Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Revmatologický ústav Praha Praha 2012

Transkript

1 Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Revmatologický ústav Praha Praha 2012

2 miliard USD (2,6 bilionů Kč) 2010 rituximab 6,6 miliard USD (320 miliard Kč) Úspory generik miliard USD (200 miliard Kč) USA v roce % nových molekul generika úspora 72 % ALE klasický generický postup nemůže být aplikován u biosimilars

3 Jaký název budeme užívat v češtině? a) přeložíme podobný biologikům? rozhodně ne biogenerika! b) biosimilars další anglikanizmus?

4 Aspirin 21 atomů Léky s malou molekulou Biologické léky Biologický lék ,000 atomů Malé molekuly <100 atomů Vyrobené chemickou syntézou Velké molekuly atomů x větší Produkovány živými buňkami 4 1. Kresse GB. Eur J Pharm Biopharm. 2009;72(3): Sahoo N, et al. Biodrugs. 2009;23(4):

5 Biologické léky mají primární, sekundární a terciální strukturu stabilizovanou slabými vazbami Primární struktura Sekundární struktura Terciální struktura Primární struktura se sestává z řetězce aminokyselin kódovaných sekvencí DNA Prostorové struktury (sekundární & terciální) jsou založeny na relativně slabých vazbách a posttranslačních změnách, které vytváření konfimraci 3D 3D struktura je senzitivní na zevní podmínky: riziko denaturace a agregace existuje zvláště, když nejsou udrženy podmínky zacházení nebo udržení léků během distribuce 5 1. Martin DW, et al. Harper s Review of Biochemistry. 20th ed. 1985; Talele TT, et al. Foye s Principles of Medicinal Chemistry. 7th ed. 2012:

6 Biologické léky jsou léky, převážně bílkoviny, které jsou vyrobeny z živých organizmů. Řadíme mezi ně: krevní a plazmatické deriváty non rekombinantní bílkoviny vyčištěné z jejich přírodních zdrojů rekombinantní proteiny a monoklonální protilátky produkované v tkáňových kulturách vakcíny produkty tkáňových a buněčných kultur Public Health Service ACT Sec. 262 Regulation of biological products ( information/publication/ucw14927.htm)

7 Biosimilars jsou bílkovinové produkty, které jsou vyrobeny pomocí biotechnologie nebo z přírodních zdrojů a které jsou prokazatelně dostatečně podobné (sufficiently similar) biologickému léku, který je již schválen regulační agenturou. (EMA comparable, FDA highly similar) Woodcock J, et al. The FDA assessment of follow on protein product a biostatical perspective. Nat Rev Drug Discov 2007;6:

8 Spojení s lipidy 1,2 Štěpení bílkovin 2,3 Zakotvení do plazmatické membrány Glycosylace 1 3 Struktura bílkoviny Biologic ká aktivita Signalizace Clearance Immunogenicita Fosforilace 3 Aktivita bílkoviny Struktura proteinu Aktivita proteinu 1. Walsh CT, et al. Angew Chem Int Ed. 2005;44: Walsh G, et al. Nat Biotechnol. 2006;24: Walsh G. Drug Discov Today. 2010;15(17/18):

9 Committee for Medicinal Products for human use. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology derived proteins as active substance: nonclinical and clinical issues. London, European Medicine Evaluation Agency, 2006 (CHMP/ BMWP/42832) World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). Geneva, World Health Organization, 2009 (WHO/BS/ ) Public Health Service (PHS) ACT (42 USC 262) zkráceny souhlas (USA) Patient Protection and Affordable Care (PPAC) Act of 2010 (H.R 3590) B. Obama Public Law , section 7002 (2010)

10 Srovnávací studie pouze s jedním biologickým lékem Stejný mechanizmus účinku Způsob aplikace Dávkování Účinnost Schválen pouze pro indikaci již schválené FDA Analytické studie Zvířecí studie Alespoň 1 klinická studie Doložení správné výrobní praxe Kay J. Arthritis Res Ther 2011;13:112

11 Definovaná zákonem v jednotlivých státech Charakterizovat měřením posttranslační změny Klonálně selekční proces Analytické studie Funkční testy Imunogenicita Bezpečnost

12 Faktory související s pacientem Onemocnění, které je léčeno1,2 Imunitní stav pacienta1 Přítomnost současné nemoci2 Genetika1 Faktory ve vztahu k léčbě Způsob aplikace1,2 Frekvence a podávání Tx1,2 Faktory související s lékem Variance v sekvenci1 Glycosylace & ostatní strukturální variace1 Nečistota/kontaminace1,2 Formulace1,2 Skladování a transport1, Schellekens H. Nat Rev Drug Discov. 2002;1: Roger SD. Expert Opin Biol Ther. 2010;10:

13 Testy pro detekci protilátek proti mabs Přítomnost mabs ve vzorcích pro testování Skríninkové a konfirmační testy Kontroly Hodnocení neutralizační kapacity mabs Hodnocení rizika imunogenicity Monitorování rizika imunogenicity Snížení rizika EMA, CHMP/BMWP/86289/2010 CHMP, May 2012

14 Standardní aspekty imunogenicity Předběžná data z testů imunogenicity dostupná data o podobných mab struktura mab mechanizmus účinku klinické faktory výrobní proces mab EMA, CHMP/BMWP/19327/2006,May 2012, addendum

15 Farmakokinetika Farmakodynamika Bezpečnost (včetně imunogenicity) Délka 3 6 měsíců 1 Vhodný výběr klinických parametrů, biomarkerů, surogates Otázka: Stačí non inferiorita, nebo superiorita oproti referenčnímu produktu? 1. Federal Food, Drug and Cosmetic ACT (FD3CACT) SEC.505.(21USC.355)

16 Prokázat Stejný klinický výsledek, žádné větší riziko při switchi Podmínkou sledování follow up Zdrojem farmakovigilance (registry) Předpokládá se nepříliš časté switchování Rozhodnutí o interchangeable label regulačními agenturami Po získání interchangeable 1 rok exklusivita

17 80 Incidence v čase PRCA asociovaná s aplikací Eprexu a ostatních produktů epoetinu 1 Protilátkami podmíněná PRCA 2 : 70 Nízký počet retikulocytů 60 Absence erytroblastů v kostní dřeni Incidences Pre EPO alfa (Eprex ) outside USA Year Total andbody posidve PRCA Resistence na léčbu rekombinantním lidským erythropoietinem (epoetin) Neutralizoční protilátky proti erythropoietin u : 3 případy 1, : 250 dokumentovaných případů Adapted from Kuhlmann M, et al. Br J Diabetes Vasc Dis. 2010;10: Bennett CL, et al. N Engl J Med. 2004;351(14):

18 CT P 13 (infliximab) CellTrion Korea Etanar (etanercept) GuojianPh Čína, Kolumbie Reditux (rituximab) Dr Reddy lab. Indie TL011 rituximab TEVA (I III) Izrael GP2013 rituximab Novartis (I III) Švýcarsko etanercept Protatix Indie infliximab, etanercept LG sciences Korea etanercept Avesthagen Indie

19 Značka Generická značka Sponzor referenční přípravek (sponzor, datum původního schválení) Produkty z přírodních zdrojů Repronex Menotropins Lederle/Ferring Pergonal (Serono, 22 August 1975) Enoxaparin Sodium Enoxaparin Sodium Enoxaparin Sandoz (Momenta) Lovenox (Sanofi Aventis, 29 March 1993) Enoxaparin Amphastar Pharma Lovenox (Sanofi Aventis, 29 March 1993) Produkty z přírodních zdrojů Repronex Menotropins Ferring Pergonal (Serono, 22 August 1975) Vitrase Hyaluronidase Ista Pharms Wydase (Baxter, 22 March 1950) Amphadase Hyaluronidase Amphastar Wydase (Baxter, 22 March 1950) Hydase Hyaluronidase Primapharm Wydase (Baxter, 22 March 1950) Rekombinantní produkt Glucagen Fortical Hylenex Glucagon hydrochloride recombinant Calcitonin salmon recombinant Hyaluronidase recombinant human Novo Nordisk Glucagon (Lilly, 4 November 1960) Upsher Smith Miacalcin (Novartis, 17 August 1995) Halozyme Wydase (Baxter, 22 March 1950) Omnitrope Somatropin Sandoz/Novartis Genotropin (Pharmacia and Upjohn, 24 August 1995) McCamish M, et al. Clin Pharm Ther, 2012;3(91):

20 Vyvinout vysoce podobný produkt Potvrzení biosimilarity Analytický toolbox Počáteční podobnost pilotní měřítko DS Goal posts Potvrzení podobnosti konečné měřítko DS konečné složení in vitro / in vivo data Konečné biosimilar ověřené DS ověřené DP Buněčná linie Reference analýzy Léčivá látka v počátečním znění Léčivá látka v konečném znění Formulace léčivého prostředku Reference analýzy DS/DP ověření In vitro/ in vivo model GLP tox. Fáze I Fáze II McCamish M, et al. Clin Pharm Ther, 2012;3(91):

21 Klinické studie PK/PD Preklinické Biologická charakteristika Analytika Fyzikálně chemická charakteristika Vývoj procesu McCamish M, et al. Clin Pharm Ther, 2012;3(91):

22 McCamish M, et al. Clin Pharm Ther, 2012;3(91):

23 McCamish M, et al. Clin Pharm Ther, 2012;3(91):

24 A randomized, double blind, phase 3 study demonstrates clinical equivalence of CT P13 to infliximab when co administered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. D. Yoo, P. Miranda, U. Müller Ladner. Poster presented at EULAR Berlin 2012

25 PK ukazatele byly srovnatelné mezi CT P13 a infliximabem v týdnu 30 Maximální sérová koncentrace (C max ) infliximabu po infuzi ( µg/ml) byla podobná jako po infuzi referenčního produktu ( µg/ml) Minimální sérová koncentrace (C min ) se odlišovala o méně než 10 % mezi léčebnými skupinami s výjimkou 24 % rozdíly po dávce 2 Podobné výsledky PK u protilátky negativních pacientů, které znamenají, že PK nebylo signifikantně ovlivněno stavem protilátek (C max :90,8 vs 86,3 µg/ml; C min :0,99 vs 1,02 µg/ml, respectively) Yoo D, et al. Poster EULAR 2012

26 Yoo D, et al. Poster EULAR 2012

27 Odhad léčebného rozdílu ACR20 odpověď (%) Celá randomizovaná populace Yoo D, et al. Poster EULAR 2012

28 TEAEs, celkem (%) Pacienti s > TEAE, (%) Související s léčbou Nesouvisející s léčbou Infuzní reakce incidence, (%) Pozitivní na protilátky (%) CT P13 3 mg/kg (n=301) (60,1) 106 (35,2) 132 (43,9) 15 (5.0) 12 (80) Infliximab 3mg/kg (n=301) (60,8) 108 (35,9) 130 (43,2) 17 (5.6) 14 (82) Pozitivní tuberkulóza incidence, (%) 3 (1.0) 1 (0.3) Yoo D, et al. Poster EULAR 2012

29 Návštěva Výsledky CT P13 3 mg/kg (n=301) Infliximab 3 mg/kg (n=301) Screening Pozitivní Negativní 9 (3,0 %) 284 (94,4 %) 6 (2,0 %) 291 (96,7 %) Týden 14 Pozitivní Negativní 68 (22,6 %) 204 (67,8 %) 70 (23,3 %) 201 (66,8 %) Týden 30 Pozitivní Negativní 121 (40,2 %) 129 (42,9 %) 120 (39,9 %) 133 (44,2 %) Yoo D, et al. Poster EULAR 2012

30 CT P13 vykazovalo stejnou účinnost jako infliximab v této studii fáze III Účinnost CT P13 byla stejná jako u infliximabu až do týdne 30, při použití kritéria ACR20 Výsledky primárního cíle byly podpořeny všemi ukazateli sekundárními i analýzou per protokol CT P13 bylo dobře tolerováno a jeho bezpečnostní profil byl stejný jako u infliximabu Výsledky farmakokinetických a farmakodynamických ukazatelů byly srovnatelné mezi CT P13 a infliximabem mezi týdnem 13 a 30

31 Pacient v popředí (patient first) bezpečnost účinnost Rozhodnutí o biosimilaritě a zaměnitelnosti podpořeno daty (data driven) Heterogenita biosimilars flexibilita Doporučení Biosimilars signifikantně levnější Největší problém imunogenicita, zaměnitelnost Diskuse pokračuje Colbert et al. Arthritis Rheum 2011;63:

32 Stanovisko výboru České revmatologické společnosti Doporučení Diskuse ještě nezačala Zásadní bod postoj a Doporučení EMEA a SUKL Větší ekonomický tlak možný Zodpovědnost regulátorů plátců ošetřujícího lékaře!!!!