číslo 2 Červenec 2012

Transkript

1 číslo 2 Červenec 2012

2 Redakce Vedoucí redaktor: MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma Redakční rada: MUDr. Viera Bajčiová, CSc. Klinika dětské onkologie FN Brno MUDr. Petr Barabáš Komplexní onkologické centrum Nový Jičín MUDr. Jaroslava Barkmanová Onkologická klinika VFN, Praha 2 MUDr. Beatrix Bencsíková Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno MUDr. Petr Beneš, Ph.D. Onkologická klinika FN Olomouc MUDr. Dagmar Brančíková Interní hematoonkologická klinika FN Brno Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc. II. interní klinika FN Hradec Králové MUDr. Tomáš Douda, Ph.D. II. interní klinika FN Hradec Králové Doc. MUDr. Zdeněk Fryšák, CSc. III. interní klinika FN Olomouc MUDr. Josef Gruna Komplexní onkologické centrum Nový Jičín Prof. MUDr. Václav Hána, CSc. III. interní klinika VFN, Praha 2 Doc. MUDr. Luboš Holubec, Ph.D. Radioterapeutické a onkologické oddělení a KOC FN Plzeň MUDr. Jana Katolická, Ph.D. Onkologicko-chirurgické oddělení FN U sv. Anny, Brno Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. III. interní klinika VFN, Praha 2 MUDr. Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové MUDr. Zdeněk Linke Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol, Praha 5 as. MUDr. Oldřich Louthan IV. interní klinika VFN, Praha 2 Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. III. interní klinika VFN, Praha 2 MUDr. Věra Olšovská, Ph.D. II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno Prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN, Praha 2 MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol, Praha 5 MUDr. Eva Sedláčková, MBA Onkologická klinika VFN, Praha 2 RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D. Odbor rozvoje, vědy a výuky MOU, Brno MUDr. Karel Starý Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno MUDr. Hana Šiffnerová, Ph.D. Onkologické oddělení nemocnice České Budějovice. MUDr. Helena Šiprová II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno MUDr. Jiří Tomášek Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA Ústav radiační onkologie FN Bulovka, Praha 8 Doc. MUDr. Petr Vlček, CSc. Klinika nukleární medicíny a endokrinologie UK 2. LF a FN Motol, Praha 5 Periodicita: 3 ročně Vychází: Místo vydání: Praha Vydavatel: Ipsen Pharma, Evropská 136, Praha 6 IČO: Evidenční číslo: MK ČR E Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele. 2

3 Slovo úvodem Vážení přátelé, dostává se Vám do rukou další vydání Somatuline Bulletinu. Opět jsme se snažili připravit pro Vás připravit poutavý a vysoce odborný obsah. Časopis otevírá příspěvek MUDr. Karla Starého a jeho kolegů z FN Brno věnovaný jednomu ze vzácných typů neuroendokrinních nádorů inzulinomu. Autoři se ve svém příspěvku věnují, mimo jiné, postavení inzulinomu v nové WHO klasifi kaci z roku 2010, ale zaměřují se také na problém diagnózy tohoto nádoru. Přestože se s inzulinomem pojí tak výrazný příznak, kterým je hypoglykémie, k diagnóze dochází v průměru až za 15 měsíců od prvních příznaků. Roli hypoglykémie v diagnostice se autoři věnují i v popsané kazuistice, která je také součástí článku. MUDr. Oldřich Louthan z IV. Interní kliniky VFN v Praze připravil recenzi studie italských autorů z Katolické univerzity v Římě (Bianchi et al.), která se zabývala retrospektivním sledováním pacientů s neuroendokrinními nádory léčenými lanreotidem na jejich pracovišti. Autoři prokázali ústup symptomů u pacientů s funkčními nádory, zlepšení tumor markerů i stabilizaci samotného onemocnění. MUDr. Louthan staví zjištěná data do kontextu se známými informacemi z jiných studií (např. PROMID). Otázka antipreoliferativního účinku somatostatinových analog v léčbě neuroendokrinních nádorů se objevuje i v příspěvku MUDr. Radky Obermannové z brněnského Masarykova onkologického ústavu věnovanému kongresu ENETS. Letošní ročník tohoto tradičního vědeckého setkání se uskutečnil ve dnech v dánské Kodani. MUDr. Obermannová se ve svém příspěvku věnuje, mimo jiné, satelitnímu sympoziu společnosti Ipsen Pharma, na kterém byla tato otázka hojně diskutována. Diskuze se věnovala již zmíněné studii PROMID, která prokázala prodloužení doby do progrese onemocnění (PFS) při léčbě oktreotidem. Dále byla zmíněna fáze III probíhající studie studie CLA- RINET, která hodnotí PFS u pacientů s nefunkčními gastro-entero-pankreatickými nádory léčenými lanreotidem. Nábor pacientů do studie již byl ukončen a výsledky se očekávají v příštím roce. Otázka antiproliferativního účinku lanreotidu byla zmiňována v souvislosti i s pracemi dalších autorů (Khan et al., Bianchi et al. a Massuti et al.). AKROSTOP je nový název pro projekt, který se uskutečňuje již třetím rokem a jehož cílem je zlepšit záchyt pacientů s akromegalií. Informace o tomto projektu jsme v Somatuline Bulletinu přinesli již v minulosti, proto jen stručně připomínám, že se jedná o dlouhodobý projekt, který probíhá pod ofi ciální záštitou Endokrinologické společnosti ČSL JEP a za podpory farmaceutických společností Ipsen Pharma a Pfi zer. Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. ze III. Interní kliniky VFN v Praze přináší čtenářům stručný přehled již uskutečněných aktivit a nástin aktivit, které se dále připravují. Posledním příspěvkem Bulletinu je shrnutí kongresu ICE/ECE 2012, který proběhl tohoto roku v italské Florencii. MUDr. Helena Šiprová z Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně se zamýšlí nad některými tématy, která ji zaujala ve velmi nabitém kongresovém programu. Ve svém příspěvku zmiňuje např. přínos genetiky ke zvládání obezity, subklinické formy endokrinních chorob nebo léčbu afunkčních hypofyzárních nádorů. Závěrem mi dovolte popřát Vám krásné léto a úspěšné vykročení do druhé poloviny roku. S úctou MUDr. Milan Šikut Medical Director Ipsen Pharma 3

4 Radiofrekvenční ablace inzulinomu, popis případu MUDr. Karel Starý Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno MUDr. Vladimír Procházka, Ph.D. Chirurgická klinika LF MU a FN Brno MUDr. Jan Hlavsa Chirurgická klinika LF MU a FN Brno MUDr. Ivo Novotný, CSc. Endoskopické centrum FN Brno MUDr. Igor Černý Klinika nukleární medicíny LF MU a FN Brno MUDr. Karel Hušek, CSc. Ústav patologické anatomie LF MU a FN Brno Neuroendokrinní tumory pankreatu (p-nets) tvoří 6,4 % všech neuroendokrinních tumorů a asi 1% všech nádorů slinivky břišní (1). P-NETs jsou buď hormonálně aktivní s typickými funkčními symptomy nebo hormonálně neaktivní. Nefunkční p-nets mohou sekretovat nespecifi cké biochemické markery jako chromogranin A, neuronspecifi ckou enolázu, ß-podjednotku lidského choriového gonadotropin, kalcitonin, pankreatický polypeptid a další (2). Tyto biochemické markery nemají nápadnou biologickou účinnost a nepodílejí se na typické symptomatologii. Využíváme jich pro diagnostiku nebo k posouzení léčebného efektu. Zatímco nefunkční p-nets se projevují symptomy obecně onkologickými, klinické příznaky hormonálně aktivních tumorů mohou být nápadné zejména díky biologickému účinku dominantního hormonu, který produkují. Jedním z nejběžnějších funkčních neuroendokrinních tumorů pankreatu je inzulinom (2). Jeho incidence je asi 1/ obyvatel/rok (3). Většina inzulinomů se chová benigně, jen asi 10 % tvoří formy maligní (2). Podle poslední klasifi kace WHO 2010 jsou všechny neuroendokrinní tumory hodnoceny a kódovány jako maligní (4), proto je lépe na všechny inzulinomy nahlížet jako na tumory maligní i když s vědomím, že celých 90 % patří mezi NET G1 (< 2 mitózy/10 HPF; Ki-67 index 2%). Nejčastěji postihuje pacienty v 5. dekádě, výjimkou nejsou ovšem ani velmi mladí pacienti. Mírně vyšší incidence je u žen než u mužů. Pětileté přežití u pacientů s inzulinomem je ve srovnání s ostatními p-nets udáváno jako nejlepší, dosahuje % (5). Asociace se syndromem MEN 1 je udávána podle různých zdrojů v 5 10 %. Jen 10 % inzulinomů se vyskytuje v podobě vícečetných ložisek pankreatu. Ektopický výskyt mimo tkáň pankreatu (duodenum, žaludek, tenké střevo) je popisován asi ve 2 % případů těchto velmi vzácných tumorů, jedná se tedy o naprostou raritu (3). Nejčastěji se vyskytují jako drobné solitární tumory pankreatu. 82% tumorů je menších než 2 cm a 47% dokonce menších než 1 cm. Proto bývá často složité jejich nalezení (2,6). Jakkoliv je hypoglykémie naléhavý symptom, v průměru je časový interval mezi prvními příznaky a stanovením správné diagnózy 15 měsíců (3). Pacienti mohou být po nějakou dobu nesprávně léčeni pro synkopy nejasné příčiny, pro psychiatrické diagnózy nebo pro epilepsii, kdy hypoglykémie funguje jako spolehlivý spouštěcí faktor záchvatů. Opakované hypoglykémie poškozují CNS a proto je velmi důležité, aby byla diagnóza stanovena co nejdříve. I když máme od počátku podezření na inzulinom, i tak bývá interval k potvrzení diagnózy relativně dlouhý. Většinou se ovšem riziko hypoglykémie správně vedenou dietou daří alespoň částečně snížit a získáme tak potřebný čas k dokončení diagnostiky a přípravě nemocného k operaci. Pacienti si sami pomáhají od potíží co nejrychleji a nejúčinněji konzumací potravy s jednoduchými sacharidy. Pravidelná strava s rovnoměrným přísunem polysacharidů je však pro snížení frekvence záchvatů podstatně efektivnější, sladká jídla má pacient přijímat pouze při hypoglykémii k co nejdřívější úpravě potíží. K režimovým opatřením pacienta s inzulinomem samozřejmě patří relativně klidový režim s vyloučením větší fyzické aktivity apod. Pro diagnózu je stále platná tzv. Whipplova trias: 1. klinické příznaky hypoglykémie nalačno 2. ústup klinických příznaků po aplikaci glukózy 3. hladina glykémie < 2,8 mmol/l U nemocných s inzulinomem je hypoglykémie provázena zvýšenou hladinou inzulinu a C-peptidu. Výjimečně se při dosažení hypoglykémie nedaří prokázat hyperinzulinémii, pokud je p-net zdrojem prekurzorů inzulinu, ke kterým je biochemická metoda necitlivá. Diferenciální diagnóza hypoglykémií je relativně široká, třeba mít na paměti některé interferující léky a komorbidity (3). S výjimkou diagnózy hypoglycaemia factitia ovšem nikdy nebývá u jiných hypoglykemických stavů zároveň hyperinzulinémie. Z tohoto pohledu je test s hladověním nepřekonaným standardem v diagnostice inzulinomu. Jak jsem již uvedl výše, velikost tumoru bývá celkem běžně limitní pro zobrazení metodami jako je CT či MR, senzitivita těch- 4

5 to metod je udávána dokonce jen %. Endosonografi cké vyšetření naproti tomu objeví % inzulinomů (7). Slibné je využití některých scintigrafi ckých metod (68Ga-DOTATOC). Kasuistika Pacientka A.G., narozena v roce V rodinné anamnéze nemá žádná endokrinologická ani onkologická onemocnění v přímé linii. Sama je léčena pro hypertenzi, ischemickou chorobu srdeční, steatózu jater a eufunkční uzlovou strumu. Dlouhodobě pravidelně medikuje dvojkombinaci antihypertenzív a hepatoprotektiva. Od jara 2011 byla vyšetřována pro kolapsové stavy. Na spádovém interním pracovišti byla objektivizována recidivující hypoglykémie. S dietními a režimovými opatřeními se frekvence hypoglykémií snížila, přesto její stav vyžadovat téměř kontinuální hospitalizaci v nemocnici na interním oddělení. Od počátku potíží bylo pomýšleno na inzulinom. Histologicky byl tumor verifi kován jako dobře diferencovaný neuroendokrinní tumor bez zachycené mitotické aktivity. Histochemicky byla zjištěna pozitivita chromograninu A a synaptofyzinu. Pacientka je nyní v péči endokrinologické a diabetologické ambulance a je ve velmi dobrém klinickém stavu. Závěr Případ uvedené pacientky demonstruje inzulinom v jeho běžné podobě. Test s hladověním se i u této nemocné ukázal zlatým standardem v diagnostice inzulinomu. Běžné jsou i potíže se zobrazením ložiska pankreatu, kdy endosonografi e je z dostupných metod nejcitlivější. Radiofrekvenční ablace se zároveň ukázala jako velmi vhodná metoda k odstranění p-net u starší polymorbidní nemocné. Pozitivní somatostatinová scintigrafi e nabízela možnost léčby somatostatinovými analogy v případě, že by chirurgická léčba nebyla dostatečně efektivní. Na CT pankreatu nebyl tumor patrný. Při testu s hladověním došlo k hypoglykémii 1,6 mmol/l po 4 hodinách, hladina inzulinu stoupla na 43,9 miu/l (6 27). Při endosonografi ckém vyšetření bylo lokalizováno hypoechogenní oválné ložisko při ventrální hraně těla pankreatu velikosti 17 mm. Literatura: 1. Sedláčková, E.: Neuroendokrinní tumory pankreatu. Somatuline bulletin, : Jensen, R., T., Cadiot, G., Brandi, M., L., de Herder, W., W., Kaltsas, G., Komminoth, P., Scoazec, J.-Y., Salazar, R., Sauvanet, A., Kianmanesh, R.: Enets Consensus Guidelines for the Management of Patiens with Digestive Neuroendocrine Neoplazma: Functional Pancreatic Endocrine Tumor Syndromes. Neuroendocrinology 2012, 95: Louthan, O.: Neuroendokrinní nádory, klinické pohledy. Grada Publishing, 2006: 265, 269, Mandys, V.: Vývoj klasifi kace gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů ( ). Somatuline bulletin, : Modlin, I., M., Zikusoka, M., Kidd, M., Latich, I., Eick, G., Romanyshyn, J.: The history and epidemiology of neuroendocrine tumours. Handbook of Neuroendocrine Tumours. BioScietifi ca 2006, Oberg, K.: Pancreatic endocrine tumors. Semin Oncol 2010;37: De Herder, W., W., Niederle, B., Scoazec, J., Y., et al: Well-differentiated pancreatic tumor/carcinoma: insulinoma. Neuroendocrinology 2006;84: Ložisko bylo dobře patrné i v doplněné octreotidové scintigrafi i. Indikace k enukleaci ložiska byla zcela jednoznačná. Pro riziko této operace u starší nemocné s četnými komorbiditami byla nakonec provedena peroperační biopsie a radiofrekvenční ablace tumoru. Chirurgická léčba byla velmi efektivní. Už krátce v pooperačním období měla nemocná sklon k hyperglykémii a 7. pooperační den byla propuštěna do domácí péče s nově léčeným diabetem 2. typu. 5

6 Recenze článku Bianchi A, De Marinis L, Fusco A, Lugli F, Tartaglione L, Milardi D, Mormando M, Lassandro AP, Paragliola R, Rota CA, Della Casa S, Corsello SM, Brizi MG, Pontecorvi A. The treatment of neuroendocrine tumors with long-acting somatostatin analogs: a single center experience with lanreotide autogel. J Endocrinol Invest Oct;34(9): MUDr. Oldřich Louthan IV. interní klinika VFN, Praha 2 Článek popisuje observační, retrospektivní studii z endokrinologického a radiologického pracoviště Katolické univerzity v Římě. Studie hodnotí účinek, bezpečnost a toleranci lanreotidu u metastazujících, dobře diferencovaných, endokrinně funkčních i nefunkčních neuroendokrinních tumorů (NET). Endokrinně funkční nádory se manifestovaly karcinoidovým syndromem (14 osob), gastrinomy Zollinger-Ellisonovým syndromem (2 nemocní). Funkční nádory byly zastoupeny v 43,5 % (10/23) a nefunkční v 56,5 % (13/23). Ve studii bylo zahrnuto celkem 23 konsekutivních pacientů (13 mužů a 10 žen), medián věku 62 let. Šlo 14 případů intestinálních NET, 8 pankreatických, 5 plicních a 3 případy neznámé primární lokalizace. Pacientům byl aplikován lanreotid autogel v dávce 120 mg hluboko subkutánně jedenkrát měsíčně po dobu 24 měsíců. U všech nemocných byla před zahájením léčby lanreotidem zaznamenána progrese podle RECIST kriterií v posledních 6 měsících před zařazením do studie. Medián trvání response na léčbu lanreotidem byl 28 měsíců (6 50 měsíců). U pacientů s karcinoidovým syndromem se fl ush po léčbě zlepšil u 85,7 % léčených osob a průjem u 55,6 %, došlo i ke zmírnění případné bronchokonstrikce a bolestí břicha. Z nádorových markerů byl hodnocen v séru S-chromogranin A, neuron-specifi cká enoláza a gastrin u gastrinomu, u intestinálních a plicních NET kyselina 5-hydroxyindoloctová v odpadech v moči. Po 24 měsících léčby byla zaznamenána normalizace CgA u 28,6 % a normalizace 5-HIO v 33,3 % u gastrointestinálních NET. Normalizace CgA bylo dosaženo v 75 % plicních NET a u 66 % případů normalizace 5-HIO. Odpověď: Nedošlo ke kompletní odpovědi (v literatuře v žádné studii nebyla kompletní odpověď po léčbě analogy pozorována), parciální odpovědi bylo dosaženo v 8,7 % a stabilní nemoc v 65,3 %. Progrese nemoci nastala ve 26 % (6 osob). Nebyl pozorován rozdíl v odpovědi na léčbu mezi funkčními a nefunkčními nádory. Medián odpovědi činil 28 měsíců. Léčba byla dobře tolerována, vedlejší účinky byly lehké, u 3 pacientů se rozvinula během 24 měsíců cholecystolitiáza, hyperglykémie byla zaznamenána u 4 osob. Jsou zmiňovány příznivé efekty léčby lanreotidu v dalších menších studiích, například studie autorů Ducreux a spol., Ruszniewski a spol., Bajetta a spol. Studie PROMID (Rinke a spol.) prokázala tumoristatický efekt octreotidu. Tato placebem kontrolovaná studie prokázala statisticky významné prodloužení doby do progrese u funkčních i nefunkčních midgut karcinoidů. Její slabinou je menší počet subjektů, nežli bylo původně plánováno (bylo léčeno 80 osob), což oslabuje statistickou sílu testů. Nebylo lze hodnotit celkové přežití vzhledem k malému počtu úmrtí po dobu 18 měsíců trvání studie. Nejlepší tumoristatický účinek byl dosažen u malé nádorové zátěže (do 10 % postižení jaterního objemu jaterními metastázami), což je v praxi méně častá situace, většinou jde o rozsáhlejší postižení. Pokud jde o výše prezentovanou italskou studii, její slabou stránkou je poměrně malý soubor, který navíc zahrnuje poměrně heterogenní skupinu neuroendokrinních neoplasií (pankreas, střevo a plicní NET), dále skutečnost, že bylo prováděno místní hodnocení RECIST kriterií a nebylo prováděno srovnání s placebem v rámci dvojitě slepé studie. Heterogenita souboru a malý počet nemocných je ovšem v literatuře často kritizovaným jevem ve studiích zabývajících se neuroendokrinními neoplasiemi. Tento problém je způsoben nízkou incidencí a biologickým charakterem těchto nádorů. Nicméně prezentovaná dále rozšiřuje naše znalosti a zkušenosti s léčbu lanreotidem. Dobrý efekt lanreotidu v potlačení symptomů hormonální nadprodukce je v široké praxi dostatečně znám. Tumoristatický účinek by měla posoudit velká randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie fáze III CLARINET s lanreotidem, jež má za primární cíl zhodnocení přežití bez progrese (PFS) u nefunkčních gastro-enteropankreatických NET. Nábor pacientů je již ukončen a do této studie bylo zařazeno 204 pacientů. Tato studie by měla být ukončena v roce

7 Zpráva z ENETS konference 2012 MUDr. Radka Obermannová Masarykův onkologický ústav, Brno Ve dnech března 2012 se v Kodani konala již 9. roční konference ENETS věnovaná diagnóze a léčbě neuroendokrinních nádorů. Sešlo se zde okolo 1540 účastníků, což je téměř dvojnásobek než v minulém roce. Konference byla sestavena z osmi bloků věnovaných zobrazovacím metodám, novinkám v NETs (neuroendokrinní tumory), dědičnému syndromu MEN, základnímu výzkumu a kazuistikám z praxe. Další bloky byly dedikovány managementu tumorů vyššího gradu (GEP G2-3), molekulárním cestám a molekulární terapii a v neposlední řadě integrovanému managementu léčby. Úvodní den konference se také konal postgraduální kurz, který poskytnul ucelený přehled diagnostiky a terapie. Součástí konference byly sekce Meet the Professor probíhající v ranních hodinách. Jedno z ranních témat bylo věnováno managementu peritoneálních metastáz karcinoidu. Jednalo se interaktivní setkání, diskuze o efektu debulkingu v terapii peritoneálního postižení karcinoidu probíhala nad konkrétními kazuistikami. V Evropě existují pracoviště provádějící debulking a HIPEC s dobrým efektem. Neexistuje však randomizovaná studie potvrzující zlepšení kvality života či prodloužení přežití pacientů, kteří absolvovali tuto náročnou léčbu. mezi Ki-67 a gradem 1 a 2. Jiná práce (Scarpa A et al) zároveň uvádí, že rozdíl v Ki-67 roven nebo méně 5 napomáhá rozlišit prognózu pacientů stejného gradu. Na druhé straně pivotní studie se sunitinibem 1111 dokládá prodloužení PFS při léčbě sunitinibem bez ohledu na výchozí hodnotu Ki- 67. Profesorka Pavel následující den demonstrovala na základě analýzy německého registru NETs heterogenitu G2 tumorů. Hranice Ki % se jeví jako mnohem vhodnější cut off mezi G1 a G2 nádory. Prezentace autorů z Institutu Gustave Roussy byla věnována diagnostice a hodnocení léčebné odpovědi u dobře diferencovaných NET nádorů. V souvislosti s nároky na zobrazovací metody zazněl na konferenci požadavek na nové hodnocení odpovědi. V případě biologické terapie neodrážejí současná WHO a RECIST kritéria specifi citu léčebné odpovědi. RECIST odpověď nekoreluje s PFS. S opatrností je také třeba hodnotit intratumorosní odpověď. Například změna denzity jaterních lézí ve smyslu hypodenzity nesmí být interpretována jako nové ložisko, tedy progrese onemocnění. Naopak nárust denzity tumoru nebo zahuštění v zmenšeném ložisku se jeví jako známka První přednáškový den zahájil sdělením na téma markery proliferace a prognóza onemocnění. Jaký význam má proliferace v hodnocení rizika progrese a prognózy pacientů s NETs? Ki-67 jako marker proliferace je pokládán za silný prediktor progrese. Multicentrická randomizovaná studie na 202 pacientech s pankreatickým NET prokázala úzký vztah mezi gradem a Ki-67, kdy se riziko progrese onemocnění zvětšuje o 2 % při každém nárůstu KI-67 o jednu jednotku. Tento vztah se neprokázal 7

8 radiologické progrese ( Vandel D et al). Nadějnými se v hodnocení odpovědi jeví funkční zobrazovací metody jako DCE-UZ, DCE-MR, DW-MRI. Nejsenzitivnější biochemický marker progrese dobře diferencovaných NET nádorů (G1 a G2) je chromogranin A (CgA). Je nejen vhodným prognostickým markerem ale je přínosný v rámci sledování průběhu onemocnění. Pacienti s časným poklesem CgA při léčbě everolimem měli delší PFS- 13,3 versus 7,5M (Yao et al). Terapie somatostatinovými analogy a prezentace dostupných studií byla předmětem přenášky Christose Toumpanakise v rámci satelitního sympozia společnosti IPSEN PHARMA. Kontrola karcinoidového syndromu, antiproliferativní efekt a kombinace s biologickou léčbou byly základními body toho sdělení. Randomizovaná studie fáze III PROMID jednoznačně prokázala prodloužení doby bez příznaku onemocnění (PFS) pacientů léčených octreotidem LAR versus placebo (14,3 v 6M). Nejlepší protinádorový efekt byl zaznamenán u pacientů s malým jaterním postižením, u pacientů po resekci prima, s nízkým Ki-67, stabilizovaným onemocněním a midgut origem. Analogicky studie fáze III CLARINET hodnotí efekt lanreotidu na PFS u pacientů s nefunkčními gastroenteropankreatickými NET tumory (GEP-NETs). 204 pacientů bylo randomizováno do ramene s lanreotidem nebo placebem, primárním cílem studie je doba do progrese nebo úmrtí pacienta v průběhu 96 měsíců od první aplikace. V případě lanreotidu také Khan a kolektiv prokázali dlouhodobé výsledky v kontrole karcinoidového syndromu. Z 69 pacientů při mediánu sledování 27 měsíců byla zaznamenána kontrola symptomů u 54 % pacientů již po iniciální dávce lanreotidu, navíc 73 % pacientů bylo léčeno v průběhu studie pouze lanreotidem bez známek progrese onemocnění. (5-letý PFS 59 % a 5-letý OS 72 %). Antiproliferativní účinky lanreotidu u progredujícího onemocnění hodnotilo několik prací. V recentních publikacích (Bianchi et al a Massuti et al- obojí 2011) bylo dosaženo stabilizace onemocnění u 65% resp. 89% pacientů a parciální remise u 9 a 4% pacientů při dávkování 120mg/28 dní. Kombinace somatostatinových analogů s interferonem nejeví dle publikovaných studií u obou preparátů benefi t v celkovém přežití. Studie fáze II publikovaly výsledky kombinace s bevacizumabem, pegylovaným interferonem a everolimem, studie fáze III u midgut tumorů prokázala prodloužení PFS v rameni s everolimem a octreotidem LAR o 5M (16,4 versus 11,3M). Somatostatinová analoga mají také antiproliferativní efekt u některých pacientů s gastrinomy (studie fáze I, II). Vysoké dávky somatostatinových analog neprokázaly přínos v protinádorovém účinku. senzitivity je nejpřesnějším vyšetřením MRI, následně CT, poté octeroscan. Endosonografi e je přínosná ve stanovení hloubky invaze nádoru a postižení lymfatických uzlin. Mezi funkční zobrazovací metody také řadíme vyšetření radionuklidy značenými somatostatinovými analogy (např. DTPA, DOTA,HYNIC). Dalším krokem je využití PET s Galiem 68 (68Ga DOTANOC PET). Galiové PET/CT se v současné době jeví jako základní diagnostická procedura (mimo jiné vedlo ke změně stádia nebo terapie u 50/90 pacientů Ambrosini V et al 2010). Radionuklidy značená somatostatinová analoga jsou základem cílené radionuklidové terapie (Peptide Receptor Radionuclide Therapy), která využívá octreotit či lanreotid značený beta zářičem radionuklidem (90ytrium, 177lutetium). PFS této léčby je ve srovnání s chemoterapií 33 versus 11 13M. Nežádoucím účinkem je hematologická G3/4 toxicita (10 %), nadir 4 6 týdnů po terapii, nauzea v den aplikace G1 2 (25 %). Moderní léčba NETs je molekulární. V současné době využíváme k molekulární léčbě pankreatických NET dva cílené léky, everolimus (inhibitor mtor) a sunitinib (multikinásový inhibitor). Everolimus u pacientů s pankreatickým NET prokázal prodloužení mediánu přežití o 6 měsíců (fáze III, 410 pac.) Z nežádoucích účinků byla nejčastější stomatitida, trombocytopenie a pneumonitida. Efektivní management pneumotoxicity obnáší dvoutýdenní pauzu s následnou redukcí dávky na 5 mg. Další studií fáze III u pankreatických NETs je srovnání sunitinibu versus placebo, které jednoznačně potvrdilo benefi t sunitinibu. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla neutropenie a hypertenze. Lokoregionální terapii low grade neuroendokrinních tumorů bylo věnováno několik posterů. Američtí autoři z Univerzity z IOWY srovnávali na retrospektivním souboru pacientů efekt transarteriální embolizace (HAE), transarteriální chemoembolizace (HACE) a selektivní vnitřní radioterapie (SIRT). Analýzou vlastního souboru neprokázali rozdíl v celkovém přežití pacientů léčených těmito třemi metodami (mos 41,9M). Signifi kantní rozdíl nebyl prokázán ani v případě různých použitých metod v době první progrese. Trend k lepší době do progrese byl zaznamenán u TACE (33,4M) versus HAE (12,1M) a SIRT (15,1M). Závěrečný den byl mimo jiné věnován prezentaci kazuistik, kde si účastnící mohli hlasováním ověřit nabyté znalosti. Celá konference byla na vysoké odborné i organizační úrovni a poskytla ucelený přehled problematiky NETs. Druhý den konference zahájil přehledem zobrazovacích metod. Základním vyšetřením je trojfázové CT, kde se NET léze zobrazuje jako hypervaskulární a kalcifi kované ložisko. Dle 8

9 Akrostop zlepšení záchytu pacientů s akromegalií Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. III. interní klinika klinika endokrinologie a metabolismu VFN a 1. LF UK, Praha 2 Akromegalie patří mezi vzácná onemocnění. Její incidence je odhadována na 3 4 nové případy na obyvatel a 1 rok a prevalence na případů na obyvatel. Jedná se o onemocnění, které se rozvíjí postupně a které je provázené významně zvýšenou morbiditou a mortalitou. Interval od začátku onemocnění do stanovení správné diagnózy se odhaduje na 5 10 let. Za tuto dobu se však vyvine řada patologických změn, z nichž je řada ireverzibilních. Pro osud pacientů je proto klíčové, aby byla co nejdříve stanovena správná diagnóza a zahájena příslušná léčba. Z výše uvedených důvodů byl pod záštitou České endokrinologické společnosti ČLS JEP v roce 2010 koncipován program Zlepšení záchytu pacientů s akromegalií. Program se mohl uskutečnit díky podpoře farmaceutických společností Ipsen Pharma a Pfi zer a PR agentury AMI Communications. Na začátku projektu byl ustaven Advisory Board, jehož členy jsou přední odobrníci na léčbu akromegalie v ČR, zástupci výše zmíněných společností a PR agentury. Z důvodu efektivity této kampaně byl na den stanoven Český den akromegalie s cílem k tomuto datu směřovat většinu aktivit. V červnu 2010 proběhla tisková konference s cílem seznámit novináře a veřejnost s principy tohoto programu. Aktivity zaměřené na zlepšení záchytu pacientů s akromegalií byly a jsou cíleny jak na odbornou, tak na laickou veřejnost. Aktivity zaměřené na odbornou veřejnost byly dosud zaměřeny především na praktické lékaře, nyní se pozornost zaměřuje též na lékaře různých dalších specializací, které se s pacienty s akromegalií setkávají. Aktivity zaměřené na praktické lékaře zahrnovaly v roce 2010 sérii přednášek pro praktické lékaře, které se konaly v Karlově Studánce, Harrachově, Srní a v Mikulově, na přednáškách se podíleli prof. Václav Hána a prof. Michal Kršek. V roce 2010 a zejména v roce 2011 se program zaměřil i na laickou veřejnost s cílem zlepšit povědomí veřejnosti a akromegalii a zvýšit tak možnost samodiagnostiky pacientů. Tato část byla rovněž uvedena tiskovou konferencí za účasti doc. Zdeňka Fryšáka z Olomouce a prof. Michala Krška z Prahy. Zahrnovala řadu článků v tištěných mediích, především těch, které se soustředí na ženy, zdraví a zdravý životní styl, dále pak poradny endokrinologa v tištěných mediích, on-line chaty s endokrinologem na webových stránkách zaměřených na zdraví a zdravý životní styl, rozhovory s endokrinologem v televizi a v rozhlase. V některých mediích byl též publikován příběh pacienta s akromegalií, ilustrující postižení a osud těchto nemocných. Uvedené aktivity v roce 2011 představovaly celkem 108 článků a vystoupení, které se setkaly s kladným ohlasem jak čtenářů a posluchačů, tak představitelů těchto medií. V roce 2011 byly rovněž do ordinací praktických lékařů rozmístěny informační letáky pro pacienty o akromegalii, které obsahovaly i stručný test na přítomnost příznaků akromegalie, a pokud pacienti na základě vyhodnocení testu zjistili, že by se u nich o akromegalii mohlo jednat, měli možnost požádat o odborné vyšetření. Aktivity zaměřené na odbornou veřejnost se nově zaměřily na centra pro léčbu poruch spánku, protože jednou z relativně častých komplikací akromegalie je spánková apnoe. V jednom z předcházejících čísel časopisu Somatuline Bulletin byl publikován odborný článek na toto téma a toto vydání bylo distribuováno do zmíněných center. Zároveň proběhla distribuce informačních letáků s testem na přítomnost příznaků akromegalie. Každému pacientovi vyšetřenému pro spánkovou apnoe bude leták předán, aby měl možnost si provést výše zmíněný test. V únoru 2012 bylo na setkání Advisory Boardu našeho programu rozhodnuto jednak o změně názvu projektu a vytvoření loga, aby projekt získal svou vlastní značku a mohl tak být jasně rozpoznán. Projekt jsme nově nazvali AKROSTOP s podtitulkem stop akromegalii. Dále jsme určili priority programu pro rok V roce 2012 se soustředíme na spolupráci s regionálními periodiky a novináři formou návštěv v centrech specializovaných na diagnostiku a léčbu akromegalie, budou organizována tzv. setkání s odborníkem v televizi, s vybraným mediem bychom rádi dohodli exkluzivní spolupráci na seriálu o akromegalii. Dále bychom chtěli ve spolupráci s agenturou STEM/MARK provést šetření o povědomí Čechů o akromegalii a upravit či optimalizovat heslo akromegalie v internetových vyhledávačích tak, aby upozorňovalo na příslušné stránky věnované této nemoci. Pokud se týká komunikace s odbornou veřejností, bude pokračovat spolupráce s centry pro léčbu poruch spánku. Výhledově plánujeme oslovit i pracoviště zabývající se léčbou syndromu karpálního tunelu. 9

10 XIV. evropský a XV. mezinárodní endokrinologický kongres Florencie května 2012 MUDr. Helena Šiprová II. interní klinika Fakultní nemocnice u sv. Anny, Brno XIV. evropský endokrinologický kongres, který byl v letošním roce spojen s XV. mezinárodním endokrinologickým kongresem, proběhl ve Florencii ve dnech 5. až a nesporně by mohl být nazván mamutím podnikem. V prostorách starobylé fl orentské pevnosti Fortezza da Basso podle pořadatelů sledovalo jednání na účastníků, především v rozsáhlém stanu postaveném v těsném sousedství hradeb. O bohatosti programu vypovídá, že do programu bylo zařazeno 11 plenárních přednášek, v paralelních sekcích pak proběhlo dalších 19 přednáškových bloků, 79 symposií, 32 setkání s experty, čtyři debaty na kontroverzní témata. Program pak doplnil velký počet posterů (1857). Velký zájem byl už i o předkongresový program, zejména o kurzy zaměřené na ultrazvukovou diagnostiku onemocnění štítné žlázy a na vhodný způsob psaní vědeckých prací (Proper Medical Writing). Přednesení zahajovací přednášky je na mezinárodních endokrinologických kongresech již tradičně svěřováno laureátu ceny Geoffrey Harrise, která je již od roku 1974 udělována za nové poznatky v oblasti neuroendokrinologie. Cenu letos získal Jonathan Seckl z Edinburgu. Ve své přednášce Metabolismus glukokortikoidů v mozku, od fetálního období do stáří se věnoval především rozdílném účinku enzymu 11ß hydroxysteroid dehydrogenázy (11ß-HSD) na metabolismus glukokortikoidů v mozkových buňkách v průběhu života. Vedle plazmatické hladiny steroidů je účinek glukokortikoidů na cílové tkáně určený hustou jaderných receptorů, ale také intracelulárním metabolismem steroidů, ovlivněném právě enzymem 11ß hydroxysteroid dehydrogenázou (11ß-HSD), který katalyzuje vzájemnou přeměnu aktivního kortizolu a neaktivního kortizonu. Ve fetálním období převažuje izoenzym 11ß-HSD typu 2, který urychluje inaktivaci kortizolu a tak působí jako bariéra mezi kortikoidy a jaderným receptorem. Pokles tohoto izoenzymu (navozený například matčiným stresem, zánětem nebo malnutricí) fetoplacentární 11ß-HSD2 tedy umožňuje zesiluje účinek glukokortikoidů na plod, což může ovlivnit vývoj řady orgánů, především mozku. U dětí pak bývají během života pozorovány afektivní a kognitivní poruchy. Naopak v mozku dospělých převažuje izoenzym 11ß HSD typu 1, který katalyzuje opačnou reakci, chrání aktivní steroidy a tím posiluje aktivitu kortikoidů v mozkových buňkách. Blokáda 11ß HSD typu 1 vedla v pokusech ke zlepšení nadbytkem kortikoidů vyvolaných poruch paměti a zpomalení zhoršování kognitivních funkcí v průběhu stárnutí. Uvažuje se o léčebném využití blokátorů 11ß HSD typu 1. Následovalo sdělení profesorky Sadaf Farooqi z Cambridge, která v letošním roce obdržela cenu časopisu European Journal of Endocrinology, která býbá udělována především za pu- 10

11 blikační aktivitu významně přispívající k rozvoji endokrinologie. Autorka v roce 1997 jako první identifi kovala gen pro leptin, později pak popsala dramatický úspěch léčby těžké obezity rekombinantním leptinem. Ve svém sdělení prof. Farooqi shrnula výsledky výzkumu zaměřeného na přínos genetiky ke zvládání obezity. Upozornila, že identifi kace pacientů s mutací genu pro leptin umožňuje pochopit nejen genetický podklad stravovacích zvyklostí u obézních, ale také lépe porozumět imunitě zprostředkované T-buňkami a roli sympatického nervového systému při změnách krevního tlaku. Třetí přednáškou zařazenou v kontextu s udělením ceny za výzkum bylo sdělení profesora Paolo Sassone-Corsi z Kalifornské univerzity. Ve svém vystoupení se věnoval cirkadiánním rytmům. Termínem cirkadiánní hodiny se označují vnitřní rytmické systémy, s jejichž pomocí lze předvídat změny prostředí a adaptovat se na denní dobu. S poruchami denních rytmů bývá spojována nejen deprese, nespavost a pásmová nemoc, ale také ischemická choroba srdeční a vznik neurodegenerativních chorob a maligních nádorů. Předpokládá se, že pochopení denních rytmů sehraje významnou roli také při vývoji nových léků a právě tato skutečnost rozhodla, proč Paolo Sassone-Corsi obdržel cenu farmaceutické fi rmy IPSEN. Podstatná část kongresového programu byla věnována subklinickým formám endokrinních chorob. Prof. T. Yanase z univerzity z Japonska a G. Di Dalmazi ve svých vystoupeních hovořili o diagnostice a léčbě subklinického Cushingova syndromu. Shodně konstatovali, že subklinický hyperkortizolismus je spojen se zvýšenou prevalencí vážných metabolických a kardiovaskulárních komplikací, byl zjištěn zejména vyšší výskyt hypertenze, ischemické choroby srdeční, diabetu mellitu 2. typu a osteoporózy včetně osteoporotických fraktur ve srovnání s pacienty s afunkčními incidentalomy nadledvin. Autoři se pokusili upřesnit diagnostická kritéria, doporučují 1 mg dexamethazonový supresní test, z ostatních parametrů dobře koreluje bazální hladina ACTH (pod 10 pg/ml) a noční hodnota sérového kortizolu (ve 23 hod) nad 5 ug/dl (138 nmo/l). Třebaže někteří autoři udávají zlepšení pro odstranění adenomu, výběr nemocných pro operační řešení, zvláště u pacientů bez vyjádřených příznaků, zůstává otevřenou otázkou. Subklinickou Addisonovu chorobu defi noval A. Falorni z Perugie jako nález protilátek proti 21-hydroxyláze u jedinců bez známek snížené funkce nadledvin. Riziko vývoje klinicky zjevné Addisonovy choroby v příštích 10 letech je u těchto nemocných 40 %. Subnormální odpověď při Synactenovém testu nebo zvýšená hodnota ACTH již přitom představuje ireverzibilní fázi onemocnění s rozvojem klinické Addisonovy choroby v 90 % případů. Na druhou stranu, jen minimální podíl případů s normální hladinou ACTH a normálním vzestupem kortizolu po Synactenu progreduje do klinické Addisonovy choroby. Prof. Bernardette z Neapole hovořila o subklinické hypotyreóze. Ve shodě s dosavadními zkušenostmi doporučila substituční léčbu pro všechny pacienty s TSH od 10 mu/l (již potvrzen zvýšený výskyt kardiovaskulárních a metabolických komplikací), zatímco pro léčbu mírné subklinické hypotyreózy (s výjimkou těhotných žen) neexistuje jednoznačný konsenzus a je nutno k ní přistupovat individuálně, s ohledem na stupeň zvýšení TSH, věk pacienta, rizikové faktory a komorbity. Claudio Marcocci se věnoval normokalcemické primární hyperparatyreóze. Zamýšlel se, kdy stanovovat hodnotu parathormonu u normokalcemických osob. Doporučil zejména aktivní přístup k ženám vyšetřovaným v časném postmenopauzálním období pro kostní metabolismus a stejně tak u všech osob vyšetřovaných pro sníženou kostní denzitu. Jedinci s nízkou hladinou vitaminu D mají být substituováni a znovu vyšetřeni. Stále platí, že spontánní průběh normokalcemické PHPT není známý. Observační studie však naznačují, že u některých jedinců může dojít k rozvoji hyperkalcémie nebo ke známkám progrese nemoci, např. vzniku ledvinových kamenů nebo poklesu kostní hustoty a zlomeninám. Pacienty s normokalcemickou primární hyperparatyreózou je proto vhodné dlouhodobě sledovat, je vhodné sledovat i jedince bez kostního postižení. Profesor Leif Mosekilde z Dánska hovořil o vztahu vitaminu D a primární hyperparatyreózy. V případech kombinace primární hyperparatyreózy a insufi cience vitaminu D je na místě doplnění vitaminu D, pro tuto léčbu však existují jen limitované důkazy. Velký prostor byl věnován i hypogonadismu, zejména kontroverzím v substituční léčbě androgeny. Profesor Mario Maggi z Florencie se v přednášce nazvané Testosteron more than sex věnoval zejména metabolickým účinkům testosteronu a jejich vlivu na kardiovaskulární aparát. Profesor Johann Svartberg ve své přednášce pěkně konstatoval, že touha po věčném mládí vytvořila trh pro způsoby léčby, které by mohly ovlivnit proces stárnutí a testosteron je jedním z hormonů, na které se v této souvislosti upíná pozornost. Dr. Niki Karavitaki z Oxfordu se věnovala řešení afunkčních hypofyzárních nádorů. Tyto nádory nejsou spojeny s klinickými projevy hypersekrece hormonů, ve většině případů se projeví útlakem okolních struktur. Bez léčby dochází po dvou letech k růstu 19 % mikroadenomů a 44 % makroadenomů (nádorů nad 1 cm). Léčebné možnosti zahrnují operaci, zevní ozáření a medikamentozní léčbu. Metodou volby pro makroadenomy zůstává operační zákrok. Následná zevní radioterapie signifi kantně snižuje výskyt recidiv, zvyšuje se však výskyt následného hypopituitarismu. Až 20 % recidiv bylo zjištěno za 10 let po operaci, je tedy nutné dlouhodobé sledování. Role medikamentozní léčby (dopaminoví agonisté, analoga somatostatinu) zůstává nejasná. Nedávná data z Oxfordu naznačují, že kvalita života pa- 11

12 cientů po léčbě afunkčního adenomu není výrazně ohrožena. A konečně, vliv afunkčních adenomů hypofýzy na dlouhodobou mortalitu není dosud jasný. Nejen fi remní symposia byla věnována vývoji nových léčebných postupů např. novým preparátům k léčbě adenomů hypofýzy (pasireotid, dopastatin), forma hydrocortisonu s postupným uvolňováním se ukazuje výhodnější při substituční léčbě hypokorticismu. V krátkém sdělení samozřejmě nebylo možno obsáhnout celý bohatý program kongresu, dovolila jsem se proto podělit se alespoň o několik postřehů. Za důležité považuji zejména poselství kongresu věnovat větší pozornost subklinickým formám endokrinních onemocnění, se kterými se vzhledem k rozvoji laboratorních a zobrazovacích metod setkáváme a patrně budeme setkávat stále častěji. Považuji za přínosné, že se hovořilo nejen o subklinických poruchách funkce štítné žlázy a o normokalcemické primární hyperparatyreóze ale také o subklinickém hyperkortizolismu, němém feochromocytomu a subklinické Addisonově chorobě. Údaje o spontánním průběhu většinou nejsou dostatečné, jak diagnostika, tak případná léčba tedy dosud závisejí na zkušenosti lékaře. Zvláště pečlivě je třeba zvažovat přínos nevratné léčby (zejména chirurgické) u pacientů bez klinických příznaků. 12

13 Poznámky 13

14 Poznámky 14

15 120 mg Zkrácená informace o přípravku: Název přípravku: Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg & 120 mg. Kvalitativní a kvantitativní složení: Lanreotidum 60 mg, 90 mg, 120 mg (jako lanreotidi acetas). Každá předplněná stříkačka obsahuje supernasycený roztok lanreotid acetátu, odpovídající 0,246 mg baze lanreotidu/mg roztoku, který zajišťuje podání dávky 60 mg, 90 mg nebo 120 mg lanreotidu. Terapeutické indikace: Dlouhodobá léčba pacientů s akromegalií, hladiny GH a/nebo IGF-1 zůstávají abnormální po chirurgické léčbě a/nebo radioterapii a u pacientů, pro které není chirurgická léčba a/nebo radioterapie možností volby. Úleva od příznaků spojených s akromegalií. Léčba symptomů spojených s neuroendokrinními tumory. Dávkování a způsob podání: 60 mg, 90 mg nebo 120 mg každých 28 dnů formou hluboké subkutánní injekce do hýždí. U pacientů, kteří dostávají stabilní dávku, může být podán buď pacientem, nebo poučenou osobou. V případě samoinjekce by měla být injekce podána do horní zevní části stehna. Kontraindikace: Přecitlivělost na lanreotide nebo příbuzné peptidy. Zvláštní upozornění: Lanreotid může snižovat motilitu žlučníku a vést ke vzniku žlučových kamenů. Pacienti by měli být pravidelně sledováni. Podle farmakologické studie u zvířat a u lidí může způsobit přechodnou inhibici sekrece inzulínu a glukagonu. Proto se může u diabetiků, léčených přípravkem Somatuline Autogel, objevit hypoglykémie nebo hyperglykémie. Je třeba kontrolovat hladinu glukózy v krvi. U akromegalických pacientů bylo pozorováno mírné snížení funkcí štítné žlázy. U pacientů bez kardiálních problémů může vést lanreotid ke snížení pulsové frekvence. U pacientů trpících na srdeční poruchy před léčbou lanreotidem se může objevit sinusová bradykardie. Pozornosti je třeba, pokud se zahajuje léčba lanreotidem u pacientů s bradykardií. U pacientů s karcinoidními tumory nesmí být lanreotid předepsán před tím, než se vyloučí přítomnost obstruktivního intestinálního tumoru. Interakce: Průvodní podání injekce lanreotidu s cyclosporinem může snížit hladinu cyclosporinu v krvi, z toho důvodu je třeba hladinu cyclosporinu v krvi monitorovat. Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: průjem, únik stolice, bolest břicha, cholelitiáza. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě 2 C 8 C (v chladničce) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nemrazit. Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Registrační číslo: 6/002/03-C, 56/003/03-C, 56/004/03-C. Datum registrace/prodloužení registrace: / Datum poslední revize textu: Na lékařský předpis, ke dni tisku plně hrazen zdravotní pojišťovnou dle podmínek režimu O/P. 15

16 MK ČR E 19104/ Pokud máte jakékoliv další informace obraťte se, prosím, na adresu: Ipsen Pharma, Evropská 136, Praha 6, tel.: , fax: info@ipsen.cz,