Současná léčba akutní mozkové ischémie rekanalizační léčba D. Krajíčková Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové
Akutní mozková ischémie Akutní mozková ischémie je v naprosté většině výsledkem tromboembolické okluze některé z mozkových tepen. V prvních 2 hodinách dochází ke spontánní rekanalizaci pouze u 15 % - 20 % nemocných většinou se jedná o pozdní rekanalizaci. Smyslem rekanalizační léčby je: Ø dosáhnout rychlejší rekanalizace a tedy reperfuze mozkového parenchymu (ještě před vývojem ischemické nekrózy) Ø u většího počtu nemocných. 2
Rekanalizace Rekanalizace tím, že umožní reperfuzi mozkového parenchymu, zvyšuje šanci na dobrý výsledek. Metaanalýza 2 066 nemocných léčených IVT, IAT nebo některou z metod mechanické rekanalizace: dobrý výsledek u 50,9 % rekanalizovaných do 6 hodin versus 11,1 % u nerekanalizovaných mortalita 14,4 % u rekanalizovaných versus 41,6 % u nerekanalizovaných četnost hemoragických komplikací u rekanalizovaných nebyla významně zvýšena (13,7 % versus 12,5 %). Rha JH et al. The impact of recanalization on ischemic stroke outcome: a meta-analysis. Stroke 2007;38:967-973 25 % nemocných však dosáhne dobrého výsledku i bez rekanalizace! 3
Výsledky RCT s intravenózní trombolýzou Trial No Drug/Time Trombolytic (%) Control (%) ECASS 1 rt-pa Early death (30 days) 620 > 6 hours 17,9 12,7 Haemorrhage 19,8 6,5 Death/dependency (3 months) 63,3 71,7 NINDS 624 rt-pa Early death (30 days) > 3 hours 12,8 15,7 Haemorrhage 6,4 0,6 Death/dependency (3 months) 57,4 73,4 ECASS 2 800 rt-pa Early death (7 days) > 6 hours 6,1 4,9 Haemorrhage 8,8 3,4 Death/dependency (3 months) 59,7 63,4 ATLANTIS 613 rt-pa Early death (30 days) 3-5 hours 7,6 4,2 Haemorrhage 6,7 1,3 Death/dependency (3 months) 58,3 59,5
Léčba IVT a její výsledky V r. 1996 na základě výsledků studie NINDS a při dodržení jejích kritérií byla v USA a v Evropě v r. 2002 intravenózní trombolýza schválena jako standardní léčba ischemického iktu u vybraných nemocných do 3 hodin od vzniku (od r. 2008 do 4,5 hodiny). Nationwide Inpatient Sample (největší databáze hospitalizovaných nemocných) 2 594 nemocných léčených IVT z 248 964 s dg. akutní icmp, tj. pouhé 1 % trombolyzovaných) Stroke 2006;37(2):440-6 Hospitalizační mortalita u trombolyzovaných 11,4 % versus 6,8 % (nebyla nižší ani v centrech se zkušeností s TT včetně univerzitních nemocnic) přesto, že trombolyzovaní nemocní byli mladší mortalita u trombolyzovaných zůstala vyšší 10,2 % x 6,7 % - i po vyřazení nemocných se sich počet sich ve skupině trombolyzovaných 4,4 % x 0,4 % do domácí péče propuštěno ze skupiny trombolyzovaných 37,5 % x 46,4 % ze skupiny netrombolyzovaných. 5
Používání systémové trombolýzy V USA je v současné době některou z rekanalizačních metod léčeno > 5 % nemocných. Systémovou trombolýzou je léčeno 1.8 % až 3.0 % nemocných, pro více jak 10 % iktů ji použilo jen 0.9 % nemocnic, 64 % nemocnic ji nepoužívá vůbec. Stroke 2005;36:2500-2503 Stroke 2009;40:3580-3584 V Evropě situace podobná SITS registr: 9 trombolýz/centrum/rok nejvíce skandinávské země a Rakousko asi 10 % nemocných v České republice asi 3 % nemocných: v r. 2008 uskutečněno 746 systémových trombolýz v 50 centrech ( 50 % z nich v 10 centrech). Postgraduální medicína 2009;11:3-9 6
Důvodů, proč je stále trombolyzováno jen malé procento nemocných, existuje řada jedním z nich jsou pravděpodobně i reálné výsledky léčby mohou se nepříznivě podílet dosud platná indikační kritéria včetně konzervativního lpění na množství vylučujících kritérií některá ztratila své oprávnění, protože neodrážejí obrovský pokrok zejména v radiodiagnostických metodách v posledních letech, ani naši vlastní zkušenost, kterou jsme s léčbou při její aplikaci získali. 7
Které z původních kontraindikací akutní rekanalizační léčby mají oprávnění i dnes? Platí veškeré stavy spojené s vyšším rizikem krvácivé komplikace: zvýšené INR (nestačí anamnestický údaj o antikoagulační léčbě) trombocytopenie, hyperglykémie, stk >185 a dtk >110 mm Hg v předchozích 3 měsících ischemická CMP nebo mozkové trauma anamnéza mozkového krvácení, intrakraniální aneuryzma? rozsáhlý chirurgický výkon v posledních 14 dnech krvácení do GIT nebo urogenitální v posledních 21 dnech akutní infarkt myokardu pro riziko hemoperikardu. Již neplatí: epileptické konvulze v úvodu icmp (ESO 12/009) věk nad 80 let (ESO 12/009) 8
Kontraindikace k přehodnocení Není správné z léčby vylučovat všechny nemocné s lehkým deficitem nebo s rapidním zlepšením na začátku právě ti se často zhorší později, kdy již nemohou být léčeni. Dept. of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston: 128 nemocných >3 hodin, z nich 41 (34 %) nedostalo rt-pa pro lehký nebo u 10 (24 %) rychle se lepšící deficit 4 v NIHSS. 11/41 (27 %) zemřelo nebo nemohlo být propuštěno do domácí péče pro invalidizující deficit. - u těchto nemocných častěji zjišťována tepenná okluze! Smith EE et al. Poor outcomes in patients who do not receive intravenous tissue plasminogen activator because of mild or improving ischemic stroke. Stroke 2005;36:2497-2499 Johnston SC et al. Early recovery after cerebral ischemia risk of subsequent neurological deterioration. Ann Neurol 2003;54:439-44 9
Kontraindikace k přehodnocení 10 % 20 % (možná až 28 %) nemocných s mozkovou ischémií se s příznaky již probudí. U těchto tzv. wake-up ischémií (WUS) je začátek jejich symptomů definován jako poslední čas, kdy byli viděni v pořádku (last-seennormal time LSNT). Protože je to čas, kdy šli spát, v naprosté většině se ocitají mimo terapeutické okno a v současné době tudíž nedosáhnou na trombolytickou léčbu. V r. 2009 Stroke Division, Dept. of Neurology, University of Texas- Houston Medical School publikovalo svoji zkušenosti s off-label léčbou WUS. Barreto AD et al. Thrombolytic therapy for patients who wake-up with stroke. Stroke 2009;40:827-832 10
Wake-up strokes NIHSS median LSNT to TT Onset or WUT to TT Door to needle sich % mrs 0-2 % Mortality % Treated WUS (n=46) Non-TT WUS (n=34) 16 10,7±4,3 4,3±3,3 2,4±1,9 4,3 42 15 10,5 NA NA NA 0 19 0 TT do 3 hod 11 2,2 ±0,5 2,2 ±0,5 1,2 ±0,7 2,9 80 10 (n=174) Nemocní s WUS léčení TT měli lepší výsledek než neléčení; vyšší mortalita vyšší NIHSS? NIHSS median LSNT to needle Onset or WUT to needle Door to needle sich % mrs 0-2 % Mortality % IV-tPA WUS (n=28) 0-3 hod. IVtPA (n=174) 14 9,8±3,6 3,0 ±1,3 1,7 ±1,3 7,1 52 14 11 2,2 ±0,5 2,2 ±0,5 1,2 ±0,7 2,9 80 10
Shrnutí Akutní rekanalizační léčba mozkové ischémie nemůže být založena na principu one size fits all, ale musí to být přísně individuální procedura zohledňující především klinický stav a stav parenchymu. Time window je třeba nahradit tissue window s využitím multimodálního CT (PCT, CTA) nebo MR (DWI, PWI, MRA). Je určena pro středně těžké ikty (včetně v iniciální fázi lehkých iktů), u kterých zvýší šanci na dobrý výsledek. Pro těžké ikty vhodná není (nezachrání život a zvýší riziko fatální mozkové hemoragie). O metodě rekanalizace rozhodne především lokalizace okluze při uzávěru velké tepny intraarteriální intervence, při uzávěru malé tepny, event. bez detekce uzávěru intravenózní trombolýza. Časové kritérium se uplatňuje jako kritérium pomocné platí však, že čím dříve je léčba zahájena, tím větší je šance na dobrý výsledek. 12
Vlastní soubor 40 nemocných léčených metodou IVT : 20 mužů a 20 žen Průměrný věk 66,9 let muži 63,1 ženy 70,8 let 40 49 let 1 M 1 Ž 50 59 let 6 M 2 Ž 60 69 let 7 M 3 Ž 70 79 let 6 M 13 Ž nad 80 let 1 Ž Vstupní NIHSS 10,7 muži 9,9 ženy 11,4 Mortalita 15 %, stejná pro obě pohlaví sich 10 % 13
Výsledek léčby za 3 měsíce mrs Muži Ženy celkem 0-2 12 (60 %) 9 (45 %) 52,5 % 3 4 (20 %) 4 (20 %) 20 % 4-5 1 (5 %) 4 (20 %) 12,5 % 6 3 (15 %) 3 (15 %) 15 % celkem 20 20 40 (100 %) Velmi dobrého výsledku (mrs 2) dosáhlo 52.5 % nemocných, 60 % mužů a 45 % žen, soběstačnosti (mrs 3) 72.5 % nemocných. Průměrné mrs bylo 2.8 - muži 2.6, ženy 3.1. 14
Terapeutické okno a klinický výsledek Terapeut. okno Sex mrs 0-2 mrs 3-5 mrs 6 celkem < 3 hodiny M 7 (35 %) 2 (10 %) 1 (5 %) 50 % < 3 hodiny Ž 6 (30 %) 4 (20 %) 2 (10 %) 60 % 3 4 hodiny M 4 (20 %) 2 (10 %) 1 (5 %) 35 % 3 4 hodiny Ž 3 (15 %) 4 (20 %) 1 (5 %) 40 % > 4 hodiny M 1 (5 %) 1 (5 %) 1 (5 %) 15 % > 4 hodiny Ž 0 0 0 0 M 12 (60 %) 5 (25 %) 3 (15 %) Ž 9 (45 %) 8 (40 %) 3 (15 %) Časový faktor se nejvíce uplatní na dobrém výsledku, šance na dobrý výsledek s delším terapeutickým oknem klesá. 15
Rekanalizace x progrese ischémie x výsledek Okluze 15/40 (37,5 %): M 10 x CTA kontrolní 5x, 4x rekanalizace Ž 5x - CTA kontrolní 4x, 4x rekanalizace No sex Rekanalizace úseku Progrese ischémie mrs 1. M M1 Bez progrese 2 2. M M3 + 2 3. M M2 Bez progrese 1 4. M M2 + 1 5. Ž M2 Bez progrese 2 6. Ž M2 Bez progrese 3 7. Ž M2 Bez progrese 2 8. Ž M2 Bez progrese 0 Progrese ischémie jen u 25 % (2/8), v celém souboru u 53 % (21/40). Průměrné mrs v souboru rekanalizovaných 1.6, v celém souboru 2.8. 16
Mozkové krvácení ICH sex No NIHSS CI vst. okluze ter.okno mrs HI 1 HI 2 PH 1 aph 2 sph 2 M 0 Ž 3 12,11,15 S, S, S 0 < 3,< 3, < 3 2, 6 (LDN), 3 M 1 16 0 M1 (rekan?) > 3 6 embolie a.pulm. Ž 0 M 0 Ž 1 6 S 0 > 3 2 M 2 8,18 S, S M2-R?, M1-R+ < 3,< 3 2,2 Ž 0 M 2 8,11 0, 0 0, M1-R? > 4, > 3 6, 5 Ž 2 16,7 0, S M1-R?,? < 3,< 3 6, 4 Celkový počet všech krvácení 11/27,5 % (ECASS-3 27 %) M 5x, Ž 6 x. Symptomatické byly pouze PH 2 4/10 % (ECASS-3 2.4 %) - obě pohlaví zastoupena stejně a dopadly špatně. Krvácení nebylo do velkých infarktů, nekorespondovalo se vstupním NIHSS (u PH2 10.5 x 10.7 v celém souboru) a nebyla jasná souvislost s delším terapeutickým oknem. Souvislost s rekanalizací nebylo možno posoudit.
90denní mortalita No sex věk NIHSS ter.okno ICH doba příčina 1 M 62 16 < 3 hod? <24 hod ICH?? (nebylo kontrolní CT) 2 M 70 16 > 3 hod HI 2 2 měsíce embolie a. pulmonalis 3 M 71 8 > 4 hod sph 2 17. den ICH 4 Ž 79 11 < 3 hod HI 1 >1 měsíc trvale těžký stav, LDN 5 Ž 63 12 > 3 hod 0 21. den bakteriální endokarditida 6 Ž 67 16 < 3 hod sph 2 8. den ICH 90denní mortalita 15 % (6/40), stejná pro obě pohlaví. Velmi pravděpodobně 50 % úmrtí bylo v důsledku mozkového krvácení a 67 % (4/6) úmrtí bylo v přímé souvislosti s CMP. 30denní mortalita 4/10 %. V této skupině: průměrný věk lehce vyšší - 68.7 x 66.9 let v celém souboru NIHSS vyšší 13.2 x 10.7 v celém souboru vyšší podíl sich.
Ideálem reperfuzní léčby je dosáhnout kompletní a trvalé průchodnosti tepen co nejrychleji u všech pacientů se zachranitelnou tkání a bez rizika hemoragické komplikace. Abychom se tomuto ideálu přiblížili, je třeba kriticky hodnotit výsledky léčby obecně a individuálně posoudit stav každého nemocného. Terapeutické rozhodnutí při akutní mozkové ischémii musí vycházet ze všech dostupných informací, včetně našich zkušeností, nejen z doporučení, která mohou být překonaná. 19
Oscard Wilde: The pure and simple truth is rarely pure and never simple. 20