Stresová hyperglykemie mi (ne)vadí. Igor Sas KARIM FN Brno a LF MU Brno

Transkript

1 Stresová hyperglykemie mi (ne)vadí Igor Sas KARIM FN Brno a LF MU Brno

2 Neuroendokrinní odpověď na stres Evoluční adaptivní proces zvyšující šanci na přežití Stimulace osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny, sympatoadrenálního systému a proinflamatorních cytokinů + inzulinorezistence Glukoneogeneze a glykogenolýza zdrojem energie pro mozek a imunitní systém Marik and Bellomo Stress hyperglycemia: an essential survival response! Critical Care 2013

3 Poznámky k patofyziologii Glukoza je široce utilizována tkáněmi nezávislými na inzulinu mozek, leukocyty, erytrocyty, kostní dřeň a retikuloendoteliální systém V klidu je tak využito cca 75-85% glukozy Pohyb glukozy přes buněčnou membránu je zprostředkován GLUT ( glucose transporters) dysregulace zprostředkovaná TNFα, IL-1 Ve stresu ( v situaci snížené perfuze) narůstá význam transportu podle koncentračního gradientu Zřejmě mírná hyperglykemie 8 12 mmol/l je optimální pro usnadnění vstupu glukozy do bb. bez současné hyperosmolarity

4 Škodlivost (chronické) hyperglykemie Zdá se, že akutní stresová hyperglykemie může být prospěšná pro odolnost buněk proti ischemickým a hypoxickým inzultům Nežádoucí účinky jsou připisovány pro-inflamantorním, protrombotickým a prooxidačním účinkům Zřejmě výsledek nadprodukce superoxidu mitochondriemi Brownlee M: The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 2005 Trvání a stupeň hyperglykemie je určující pro skutečnost, zda je hyperglykemie protektivní nebo škodlivá Těžká akutní hyperglykemie ( nad 12 mmol/l) je škodlivá pro: - hyperosmolaritu s přesuny tekutin, - překročení renálního prahu pro glukozu s navozením osmotické diurézy a ztráty tekutin

5 První prospektivní studie sledující vliv těsné kontroly glykemie 1548 ventilovaných pts, 63% kardiochirurgických 13% diagnóza DM 2 skupiny: intenzivní a konvenční inzulinová terapie Intenzivní skupina cíl glykemie 4,4-6 mmol/l, infuze inzulinu zahájena při glykemii nad 6 mmol/l 98,7% pts potřebovalo infuzi inzulinu, prům. glykemie 5,7 mmol/l Konvenční skupina: zahájení při glykemii nad 12 mmol/l, cíl mmol/l - jen 39,2% vyžadovalo inzulin, prům. glykemie 8,5 mmol/l

6 Výsledky silně favorizují intenzivní skupinu ICU mortalita 4,6 vs 8,0% Mortalita při propuštění 7,2 vs 10,9 % - pokles úmrtí v souvislosti se sepsí Intensive insulin therapy also reduced overall in-hospital mortality by 34 percent, bloodstream infections by 46 percent, acute renal failure requiring dialysis or hemofiltration by 41 percent, the median number of red-cell transfusions by 50 percent, and critical-illness polyneuropathy by 44 percent

7 Druhá Leuven study 1200 pts na ICU 2 skupiny, cílové glykemie i ostatní shodné s první studií Nesignifikantní pokles mortality 37,3 vs 40% Redukce morbidity v intenzivní skupině méně selhání ledvin, rychlejší weaning a propuštění z ICU i nemocnice 433 pts hospit na ICU méně než 3 dny nižší mortalita v konvenční skupině 767 pts s více než 3 denní hospitalizací nižší mortalita ( 43 vs 52,5 %) i morbidita

8 Výsledky Leuven studií vzbudily velké nadšení pro těsnou kontrolu glykemie u kriticky nemocných na řadu let Do praxe zavedeny protokoly pro intenzivní inzulinovou terapii Zveřejněna celá řada studií tlumících toto nadšení, vrcholící studií NICE - SUGAR

9 VISEP study 2008 HES vs krystaloidy + intenzivní vs konzervativní inzulinová léčba Použití intenzivního protokolu ukončeno předčasně pro 6-násobný výskyt epizod hypoglykemie Bez rozdílu v mortalitě, ARF, použití vazopresorů, počtu ventilator-free days nebo délce pobytu na ICU Dále studie Arabi et al, De La Rosa, Preiser et al, Annane et al stejný výsledek

10 6104 pts Austrálie, Nový Zéland, Kanada a USA Intenzivní skupina cíl glykemie 4,5 6 mmol/l průměrná hladina glykemie 6,4 mmol/l Konvenční skupina cíl glykemie pod 10 mmol/l, přerušení přívodu inzulinu při glykemii pod 8 mmol/l průměrná hladina glykemie 8,0 mmol/l 90-denní mortalita 27,5 (IIT) vs 24,9%, jinak bez rozdílu Epizody těžké hypoglykemie ( pod 2,2 mmol/l) 6,8 vs 0,5% v neprospěch intenzivní terapie

11 Variabilita glykemie V současné době narůstá poznání, že variabilita glykemie má velký význam u kriticky nemocných, nezávisle na akutních mezních hodnotách glykemie Potenciální význam variability glykemie u pacientů v IP byl poprvé popsán v retrospektivní observační studii na 7049 pacientech Egiho a kol.

12 Variabilita byla definována jako standartní odchylka od aritmetického průměru glykemií Variabilita glykemie byla nezávislým prediktorem mortality, silnějším než střední koncentrace glukozy Krinsley et al pts v USA potvrzena predikční hodnota variability glykemie ve vztahu k mortalitě, dokonce i po vyloučení pacientů s těžkou hypoglykemií

13 Zda je variabilita glykemie příčinou špatného outcomu nebo je prostě markerem závažnosti onemocnění není známo. vyvolává oxidativní stress Variabilita glykemie zvyšuje buněčnou apopotózu poškozuje funkce endotelu Variabilita glykemie pravděpodobně působí škodlivě na pacienty v IP Cílem optimální kontroly glykemie by měla být její minimalizace

14 2013 Restrospektivní analýza prospektivně sbíraných dat od pts 3 domény kontroly glykemie hyperglykemie, hypoglykemie a variabilita glykemie Analyzovány střední hodnota glykemie, koeficient variace, minimální hodnoty glykemie, pts rozděleni do 2 skupin bez diabetu a diabetiky Výsledky: Pacienti bez diabetu: pokles mortality při glykemii v pásmu 4,4 až 7,8 mmol/l, při střední glykemii nad 7,8 mmol/l zvýšené riziko mortality Pacienti s diabetem: zvýšené riziko mortality při glykemii 4,4 až 6,1 mmol/l, při středních hodnotách 6,1 až 10 mmol/l snížené riziko mortality

15 Hypoglykemie ( pod 3,8 mmol/l) nezávislým faktorem zvýšené mortality pacientů s i bez diabetu Zvýšená variabilita glykemie variační koeficient nad 20% - zvýšené riziko smrti jen u pacientů bez diabetu Narušení více než 1 domény kontroly glykémie vede ke kumulativnímu nárůstu mortality jen u non-diabetes pacientů V celém souboru pacientů byla diagnóza diabetu spojena se sníženým rizikem mortality

16 Systematické review a metaanalýza 15 studií Posouzení rizika mortality a srdečního selhání u pts po infarktu myokardu ( bez nebo s diabetem), kteří vyvinuli stresovou hyperglykemii po přijetí Pts bez diabetu: glykemie 6,1-8,0 mmol/l 3,9x vyšší riziko smrti - při glykemiích v rozmezí 8 10 mmol/l vyšší riziko městnavého srdečního selhání nebo kardiogenního šoku Pts s diabetem: glykemie 10 11mmol/l- mírné ( 1,7x) zvýšení rizika Marfella R., Lancet 2000

17 Vztah mezi glykemií, markery zánětu, aktivací T- buněk, a funkčním kardiálním výstupem u 108 pts s prvním AIM Stresová hyperglykemie zvyšuje hladinu markerů zánětu ( CRP,IL-18), zesiluje cytotoxickou aktivitu T- buněk a zvyšuje stimulaci imunitního systému Hyperglykemie definována 7 mmol/l Pts s hyperglykemií měli větší rozsah IM, horší funkční outcome Marfella R. Diabetes Care 2003

18 Systematické review 32 studií Hodnocení vztahu vstupní glykemie a mortality a neurologického outcomu pacientů po mozkové příhodě U pts bez rozlišení etiologie příhody ( ischemické či hemohragické) - RR in-hospital nebo 30-denní mortality - RR 3,07 při glykemii 6 8 mmol/l u pac. bez diabetu a - RR 1,30 u pac s anamnezou diabetu U pts s ischemickou příhodou bylo zvýšené riziko jen u pac bez diabetu ( RR 3,28 ) při glykemii 6,1 7 mmol/l Pac s hemorhagickou příhodou bez rozdílu v obou skupinách Přeživší pac bez diabetu s glykemií 6,7 8 mmol/l měli vyšší riziko ( RR 1,41 ) špatného funkčního výsledku Sarah E. Capes, Stroke 2001

19 10 RCT, 1066 pts s kraniocerebrálním poraněním Skupina intenzivní terapie cíl 4,4 6,7 mmol/l - konvenční terapie - cíl 8,4 12 mmol/l Bez signifikantního rozdílu na mortalitu Snížené riziko špatného neurologického výsledku ve skupině intenzivní terapie RR 1,11

20 Zhoršený neurologický outcome u konvenčního režimu vysvětlován zvýšeným oxidativním stresem a hyperglykemií indukovanou mitochondriální dysfunkcí Van den Berghe et al.insulin therapy protects the central and peripheral nervous system of intensive care patients. Neurology 2005 Sonnevill R et al. Impact of hyperglycemia on neuropathological alterations during critical illness. J Clin Endocrinol Metab Zvýšení riziko hypoglykemie ve skupině intenzivní terapie

21 Analýza dat cca pts z traumaregistru Pts se stresovou hyperglykemií mají 12,3x větší a pts s hyperglykemií v rámci DM 2,4x relativní riziko smrti ve srovnání s pac. nediabetiky s normoglykemií S využitím selected propensity-score-matching je riziko u pts s SIH 3x vyšší relativní riziko mortality ale pacienti diabetici s hyperglykemií nemají signifikantně vyšší mortalitu než pac normoglykemičtí Conclusions:.zvýšená mortalita u pacientů s hyperglykemií, tento efekt byl pozorován jen u pac se stresovou hyperglykemií, ne u diabetiků s hyperglykemií

22 Závěr Vadí mi stresová hyperglykemie? V zásadě mi nevadí - evoluční adaptivní proces zvyšující šanci na přežití jedince ověřený věky ALE VŠEHO MOC ŠKODÍ Kde je hranice škodlivé hyperglykemie? 10 nebo 12 mmol/l? Renální práh mmol/l Důležitá variabilita glykemie u pacientů bez anamnezy diabetu

23 Závěr Je třeba různě přistupovat k pacientům bez diabetu a s diabetem Pac bez diabetu obecně citlivější k absolutním hodnotám i kolísání hladin glykemie Doporučena kontrola glykemie pod 8 mmol/l ( 6-8mmol/l), trigger zahájení intervence na 8 mmol/l Pozor na variabilitu glykemie při variačním koeficientu nad 20% Diabetici tolerantnější k vyšším hladinám glykemie i její variabilitě Kontrola glykemie 8 10 mmol/l, trigger 10 mmol/l, Pozor na nízké glykemie - při hladinách 4,4-6 mmol/l zvýšení rizika

24 Závěr Zvláštní pozornosti si zasluhují pacienti s Těžkým kraniocerebrálním poraněním Traumatem Akutním infarktem myokardu Mozkovou mrtvicí kde hyperglykemie identifikována jako nezávislý rizikový faktor

25 Literatura 1. Glucose control in critical care Clain et al. World J Diabetes Stress hyperglycemia: an essential survival response! Marik,Bellomo Critical Care Diabetic status and the relation of the three domains of glycemic control to mortality in critically ill patients: an international multicenter cohort study. Krinsley J. et al. Critical Care Variability of blood glucose concentration and short-term mortality in critically ill patients. Egi et al. Anaesthesiology Stress Hyperglycemia and Prognosis of Stroke in Nondiabetic and Diabetic Patients. A Systematic Overview Capes S. Stroke Higher Mortality in Trauma Patients Is Associated with Stress-Induced Hyperglycemia, but Not Diabetic Hyperglycemia: A Cross-Sectional Analysis Based on a Propensity-Score Matching Approach. Cheng-Shyuan Rau Int. J. Environ. Res. Public Health Effects of Stress Hyperglycemia on Acute Myocardial Infarction, Marfella R. Diabetes Care 2003

26 Děkuji za pozornost