, případně jako sekundární gatovací zařízení. Postup indikování pacientek Vzhledem k multidisciplinárnímu přístupu v léčbě karcinomu prsu je nutná velmi úzká spolupráce s Komplexními onkologickými centry a zavedenými mamologickými centry na správném výběru nemocných k protonové radioterapii. Omezení na indikaci, plynoucí z předchozího: Dobře spolupracující pacientka v dobrém stavu nutnost pro použití kontroly dechu pomocí Dyn R Umístění cílového objemu ve vnitřním horním kvadrantu nebo ve vnitřním dolním kvadrantu levého prsu bezchybná a reprodukovatelná viditelnost pro systém VisionRT Cílový objem se nesmí nacházet těsně na hrudní stěně, odstup cílového objemu od hrudní stěny minimálně 1 cm, alespoň 5 mm od proximální části žeber ve smyslu směru svazku z důvodu nejistoty dosahu svazku tak, aby nedocházelo k průniku protonového svazku do plíce a ozáření srdce Ideálně mladší pacientka s menší velikostí prsou (velikost max. B) z důvodu lepší reprodukovatelnosti nastavení menší nejistota při opakovaném ozáření (předpokládané frakcionační schéma 25 x 2 CGE a boost 7 x 2 CGE) Předpokládaný počet nemocných Indikační kritérium 1 (nemocné s karcinomem levého prsu, věk < 45 let, klinické stadium I a II, po parciálním výkonu na prsu, které jsou indikovány k adjuvantní radioterapii) splňuje maximálně 250 žen ročně. Část těchto nemocných nebude indikována k protonové radioterapii z technických důvodů. Lze předpokládat, že v ČR je k léčbě vhodných přibližně žen za rok.

6 Odkazy 1. John J.Cuaron et al. : Early Toxicity in Patients Treated with Postoperative Proton Therapy for Locally Advanced Breast Cancer, Int.J of Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 92, No.2, pp , Shannon M. MacDonald et al.: Proton Therapy for Breast Cancer After Mastectomy: Early Outcomes of a Prospective Clinical Trial, Int.J of Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 86, No.3, pp , Mirjam E. Mast et al.: Whole breast proton irradiation for maximal reduction of heart dose in breast cancer patients, Springer Breast Cancer Res Treat (2014) 148: Sigole`ne Galland-Girodet et al.: Long-term Cosmetic Outcomes and Toxicities of Proton Beam Therapy Compared With Photon- Based 3-Dimensional Conformal Accelerated Partial-Breast Irradiation: A Phase 1 Trial, Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 90, No. 3, pp. 493e500, Xiaochun Wang et al.: External Beam Accelerated Partial Breast Irradiation Using Multiple Proton Beam Configurations,, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 80, No. 5, pp , Darby SC et al.: Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med : Nilsson G. Et al.: Distribution of coronary artery stenosis after radiation for breast cancer. J Clin Oncol 30(4): Pořádané semináře Přednášející: MUDr. Jiří Kubeš, Ph.D Karcinom prostaty Karcinom CNS Karcinom v oblasti ORL