Nádorové markery. ková Biochemický ústav LF MU MUDr. Michaela Králíkov.

Transkript

1 Nádorové markery MUDr. Michaela Králíkov ková Biochemický ústav LF MU 1

2 Definujte pojem nádorový n marker! Jak se nádorový n marker liší od látek l produkovaných organismem za fyziologických podmínek? 2

3 Definujte pojem nádorový n marker! Jak se nádorový n marker liší od látek l produkovaných organismem za fyziologických podmínek? 3

4 látka produkovaná maligními mi buňkami nebo organismem jako odpověď na nádorovn dorové bujení 4

5 Nádorové markery antigeny lokalizované na povrchu biomembrán,, enzymy, fragmenty cytoplazmatických struktur uvolňovan ované při i zániku z buňky do okolí ad. prokázat je lze v tělnt lních tekutinách (krev, moč) ) nebo přímo p v nádorovn dorové tkáni 5

6 Definujte pojem nádorový n marker! Jak se nádorový n marker liší od látek l produkovaných organismem za fyziologických podmínek? 6

7 kvalitativně - jsou nádorovn dorově specifické, normáln lní buňky je neprodukují kvantitativně - s nádory n asociované, jsou přítomny p i u normáln lních buněk, u tumoru vzestup hladiny 7

8 Ideáln lní tumor marker by měl m splňovat tato kritéria: ria: je produkován n pouze u maligních onemocnění je orgánov nově specifický v biologických tekutinách je přítomen p ve vysokých koncentracích ch (dostatečná senzitivita) jeho hladina koreluje s velikostí tumoru se stadiem choroby s prognózou s efektem léčbyl umožň žňuje průkaz zbytkové nádorové tkáně V současn asné době takovýto ideáln lní marker není znám. 8

9 Orgánov nová specifita při i vyšet etření jednoho izolovaného markeru nízká zvýšit ji lze předevp edevším m kombinací více nádorových markerů u jednotlivých malignit pak rozlišujeme markery hlavní,, vedlejší a doplňkov kové 9

10 Hlavní marker marker první volby s vysokou senzitivitou a specifitou pro daný druh nádoru lze i více v hlavních markerů pro jeden typ nádorun 10

11 Vedlejší marker marker 2. volby většinou stanovujeme paralelně s hlavním senzitivita a specifita pro daný tumor menší ší,, ale v kombinaci s hlavním markerem zvýší záchyt tumoru 11

12 Doplňkový marker většinou nízkn zká senzitivita a specifita pro detekci maligního onemocnění,, ale je vysoce specifický pro konkrétn tní orgán vysoká pozitivita také signálem generalizace onemocnění 12

13 TŘÍDĚNÍ NÁDOROVÝCH MARKERŮ podle průkazu podle chemické struktury podle funkce podle orgánov nové specifity 13

14 TŘÍDĚNÍ NÁDOROVÝCH MARKERŮ podle průkazu podle chemické struktury podle funkce podle orgánov nové specifity 14

15 humoráln lní - průkaz v tělnt lních tekutinách celulárn rní - průkaz histochemicky přímo p v nádorovn dorové tkáni 15

16 TŘÍDĚNÍ NÁDOROVÝCH MARKERŮ podle průkazu podle chemické struktury podle funkce podle orgánov nové specifity 16

17 glykoproteiny cukerné determinanty glykoproteinů sacharidy glykolipidy polypeptidy imunoglobuliny polyaminy 17

18 TŘÍDĚNÍ NÁDOROVÝCH MARKERŮ podle průkazu podle chemické struktury podle funkce podle orgánov nové specifity 18

19 onkofetáln lní antigeny enzymy hormony receptory ostatní 19

20 onkofetáln lní antigeny enzymy hormony receptory ostatní 20

21 Onkofetáln lní antigeny látky vyskytující se ve vysokých koncentracích ch u plodu (na povrchu diferencujících ch se buněk) a při i přítomnosti p nádorovn dorového onemocnění u dospělých u zdravých dospělých osob hladina velmi nízkn zká hladina koreluje s velikostí nádorové masy stanovení má význam hlavně pro určen ení prognózy a kontrolu léčby l většina tumor markerů př.: CEA, AFP, hcg,, CA 15-3, CA 19-9, 9, CA 50, CA 72-4, CA

22 onkofetáln lní antigeny enzymy hormony receptory ostatní 22

23 Enzymy můžeme je rozdělit na dvě skupiny: 1. enzymy uplatňuj ující se hlavně při i buněč ěčném m dělend lení Jejich hladina je při p i nadměrn rné proliferaci výrazně zvýšen ená,, proto se uplatňuj ují při i určov ování prognózy a stadia choroby. 2. enzymy vyskytující se i ve zdravé tkáni, kde plní své biologické funkce Jsou většinou v vysoce orgánov nově specifické,, proto je používáme k určen ení primárn rní lokalizace nádoru. n př.: 1) TK, 2) NSE, LD, PAP, PSA 23

24 onkofetáln lní antigeny enzymy hormony receptory ostatní 24

25 Hormony 1. produkovány endokrinními buňkami samotnými (např. kalcitonin u medulárn rního Ca štítné žlázy) nebo 2. ektopicky (hcg u malobuněč ěčného Ca plic) používáme ke kontrole účinnosti léčbyl př.: ACTH, ADH, PTH, hcg, kalcitonin, prolaktin 25

26 onkofetáln lní antigeny enzymy hormony receptory ostatní 26

27 Receptory celulárn rní markery stanovení u hormonáln lně aktivních nádorů důležité pro volbu a kontrolu léčby l a pro určen ení prognózy př.: estrogenové, progesteronové rec. 27

28 onkofetáln lní antigeny enzymy hormony receptory ostatní 28

29 Ostatní 1. tkáněmi produkované látky, které nelze zařadit adit do žádné z předchozp edchozích skupin 2. látky produkované organismem nespecificky v reakci na přítomnost p malignity př.: 1) TPA, TPS, CYFRA 21-1, 1, 2) feritin, β2-mikroglobulin, imunoglobuliny 29

30 TŘÍDĚNÍ NÁDOROVÝCH MARKERŮ podle průkazu podle chemické struktury podle funkce podle orgánov nové specifity 30

31 dobrá: kalcitonin - medulární Ca tyroidey PSA/PAP - Ca prostaty NSE - malobuněčný Ca plic hcg - Tu ze zárodečných buněk AFP - primární Ca jater, Tu ze zárodečných buněk relativně dobrá: CA Ca pankreatu CA ovariální Ca CA mammární Ca relativně malá: CEA, TPA 31

32 INDIKACE K VYŠET ETŘENÍ NÁDOROVÝCH MARKERŮ screening primárn rní diagnostika a dif.. dg. staging monitoring prognóza sledování účinnosti protinádorov dorové léčby 32

33 screening - většina Tu ina Tu markerů nevhodná. Omezeně lze použít t u rizikových skupin: AFP u jaterní cirhózy, kalcitonin v rodinách s MEN sy, paraprotein pro vyloučen ení myelomu, PSA u mužů nad 50 let pro vyloučen ení Ca prostaty. primárn rní diagnostika a dif.. dg. - vhodné 33

34 staging - vhodn vhodné.. Vysoká hodnota můžm ůže upozornit na špatně stanovené nižší stadium nemoci. monitoring - sledov sledování průběhu choroby - největší uplatnění Tu markerů prognóza za - vhodné.. Vysoké hodnoty ukazují pokročil ilé stadium choroby. sledování účinnosti protinádorov dorové léčby - značný ný význam 34

35 Marker Charakteristika Příklady zvýšení: *u typické malignity *u méně typické malignity *u nemaligních onemocnění *u jiných stavů Indikace vyšetření (In) Referenční rozmezí 35

36 CEA (karcinoembryonální antigen) onkofetáln lní glykoprotein vyskytující se předevp edevším m v epitelu GIT, bronchů a prsní žlázy : *Ca GIT, pankreatu, plic, prsu *Ca vaječníků,, dělohy, d prostaty *chronické selhání ledvin, jater, nespecifické střevn evní záněty, TBC, autoimunitní choroby ad. *kuřáci In: kontrola léčby l kolorektáln lního Ca a Ca prsu, určen ení prognózy kolorektáln lního Ca, dif.dg. ovariáln lních tumorů 4,6 IU/ml nebo < 5 ng/ml 36

37 AFP ( α1-fetoprotein) onkofetáln lní protein produkovaný žloutkovým váčkem v a játry plodu : *primární Ca jater (kromě anaplastického ho), metastázy jiných malignit do jater, germináln lní Tu *Ca GIT, pankreatu, prsu, bronchů *jaterní cirhóza, hepatitida, chronické renáln lní selhání *Downův sy a rozštěpy neuráln lní trubice v graviditě In: dg a monitoring primárn rního Ca jater a germináln lních Tu, monitorování HbsAg a antihcv pozitivních pacientů 10 IU/ml 37

38 hcg (lidský choriový gonadotropin) glykoprotein tvořený trofoblastickými buňkami placenty. Skládá se z α a β podjednotky,, stanovuje se β-podjednotka. : *mola hydatidosa, chorioca,, Ca testes,, ovarií *malobuněčný Ca plic, Ca GIT, jater, ledvin, prsu *ovariáln lní cysta *těhotenstv hotenství (FYZIOLOGICKY), menopauza In: dg a monitoring moly a nádorn dorů germinativního původu 5 U/l mimo graviditu (βhcg( hcg) 38

39 CA 15-3 (carbohydrate antigen 15-3) glykoprotein,, u plodu se vyskytuje v buňkách bronchů a jater, u dospělých v buňkách mléčné žlázy : *Ca prsu, bronchogenní Ca *Ca jater, žaludku, pankreatu, ovarií,, dělohy, d prostaty *chronická onemocnění výše e zmíněných ných orgánů,, AIDS, revmatická onemocnění *těhotenstv hotenství (fyziologicky) In: monitoring Ca prsu 28 U/ml 39

40 CA 19-9 (carbohydrate antigen 19-9) 9) glykoprotein fetáln lního epitelu GIT, pankreatu a jater, u dospělých je velice omezeně produkován n epitelem bronchů a GIT : *Ca pankreatu *Ca žlučníku a žlučových cest, jater, GIT; ; prsu, dělohy, ovarií *onemocnění žlučových cest a jater In: monitoring Ca pankreatu, kolorektáln lního Ca, dg a monitoring Ca žlučníku, žlučových cest a jater 37 U/ml 40

41 CA 50 (carbohydrate antigen 50) mucin epitelu žaludku, žlučníku a pankreatu : *Ca j Ca jícnu, žaludku, pankreatu, žlučových cest, kolorektáln lní Ca *Ca ovarií,, jater, dělohy, d prsu, plic In: monitoring Ca pankreatu, kolorektáln lního, žaludku a ovarií 25 U/ml 41

42 CA 72-4 (carbohydrate antigen 72-4) glykoprotein produkovaný epitelem jícnu, j žaludku a pankreatu plodu, v malé míře e téžt dospělých : *Ca jícnu, j žaludku, ovarií *Ca pankreatu, dělohy, d tlustého střeva, plic (NSCLC) *cirhóza, vředovv edová choroba žaludku, záněty z GIT, akutní pankreatitida In: monitoring Ca žaludku a ovarií 5 U/ml 42

43 CA 125 (carbohydrate antigen 125) glykoprotein epitelu dýchacích a trávic vicích ch cest plodu i dospělých : *Ca ovarií, kolorektáln lní *Ca dělohy, d prsu, pankreatu, jater, žaludku, plic *benigní onemocnění ovarií a endometria,, hepatitida, ikterus,, pankreatitida *těhotenstv hotenství a v mateřsk ském m mléce (fyziologicky) In: dg a monitoring léčby l Ca ovarií a kolorektáln lního Ca doplňkový marker u Ca pankreatu 35 U/ml 43

44 TK (thymidinkináza) enzym syntézy DNA (thymidin( thymidinmonofosfát) : *hematologické malignity *Ca plic, prsu, prostaty, testes, kolorektáln lní,, močov ového měchýře *psoriáza, virózy, sarkoidóza za,, kolagenózy, revmatická onemocnění, perniciózn zní a megaloblastická anémie In: dg a monitoring hemoblastóz a lymfomů doplňkový marker u všech v nádorových n diagnóz pro určen ení stupně proliferace 44

45 NSE (neuron specifická enoláza za) enzym glykolýzy (2-fosfoglycer fosfoglycerát fosfoenolpyruvát), výskyt v neuro-endokrinn endokrinních strukturách : *Tu Tu neuroektodermového původu (neuroblastom( neuroblastom, meduloblastom, retinoblastom), neuroendokrinního původu (malobuněčný plicní Ca, medulárn rní Ca tyroidey, karcinoid, feochromocytom) *seminom,, Ca ledvin *choroby plic a jater, renáln lní selhání In: dg a monitoring malobuněč ěčného Ca plic aj. neuroendokrinních a neuroektodermáln lních nádorů doplňkový marker pro dg seminomu < 15 µg/l 45

46 LD (laktátdehydrogenáza) enzym glykolýzy (laktát pyruvát). Vyšet etření je velmi nespecifické.. Hladina koreluje s velikostí nádorové masy. : *hematologické malignity, zvláš áště akutní leukemie, non-hodgkinský lymfom * ostatní nádory * izoenzymu LD5 spojeno s jaterními metastázami. * srdeční selhání, hypotyreóza za,, anémie, onemocnění plic, jater (izoenzymy( izoenzymy) In: monitoring léčby l akutní leukemie, non-hodgkinsk hodgkinského lymfomu, testikulárn rního Ca a Ewingova Sa 3,3-7,5 µkat/l, 3,3-6,3 µkat/l 46

47 PAP (prostatická kyselá fosfatáza za) enzym s ph optimem 5-6, 5 při p ph > 7 je značně nestálá, odběr r provádíme do ledem obložen ené zkumavky a po oddělen lení plazmy ihned okyselíme : *Ca prostaty (zvláš áště metastazující) *testikulární Ca, osteogenní Sa,, kostní metastázy MM aj. malignit, leukemie, non-hodgkinský lymfom *benigní hyperplázie prostaty, osteoporóza, hyperparatyreóza za,, plicní embolie In: screening,, dg a monitoring léčby l Ca prostaty, kontrola po radikáln lní prostatektomii, monitorování hyperplázie prostaty 47

48 (f)psa ((volný) prostatický specifický antigen) specifický produkt zdravé i maligně transformované tkáně prostaty : *Ca prostaty *Ca kolorektáln lní,, plic, prsu, nadledvin, jater *jiná postižen ení prostaty (zánět, ben. hyperplázie zie) In: screening,, dg a monitoring léčby l Ca prostaty, kontrola po radikáln lní prostatektomii, monitorování hyperplázie prostaty PSA 1,7 µg/l, f PSA 0,05-0,25 0,25 µg/l, supersenzitivní PSA 1,5 µg/l 48

49 ACTH (adrenokortikotropní hormon) hormon přednp edního laloku hypofýzy, stimuluje sekreci glukokortikoidů.. Jeho sekrece stimulována kortikotropin- releasing hormonem hypotalamu. : *nádory hypofýzy *ektopická tvorba: SCLC, Ca pankreatu, prsu, GIT < 60 pg/ml cirkadiánn nní rytmus s maximem brzy ráno r 49

50 ADH (antidiuretický hormon) peptidový (9 AK) hormon zadního laloku hypofýzy. Vazbou a stimulací inzerce aquaporinů do membrány distáln lních a sběrných kanálk lků umožň žňuje reabsorpci vody zpět t do cirkulace. : *SCLC, adenoca plic *pneumonie, porfyrie 2-8 ng/l 50

51 PTH (parathormon) peptidový (84 AK) hormon tvořený na ribosomech příštítných tných tělísek. t Syntéza a exkrece řízeny kalcemií. Účinky PTH směř ěřují k jejímu zvýšen ení: : aktivace osteoklastů, zvýšen ení resorpce Ca ++ v ledvinách a zvýšen ení vstřeb ebávání Ca ++ střevem stimulací tvorby D-hormonu D v ledvinách. : *Tu příšp íštítných tných tělísekt *sekundárn rní a primárn rní hyperparatyreóza ng/l, 1,3-7,6 pmol/l 51

52 Kalcitonin Peptidový (32 AK) hormon produkovaný parafolikulárn rními buňkami štítné žlázy. Potlačuje uvolňov ování Ca ++ z kostí inhibicí osteoklastů. : medulárn rní Ca tyroidey Ca plic, prsu, ledvin, jater, karcinoid In: monitoring medulárn rního Ca tyroidey,, záchyt z metastáz 19 ng/l 52

53 Prolaktin peptidový (198 AK) hormon produkovaný eosinofil ilními buňkami předního laloku hypofýzy. Sekrece stimulována TRH a inhibov ována dopaminem. V prsu stimuluje uje lobuloalveolárn rní růst a lakta taci. : *prolaktinom * Ca prostaty, prsu muži 3 7,2 µg/l ženy netěhotn hotné 2,8-16 µg/l ženy těhotnt hotné 600 µg/l cirkadiánn nní rytmus s maximem brzy ráno r u obou pohlaví 53

54 TPA, TPS (tkáňový polypeptidický (specifický) antigen) nespecifické fragmenty cytokeratinů tvořen ené normáln lními i nádorovými buňkami, ve zvýšen ené míře e při p i nárůstu n proliferační aktivity : *Ca prsu, žlučníku, GIT, plic, ledvin *Ca jater, pankreatu, varlat, prostaty, štítné žlázy, ovarií,, Tu orofaciáln lní oblasti *hepatitida, jaterní cirhóza, DM, revmatická onemocnění In: monitoring Tu prsu, GIT, močov ového měchým chýře e (vyš. moči) 85 U/l 54

55 SCC (secretory component, squamous cell carcinoma antigen) glykoproteinový receptor pro polymerní Ig (hl. IgA) lokalizovaný v bazolateráln lní PM slizničních buněk : *Ca plic, dělod ložního čípku, vaginy, vulvy,, jícnu, j hlavy, krku *Ca endometria,, prsu *onemocnění plic, jaterní a renáln lní selhání *těhotenstv hotenství (fyziologicky) In: monitorování nádorů orofaciáln lní oblasti, plic a genitálu 1,5 µg/l 55

56 CYFRA 21-1 fragment cytokeratinu,, podobně jako TPA a TPS. Výskyt v buňkách plicní tkáně,, dělohy d a GIT. Slouží jako ukazatel degradace maligních tkání a nekrózy. : *nemalobuněčný Ca plic *Ca čípku, prsu, močov ového měchým chýře, ovaria, jícnu, j rekta *cirhóza, astma, TBC aj. respirační infekty,, chronické renáln lní selhání In: monitorování Ca čípku a plic 3,3 µg/l 56

57 Feritin zásobní protein obsahující železo (Fe ) : *akutní leukemie,, m. Hodgkin, melanom, neuroblastom, hepatom *akutní hepatitida a nekróza jaterních buněk, záněty z (pozitivní RAF) In: monitoring Hodgkinova lymfomu a melanomu muži i pmol/l ženy pmol/l 57

58 β2-mikroglobulin součást st HLA 1. třídy, t napomáhá funkci TC T. Fyziologická produkce je nejintenzivnější v B-lymfocytech B a plazmocytech. : *leukemie, lymfomy,, mnohočetný myelom *záněty, chronické choroby ledvin a jater *po chemo- a aktinoterapii In: dg MM, volba cílenc lené léčby u CLL 1-2,3 mg/l 58

59 Katepsiny lyzosomáln lní proteinázy zy,, které se podílej lejí na degradaci pojivové tkáně a buněč ěčných membrán, čímž usnadňuj ují progresi nádoru n a tvorbu metastáz Katepsin B : Ca mammae,, ovaria, kolorektáln lního, žaludku, laryngu Katepsin H : Ca mammae,, plic, hlavy a krku, hlavně při i progresi a metastázách Katepsin D : adenoca mammae 59

60 Relativní počet vyšet etření vybraných nádorových markerů Zdroj: FONS, 4/