Optimální využití lokálních kortikoidů a imunomodulátorů v dlouhodobé léčbě atopické dermatitidy

Transkript

1 farmakoterapeutické postupy Optimální využití lokálních kortikoidů a imunomodulátorů v dlouhodobé léčbě atopické dermatitidy MUDr. Nina Benáková Dermatoalergologická ordinace NZZ, Praha; Dermatovenerologická klinika 1. LF UK, Praha Souhrn Benáková N. Optimální využití lokálních kortikoidů a imunomodulátorů v dlouhodobé léčbě atopické dermatitidy. Farmakoterapie 2022;7(5): Atopická dermatitida (AD) je chronické onemocnění s kolísavým průběhem. Léčba AD se řídí závažností projevů; má být komplexní, diferencovaná a individualizovaná. Vzhledem k tomu, že na patogenezi AD se podílí řada faktorů, je zásadním principem kombinovaná terapie, která může být aplikována současně či sekvenčně. Jejím prostřednictvím lze dosáhnout nejen zvýšení účinnosti, ale i bezpečnosti léčby. U mírných forem AD má léčba charakter reaktivní, zatímco u středně těžké až těžké AD je výhodnější léčba proaktivní, s dlouhodobou udržovací terapií kortikoidy nebo imunomodulátory, v níž má své místo intervalová léčba. Nezastupitelnou roli v léčbě AD mají pravidelné kontroly u lékaře, nezbytná je též srozumitelná a opakovaná edukace pacienta o léčebném postupu. Klíčová slova atopická dermatitida, kombinovaná léčba, sekvenční léčba, intervalová léčba, kortikoidy, lokální imunomodulátory Summary Benáková N. Optimal use of topical corticoids and immunomodulators in long-term therapy of atopic dermatitis. Farmakoterapie 2022;7(5): Atopic dermatitis (AD) is a chronic disease with fluctuating clinical course. The management of AD is determined by the severity of symptoms; it should be comprehensive, differentiated and individualized. Many factors contribute to the pathogenesis of AD, therefore the basic principle is combination therapy that can be administered simultaneously, or sequentially. The use of combinations of several agents may increase both the efficacy and safety of the applied agents. The therapy of mild forms is reactive in nature, while proactive approach is more advantageous in moderate to severe AD, usually continued as maintenance therapy with corticoids or immunomodulators; in the latter, the role of interval treatment is frequently appropriate. Irreplaceable role in the therapy of AD is represented by regular physician follow-ups that should include understandable and repeated patient education about the therapeutic procedure as its essential component. Key words atopic dermatitis, combination therapy, sequential therapy, interval therapy, corticoids, topical immunomodulators Úvod Léčba atopické dermatitidy (AD) je pro pacienta i lékaře náročná u středně těžké a těžké AD se jedná o výrazně chronické onemocnění, léčebné možnosti jsou omezené, resp. vyvolávajících faktorů je řada. Důsledné dodržování preventivních opatření a pravidelné ošetřování kůže vyžaduje od pacienta značnou dávku disciplíny a vytrvalosti, což dlouhodobě není každý schopen či ochoten dodržovat. Lékař musí při volbě léčby stále vybalancovávat požadavky na účinnost s aspekty bezpečnosti, opakovaně pátrat a s pacientem probírat možné vyvolávající příčiny a hledat rezervy v prevenci i léčbě. To vše je pro obě strany nelehké a často frustrující. Léčba má být komplexní, diferencovaná (dle fáze, věku, lokalizace), kombinovaná a individualizovaná. Ke komplexní péči a léčbě pro dlouhodobé zvládání AD patří prevence vyvolávajících faktorů, včetně režimových opatření, pravidelná a individualizovaná péče o kůži, snížení mikrobiální kolonizace kůže a sliznic a tlumení zánětu správným používáním lokálních kortikoidů či imunomodulátorů. Předpokladem jsou nejen znalosti, resp. vhodná 2011;7(5):

2 farmakoterapeutické postupy obrázek 1 Algoritmus léčby atopické dermatitidy dle mezinárodního konsensu z roku 2003 (Podle 7) volba účinných látek a galenických forem, ale i strategie a režimy jejich používání pro dlouhodobé udržení choroby pod kontrolou. Tak lze dosáhnout zlepšení průběhu choroby a kvality života nemocných a částečně i snížení rizika atopického pochodu, tedy rozvoje dalších atopických chorob. Vzhledem ke chronicitě a kolísavému průběhu je třeba samotného pacienta naučit, jak může chorobu v různých fázích onemocnění sám zvládat tzv. self-management. 2,12 Atopická dermatitida zaznamenala v posledních padesáti letech čtyřnásobný nárůst v evropské, resp. západním způsobem žijící populaci. Dochází tak ovšem i k nárůstu počtu atopiků v dospělém věku a také k vyššímu výskytu těžších forem než dříve rozsáhlých, úporných, s častými relapsy či s kontinuálním nepříznivým průběhem. Vzhledem k omezeným možnostem léčby je třeba vytipovávat vhodné algoritmy léčby a pro pacienty mít k dispozici dobré edukační a instruktážní materiály. Poslední mezinárodní konference zaměřená na léčebné strategie u AD se konala v roce Mezinárodní expertní skupina zhodnotila současný stav a shrnula optimální léčebné postupy do přehledného algoritmu (obrázek 1), jehož výhodou je snadné zprostředkování pro pacienty. Srozumitelná a účinná strategie léčby by měla minimalizovat riziko vyhledávání alternativních a neprověřených léků, tento přístup by měl pomoci standardizovat a slaďovat léčbu pacientů mezi dermatology i v jiných specializacích (dermatologie, alergologie, oftalmologie, pediatrie atd.) a konečně tento algoritmus umožňuje větší individualizaci léčby s ohledem na pacientovy potřeby. 7 Protože ale pochází z roku 2003, nejsou v něm zachyceny nové poznatky a strategie, zejména koncept proaktivní léčby a možnosti kombinované léčby lokálními kortikoidy a imunomodulátory, na které se v tomto článku zaměříme. Kombinovaná léčba U chorob, kde se na patogenezi podílí více příčin a faktorů, je zásadním principem kombinovaná léčba. Zasahuje na více místech patogenetického řetězce, tudíž mívá vyšší účinnost než monoterapie. Některé kombinace mají účinky aditivní příznivé účinky se sčítají, některé kombinace dokonce působí synergicky, kdy je výsledný účinek ještě vyšší. V případě léků s nežádoucími účinky (např. kortikoidů) lze kombinací s jiným lékem (např. imunomodulátorem) dosáhnout i zlepšení bezpečnosti. Kombinovaná léčba může také vést ke snížení spotřeby jednoho či obou léků. To jsou obecné zásady, jež platí nejen v dermatologii. 5,10,16 V odborné literatuře lze najít studie, v nichž se podává souběžně, tedy v jeden časový moment, lokální kortikoid a imunomodulátor. 15 Předběžné výsledky ukazují na synergické působení, patrně díky zlepšení penetrace imunomodulátoru. 6 Zatím však není současná kombinace dostatečně 596

3 farmakoterapeutické postupy obrázek 2 Obecné schéma sekvenční léčby v dermatologii Po zahájení silným, účinným, byť méně bezpečným prvním lékem se sekvenčně přes přechodnou fázi, kdy se redukuje první lék a zavádí lék druhý, dlouhodobě bezpečnější, byť méně silný, přechází na udržovací fázi. A samozřejmě by kombinována léčba měla být pro pacienta volena tak, aby byla dobře snášená a proveditelná, a nezhoršovala tak spolupráci (compliance), která bývá u každé zevní léčby, a zvláště u atopiků, již tak chabá. První schéma na obrázku 2 obecně shrnuje princip a provedení sekvenční léčby: počáteční fáze se zahajuje silným, účinným, byť méně bezpečným lékem a sekvenčně se přes přechodnou fázi, kdy se redukuje první lék a zavádí lék druhý dlouhodobě bezpečnější, byť méně silný, přechází na udržovací fázi. Lokální imunomodulátory A V přechodné fázi se z 1. léku přímo přejde na 2. lék B V přechodné fázi se z 1. léku postupně, překryvně, přejde na 2. lék C V přechodné fázi se současně, souběžně, používá 1. a 2. lék a pak se pokračuje jen 2. lékem prověřena z hlediska dlouhodobější bezpečnosti, takže je v kategorii off label use. Sekvenční léčba Pro kombinovanou léčbu, kde se dle fáze postupně přechází z jednoho přípravku na druhý, se používá termín sekvenční léčba (obrázek 2). Jejími výhodami jsou rychlý nástup účinku, snížení dlouhodobých rizik a celkové zlepšení léčebných výsledků. 10 Sekvenční léčba je řadu let známá, používaná a literárně zdokumentovaná u jiné chronické dermatózy u psoriázy. 8 Zde se takto kombinují jak celkové, tak lokální léky. V případě lokální léčby se jedná o kombinace kortikoidů s analogy vitaminu D 3 v přechodné fázi se přechází rovnou či postupně na analog vitaminu D 3 nebo se souběžně hned používá jak kortikoid, tak analog vitaminu D 3. Pro posledně zmíněnou možnost již u některých léčiv existují tzv. fixní kombinace dvě účinné látky současně v jednom přípravku. Podobně se tento postup používá u akné, kde se rozděleně či fixně kombinují antibiotika či benzoylperoxid s retinoidy. Kombinace vedou ke zlepšení účinnosti a bezpečnosti léčby jak v indukční, tak v udržovací léčbě. 5,8 S termínem sekvenční léčba se dosud u AD příliš nesetkáváme, 5,9,16 v praxi se však v různých modifikacích používá. Dermatolog, který má v péči pacienty s těžší AD a který je schopen a ochoten se náročnějším případům věnovat, se dříve či později ke kombinované, resp. sekvenční léčbě uchýlí. Jde však o to, aby se jednalo o kombinace smysluplné aby nedocházelo k nežádoucí interferenci mechanismů účinku z hlediska snížení jak účinnosti, tak bezpečnosti. S uvedením lokálních imunomodulátorů (TIM), inhibitorů kalcineurinu, jako jsou pimecrolimus a tacrolimus, se otevřela možnost moderní kombinované léčby, která je pro pacienta i kosmeticky přijatelná. Do té doby byly ke kombinacím s kortikoidy jako diferentní externa k dispozici pouze dehty ichthamol, event. i pix lithantracis. Ty lze používat i nadále, ale vzhledem k jejich pachu a barvě (u kamenouhelného dehtu i kvůli iritativnímu potenciálu) patří k lékům druhé volby. Sekvenční léčba u AD je logická umožňuje pružnou úpravu dle fáze onemocnění, reakce na léčbu, průběhu i snášenlivosti léčby. Nepředstavuje nic nepochopitelného jedná se vlastně o podrobnější rozvedení principu proaktivní léčby 5,18 v dlouhodobé léčebné strategii, vhodné zejména pro těžší případy k dlouhodobému zvládání choroby a zmírnění průběhu. V akutní fázi choroby se k akutnímu zklidnění zánětu i pruritu zahajuje léčba počáteční (clearing phase) a přes přechodnou fázi (transitional phase) se pokračuje léčbou udržovací do zhojení či stabilizace (maintenance phase). 5 A při prvních známkách aktivace se opět léčba zintenzivňuje jak z hlediska volby přípravku, tak z hlediska frekvence jeho používání (obrázek 3). V ambulantní praxi používám kombinovanou sekvenční léčbu kortikoidy a lokálními imunomodulátory u pacientů s těžší AD již řadu let. Vycházela jsem jak obecně z odborné literatury a přednášek na mezinárodních dermatologických kongresech, tak z klinické praxe a také ze zpětné vazby od pacientů. K sepsání tohoto článku jsem byla motivována pacienty i kolegy s cílem zpřehlednění situace a zlepšení výsledků léčby. Když jsem se na něj připravovala, byla jsem příjemně překvapena skutečností, kolik seriózních referencí jsem v zahraniční odborné literatuře k tomuto tématu našla. Nejedná se tedy o empirii, ale o teoreticky i prakticky podložené režimy léčby. Níže jsou uvedena schémata, která zachycují léčbu v dlouhodobém průběhu choroby. V článku se z důvodu prostoru a přehlednosti nebudeme zabývat volbou lokálního kortikoidu či imunomodulátoru (typ, síla, koncentrace, vehikulum), v tomto ohledu odkazuji na rozsáhlou odbornou literaturu zahraniční i českou. 1,2,5,12 Reaktivní a proaktivní léčba Pod pojmem středně těžká až těžká AD se pro běžnou praxi, bez vypočítávání indexu SCORAD či jiných škál, rozu- 2011;7(5):

4 farmakoterapeutické postupy obrázek 3 Léčba mírné a těžší atopické dermatitidy (I reaktivní, II proaktivní) U mírné AD (část I) se kortikoidy zavádějí jen při exacerbaci, používají se nárazově denně, po výrazném zlepšení se postupně vysazují a po zhojení se pak pokračuje jen v udržovací péči o bariéru emoliencii. U středně těžké až těžké AD (část II) se po zvládnutí akutní fáze zvolí dle průběhu, reakce na léčbu i snášenlivosti lokální kortikoid nebo imunomodulátor, s nímž se též ustupuje a který se pak používá k intervalové léčbě. mí především AD s těžkým průběhem s častými relapsy, kontinuálně probíhající nebo léčebně refrakterní a dále AD v rizikových lokalizacích či u nemocných v rizikovém věku. Pro porovnání je na obrázku 3 uvedeno i schéma léčby mírné AD (část I), která má charakter reaktivní. Kortikoidy se zavádějí jen při exacerbaci (v anglické terminologii flare ), používají se nárazově denně, po výrazném zlepšení se postupně (pozvolna či rychleji dle průběhu) vysazují a po zhojení se pak pokračuje jen v udržovací péči o bariéru emoliencii. Není zde tedy třeba dlouhodobé udržovací léčby kortikoidy nebo imunomodulátory. U středně těžké až těžké AD (část II) má dlouhodobá udržovací léčba charakter proaktivní, kdy se po zvládnutí akutní fáze zvolí dle průběhu, reakce na léčbu i snášenlivosti lokální kortikoid nebo imunomodulátor, který se pak používá k udržovací, stabilizační léčbě. Intervalová léčba V dlouhodobé udržovací léčbě se u středně těžké až těžké AD v uvedených schématech pracuje u lokálních imunomodulátorů i kortikoidů s termínem intervalová léčba, obvykle 2x týdně (obrázek 3 a 4). To je v souladu s mezinárodním konsensem, kde je v algoritmu pro udržovací léčbu uvedena intermitentní léčba kortikoidy (obrázek 1), jež znamená použití kortikoidů nejen nárazově při zhoršení, ale u těžkých případů se rozumí i léčba intervalová (fakticky i terminologicky). Výraz intermitentní je totiž dle slovníku cizích slov vykládán jako střídavý, přerušovaný, občasný, nesouvislý a též periodický což v našem případě odpovídá termínu intervalový. Je prokázáno, že intervalová léčba 2 3x týdně jak lokálními kortikoidy, 4,11,13,17 tak imunomodulátory 3,5 7,10,13,14,18 vede ke snížení vzniku relapsů, a tím ke zmírnění průběhu choroby. 17,18 U sekvenční léčby lokálním imunomodulátorem a kortikoidem byl prokázán větší účinek v porovnání s kombinací kortikoid + emoliens. 9 Studie porovnávající v dlouhodobé udržovací léčbě třetí variantu, tedy lokální kortikoid + imunomodulátor vs. lokální imunomodulátor + emoliens, se v literatuře zatím neobjevila, podle mechanismů účinku a účinnosti zmíněných léků lze však očekávat obdobný výsledek. Intervalová léčba může mít obecně řadu modifikací, u psoriázy např. víkendová léčba jako puls kortikoidů a všední dny analoga vitaminu D 3. U AD se víkendová léčba kortikoidy neosvědčuje nejsou o ní ani literární, ani praktické reference. Příčinou je nejspíše velmi proměnlivý průběh choroby, kde nestačí puls kortikoidů, ale udržení pomyslné hladiny, tedy koncentrace léku v kůži, což interval 2x týdně (např. pondělí a čtvrtek) umožňuje. Na obrázku 4 je podrobněji rozveden postup sekvenční léčby, kdy se po akutním zklidnění přechází postupně z lokálního kortikoidu na imunomodulátor, a to především z důvodu snížení rizika iritace po inhibitoru kalcineurinu, tedy zlepšení snášenlivosti. Z odborné literatury i praxe je známo, že inhibitory kalcineurinu mají zejména v akutních fázích AD a na počátku léčby mírný iritativní potenciál. Namísto možného přímého přechodu z jednoho léku na druhý je zde proto vhodný přechod postupný, a to formou aplikace léku ob den. 5 Tento princip se úspěšně používá v kombinované lokální léčbě psoriázy, částečně též z důvodů lepší snášenlivosti (iritativní potenciál analog vita

5 farmakoterapeutické postupy obrázek 4 Detailní schéma sekvenční léčby u středně těžké až těžké atopické dermatitidy Snahou udržovací léčby je dosáhnout stability při snížení podávání imunomodulátoru na 2x týdně. Pokud stav není stabilní, lze na přechodnou dobu zařadit intervalovou léčbu kortikoidy 2x týdně. Jestliže při udržovací léčbě dojde k mírné aktivaci choroby, postačí obvykle zvýšit frekvenci aplikace imunomodulátoru. Dojde-li v udržovací léčbě k výrazné aktivaci choroby, je obvykle nutné zařadit kortikoid a po zklidnění přejít na kombinovanou léčbu. V ní se po dalším zklidnění ustupuje s kortikoidem, který je nahrazován imunomodulátorem, s nímž se ustupuje na intervalovou léčbu. minu D 3 ), ale především pro zvýšení účinnosti léčby a její dlouhodobé udržení. V této přechodné fázi se pak dále postupně snižuje frekvence aplikace kortikoidu, který je nahrazován imunomodulátorem. V udržovací fázi se poté v optimálním případě používá pouze imunomodulátor z denní aplikace, pokud se stav nadále zlepšuje, lze přes ústupovou léčbu přejít na léčbu intervalovou. Po dosažení zhojení a dlouhodobé stability choroby je možno imunomodulátor i zcela vysadit. Obvykle je však u těžké AD třeba intervalové udržovací léčby, u ní pak jsou k dispozici dvě varianty (viz schéma na obrázku 4): I. intervalová léčba imunomodulátorem 2x týdně: v případě mírné aktivace s přechodným zvýšením frekvence aplikace imunomodulátoru, po stabilizaci ústup na původní intervalovou léčbu; v případně výrazné aktivace s přechodným, intermitentním zařazením kortikoidu, tedy stejné schéma jako u akutní léčby. Čím dříve se akutní léčba kortikoidem zahájí, tím je jeho používání kratší a lze poměrně rychle přecházet na imunomodulátor. II. intervalová léčba imunomodulátorem denně 5x týdně a lokálním kortikoidem 2x týdně při nestabilním průběhu, kde samotné imunomodulátory nestačí stav udržet pod kontrolou: s přechodným zvýšením frekvence aplikace kortikoidu v případě aktivace; s dlouhodobým záměrem kortikoid vyřadit, používat ho jen nárazově při zhoršení a jinak chorobu udržovat jen imunomodulátorem denně viz varianta I. Opět se nejedná o zásadně nové principy, ale o analogické uplatnění léčebných strategií z léčby kortikoidy obecně a z kombinované léčby psoriázy a jiných chronických dermatóz. Zásadní pro úspěch je pacienta srozumitelně, výstižně a opakovaně o postupu informovat. Jakmile si ho osvojí, akutní i přechodná fáze léčby je obvykle podstatně kratší a lze záhy přejít do udržovací fáze. Zlepšuje se tak účinnost i bezpečnost léčby a má to příznivý vliv i na průběh choroby. Pro pochopení strategie mohou napomoci instruktážní letáčky a podobné materiály. Nezastupitelnou roli však hrají pravidelné kontroly u lékaře, zpravidla po měsíci, doplněné v mezidobí případně o telefonické konzultace, kdy si pacient s lékařem vzájemně ujasní postup. Pravidelné kontroly vedou též ke zlepšení spolupráce pacienta ve smyslu pravidelnosti léčby, lékař může pomocí dotazů zjistit spotřebu extern, a tím i nepřímo odhadnout, zda se pacient dostatečně a správně léčí a zda spotřeba kortikoidů z hlediska bezpečnosti není neúměrná. Po stabilizaci lze pak kontroly ponechat dle potřeby pacienta. Závěr Tato schémata nejsou univerzální ani rigidní každý dermatolog může tyto postupy modifikovat pro konkrétního pacienta a dle svých konkrétních zkušenosti. Umožňují dostatečnou individualizaci, která je v léčbě atopické dermatitidy vhodná a žádoucí. Jsou použitelná pro dospělé i pro děti. Vizualizací postupu umožňují lepší porozumění a orientaci nejen pro lékaře, ale po úpravě i pro pacienta, který je pak sám schopen pružně upravit léčbu dle fáze choroby. Základním předpokladem je však ochota pacienta 2011;7(5):

6 farmakoterapeutické postupy léčit se a o svou kůži se starat ale to je jiná kapitola. Existují však také případy velmi těžké, kde se i přes veškerou snahu lékaře i pacienta nedaří chorobu dostat pod kontrolu. Vždy je sice třeba jako obvykle při selhání léčby hledat rezervy v prevenci (pátrání po provokačních faktorech) a v provedení léčby, pokusit se o hospitalizaci či dlouhodobější stacionární léčbu, avšak pokud ani ty nevedou po ukončení k větší stabilitě, je nutno přistoupit k systémové imunosupresivní léčbě. Do budoucna je zapotřebí studií, které by vytipovaly optimální dávkování při kombinované léčbě a také dlouhodobou bezpečnost v případě souběžného podávání. Literatura 1 Benáková N. Ekzémy a dermatitidy. 2. vydání. Praha: Maxdorf, Benáková N. Atopická dermatitida v roce Čs dermatol 2009;2: Breneman D, Fleischer AB, Abramovits W, et al. Intermittent therapy for flare prevention and long-term disease control in stabilized atopic dermatitis: a randomized comparison of 3 times weekly application of tacrolimus ointment versus vehicle. J Am Acad Dermatol 2008;58: Hanifin J, Gupta AK, Rajagopalan R. Intermittent dosing of fluticason propionate for reducing the risk of relapse in atopic dermatitis patiens. Br J Dermatol 2002;147: Del Rosso J, Friedlander SF. Corticosteroids: options in the era of steroid-sparing therapy. J Am Acad Dermatol 2005;53: Di Ruggiero DC, Smith J. Atopic dermatitis: Employing a new treatment paradigma. Skin Aging 2004;12: Ellis C, Luger T, Abeck D, et al. International consensus conference on atopic dermatitis II: clinical update and current treatment strategies. Br J Dermatol 2003;48(Suppl 63): Lebwohl M. Combination, rotational and sequential therapy. In: Weinstein DG, Gottlieb AB, editors. Therapy of moderate-to- -severe psoriasis. 2 nd ed, New York: Marcel Dekker, Nakahara T, Koga T, Fukagawa S, et al. Intermittent topical corticosteroid/tacrolimus sequential therapy improves lichenification and chronic papules more efficiently than intermittent topical corticosteroid/emollient sequential therapy in patiens with atopic dermatitis. J Dermatol 2004;31: Norris DA. Mechanism of action of topical therapies and rationale for combination therapy. J Am Acad Dermatol 2005;53:S Peserico A, Stadtler G, Sebastian M, et al. Reduction of relapses of atopic dermatitis with methylprednisolon aceponate cream twice weekly in addition to maintenance treatment with emollient: a randomized, multicentre, double-blind, controlled study. Br J Dermatol 2008;158: Ring J, Brockow K, Abeck D. The therapeutic concept of pacient management in atopic eczema. Allergy 1995; 51: Schmitt J, von Kobyletzki L, Svensson A, et al. Efficacy and tolerability of proactive treatment with topical corticosteroids and calcineurin inhibitors for atopic eczema: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Dermatol 2011;164: Thaci D, Reitamo S, Gonzales Ensenat MA, et al. Proactive disease management with 0,03% tacrolimus ointment for children with atopic dermatitis: results of a randomized, multicentre, comparative study. Br J Dermatol 2008;159: Torok HM, Maas-Irslinger R, Slayton RM. Clocortolone pivalate crem 0,1% used concomitantly with tacrolimus ointment 0,1% in atopic dermatitis. Cutis 2003;72: Tzung TY. Combination therapy in atopic dermatitis. US Dermatology Review 2006: Williams HC. Twice weekly topical corticosteroid therapy may reduce atopic dermatitis relapses. Arch Dermatol 2004; 140: Wollenberg A, Reitamo S, Atzori F, et al. Proactive treatment of atopic dermatitis in adults with 0,1% tacrolimus ointment. Allergy 2008; 63: