ROLE KANABINOIDÙ A KANABINOIDNÍHO SYSTÉMU V INDUKCI,

Transkript

1 ROLE KANABINOIDÙ A KANABINOIDNÍHO SYSTÉMU V INDUKCI, NEUROBIOLOGII A TERAPII PSYCHOTICKÝCH ONEMOCNÌNÍ ROLE OF CANNABINOIDS AND THE CANNABINOID SYSTEM IN THE INDUCTION, NEUROBIOLOGY AND THERAPY OF PSYCHOTIC DISORDERS PAVLÍNA NOVÁKOVÁ 1,2, FILIP TYLŠ 1,3,4, ANNA KUBEŠOVÁ 1,3,4, LUKÁŠ KADEØÁBEK 1,3,4, MICHAELA FUJÁKOVÁ 1,3,4, TOMÁŠ PÁLENÍÈEK 1,3,4 1 Psychiatrické centrum Praha 2 Pøírodovìdecká fakulta Univerzity Karlovy v Praze 3 3. lékaøská fakulta Univerzity Karlovy v Praze 4 Národní ústav duševního zdraví SOUHRN Vzhledem k faktu, že ÈR patøí mezi zemì s nejvyšší prevalencí užívání konopí (kanabisu) na svìtì, nabývá velmi na významu i vztah této drogy k psychóze. Ve svìtì je toto téma velmi žhavou a intenzivní oblastí výzkumu. V této pøehledové práci jsme se pokusili shrnout souèasné poznatky týkající se vztahu mezi kanabinoidním systémem, užíváním konopí a psychózou, a souèasnì poukázat na budoucí možné terapeutické využití kanabinoidù v léèbì psychotických onemocnìní. Klíèová slova: kanabis, THC, CBD, psychóza, endokanabinoidní systém, test otevøeného pole, PPI ASR, terapie SUMMARY Considering the fact that the Czech Republic is a country with one of the highest prevalence of cannabis usage in the world, the relationship of this drug to the development of psychosis becomes important. It becomes a sensitive issue even in our circumstances. Throughout the scientific world the topic of cannabis usage and its link with psychosis seems to be discussed intensively. In this article we reviewed current knowledge of a link between cannabinoid system, canabis usage and psychosis and pointed out possible future therapeutic potential of cannabinoids in the treatment of psychotic diseases. Key words: cannabis, THC, CBD, psychosis, endocannabinoid system, open field test, PPI ASR, therapy Nováková P., Tylš F., Kubešová A., Kadeøábek L., Fujáková M., Páleníèek T. Role kanabinoidù a kanabinoidního systému v indukci, neurobiologii a terapii psychotických onemocnìní. Psychiatrie 2014;18(4): Úvod V roce 1845, tedy v dobì, kdy vìtšina lékaøù pøedpokládala metafyzický èi strukturální pùvod duševních nemocí, publikoval Jacques-Joseph Moreau svùj spis nazvaný Hašiš a duševní choroba, v nìmž poukázal na fenomenologickou podobnost intoxikace konopným produktem hašišem s akutním psychotickým onemocnìním. Naznaèil tak možný farmakologický model psychózy, jehož studium by mohlo osvìtlit potenciální biochemický èi metabolický pùvod psychóz (Russo, 2001). Pojem kanabisová psychóza mùžeme vnímat dvìma zpùsoby. Na jedné stranì se jedná o akutní stavy související bezprostøednì s intoxikací, zejména úzkostné a paranoidní reakce bìhem intoxikace až toxické psychózy èi deliria, na stranì druhé jsou to perzistující psychotické poruchy, pøedevším pak schizofrenie (Baldacchino et al., 2012). Role kanabinoidního systému v neurobiologii a léèbì psychóz a schizofrenie je pak v souèasnosti jedním z hlavních smìrù výzkumu v této oblasti. V následujícím pøehledu jsme shrnuli dosavadní poznatky o této problematice, zamìøili jsme se pøitom na nìkolik oblastí: 1) struènou charakteristiku kanabinoidního systému, 2) akutní a chronické úèinky kanabisu z hlediska psychóz, 3) zmìny v kanabinoidním systému u nemocných schizofrenií a 4) potenciální terapeutické možnosti skrze kanabinoidní systém. Kanabis, farmakokinetika a dynamika kanabinoidù, endokanabinoidní systém Nejèastìji užívaným produktem z konopí (kanabis, Cannabis) jsou sušená samièí kvìtenství, jež obsahují nejvìtší 186

2 procento psychoaktivních látek. Jinými produkty mohou být napø. hašiš èi hašišový olej èi samotné krystalky pryskyøice, tzv. scuff. Nejèastìjší formou užívání je kouøení, ménì èasto bývají konopné produkty užívány perorálnì. Složení pryskyøice konopí je velmi závislé na konkrétním kultivaru. Pùvodní pøírodní odrùdy se oznaèovaly jako Cannabis sativa (konopí seté), Cannabis indica (konopí indické) a Cannabis ruderalis (konopí rumištní). Z tìchto tøí pùvodních odrùd pouze konopí indické obsahovalo vìtší množství psychoaktivních látek (Hazekamp a Fischedick, 2012). V poslední dobì je nicménì v øadì zemí oblíbenou formou konopí tzv. skunk, jinak øeèeno vysokopotentní konopí (v anglosaské literatuøe nejèastìji používaný termín sinsemilla v pøekladu bez semen, neboś jsou rostliny sklízeny tak, aniž by vytvoøily semena). Tyto variety, jež vznikly nejrùznìjším køížením a šlechtìním pùvodních odrùd, obsahují velmi vysoké procento hlavní úèinné látky, delta-9-tetrahydrokanabinolu (THC), leckdy i pøesahující 20 hmotnostních procent v sušinì (pùvodní varianty obsahovaly kolem 3 8 %). Údaje o stoupající potenci kanabisu v posledních letech jsou dobøe známy (Cascini et al. 2012). Druhým specifikem je témìø naprostá absence kanabinoidu s názvem kanabidiol (CBD). Zatímco za posledních tøicet let obsah THC v kanabisu postupnì narùstal, pomìr CBD/ THC klesal. V USA se mezi lety 1993 a 2008 koncentrace THC v kanabisu více než zdvojnásobila, zatímco obsah CBD zùstal pøibližnì stejný (Mehmedic et al., 2010). Napøíklad v roce 1993 kanabis obsahoval prùmìrnì 0,3 % CBD a 3,4 % THC (1:11), kdežto o patnáct let pozdìji to bylo 0,4 % CBD a 8,8 % THC (1:22). Naše nálezy v souèasnosti ukazují obdobné trendy i v ÈR (Páleníèek et al., 2014). V rámci naší studie (grant MV ÈR VG ) bylo v ÈR v letech 2012/2013 dosud analyzováno kolem 90 vzorkù kanabisu od dobrovolníkù zejména z Prahy a okolí. Nálezy jednoznaènì potvrzují fakt, že v souèasnosti dominantní látkou obsaženou v kanabisu je THC, a to v hladinách prùmìrnì kolem 15 % THC v sušinì. Øada vzorkù však obsahovala kolem 20 % THC. CBD bylo obsaženo ve velmi malém procentu vzorkù, naopak druhou látkou s nejvìtším obsahovým podílem byl kanabichromen (Páleníèek et al., 2014). THC pùsobí na lidský organismus primárnì interakcí s kanabinoidními receptory a CB 2 ( R a CB 2 R). R se svou širokou a specifickou distribucí v CNS je zodpovìdný za psychoaktivní pùsobení THC a jiných exogenních kanabinoidù i za fyziologický vliv endokanabinoidù. CB 2 R, které dominantnì nacházíme na buòkách imunitního systému, jsou exprimovány v CNS na mikrogliích a podílejí se pøedevším na regulaci imunitních pochodù (Atwood a Mackie, 2010). R se v CNS vyskytuje de facto ubikvitárnì, nejvyšší hustota je popisována v bulbus olfactorius, hippokampu, laterální èásti striata, cílových oblastech striatálních projekcí a cerebelu, støední hustotu pak vykazuje neokortex, amygdala, hypothalamus, nucleus solitarius a zadní rohy míšní. R se tedy nacházejí v klíèových strukturách limbického systému, strukturách zásadních pro kognitivní a motorické funkce, modulaci percepce bolesti apod. Thalamus, mozkový kmen a pøední rohy míšní jsou naproti tomu charakteristické nízkou hustotou R (Svizenska et al., 2008). Na úrovni synapse je R preferenènì v presynaptické oblasti, pøitom inhibièní synapse exprimují receptor více než excitaèní (Fowler et al., 2005). Receptor je spøažen s inhibièními G i/o proteiny, jejich aktivace tak vede k presynaptické inhibici uvolòování dalších neurotransmiterù (Svizenska et al., 2008). Pøirozenými ligandy kanabinoidních receptorù jsou endogenní kanabinoidy. Mezi dva hlavní zástupce patøí anandamid Pøehledné èlánky a 2-AG (2-arachidonoylglycerol). Endogenní kanabinoidy vznikají na synapsi z fosfolipidù membrán tzv. on demand (v momentì, kdy jich je zapotøebí) (Šulcová, 2012). THC je parciálním agonistou na i CB 2 R (Svizenska et al., 2008). Pøestože je THC hlavní psychoaktivní složkou v rostlinì, v souèasné dobì je dávána velká pozornost i jinému, nepsychoaktivnímu konstituentu kanabisu, již zmínìnému CBD. Ke kanabinoidním receptorùm se CBD váže s velmi nízkou afinitou. Nedávno bylo však prokázáno, že i pøes nízkou afinitu je CBD schopen antagonizovat pùsobení / CB 2 receptorových agonistù in vitro (Thomas et al., 2007). Nicménì jeden z nejdùležitìjších mechanismù úèinku CBD je interakce s transportérem pro anandamid a interakce s amidohydrolázou mastných kyselin, jež se podílí na zpìtném vychytávání a odbourávání endogenních kanabinoidù (Thomas et al., 2007). Z dalších uvažovaných farmakologických cílù lze zmínit TRP (transient receptor potential) kanály, serotoninový receptor 5HT 1A, adenosinové receptory a sirotèí GPR55 receptor spøažený s G-proteinem (De Petrocellis a Di Marzo, 2010). Propsychotické pùsobení THC a kanabisu? U zdravých dobrovolníkù intravenózní (2,5 5 mg) i perorální (10 mg) podání THC indukuje psychotické pøíznaky škály PANSS (Positive and Neagtive Syndrome Scale), CADSS (Clinician Administred Dissociative States Scale) a CAPE (Community Assessment of Psychic Experiences) (Bhattacharyya et al., 2009; Bhattacharyya et al., 2010; Borgwardt et al. 2008; D Souza et al., 2004; Fusar-Poli et al., 2009). THC také zvýrazòovalo psychopatologii u stabilizovaných a medikovaných pacientù se schizofrenií (D Souza et al., 2005). U všech pøitom indukuje zejména pozitivní psychotické symptomy, zejména paranoiditu, dále pak ztrátu náhledu, dezorganizaci myšlení, narušení asociací, grandióznost a neschopnost odfiltrovat irelevantní podnìty z pozadí. Vrchol úèinkù po i.v. podání se pohybuje mezi minutou od podání a symptomy zcela odeznívají nejpozdìji do 200. minuty (D Souza et al., 2004). Po perorálním podání byl nástup úèinkù THC pozvolnìjší, stoupal lineárnì s èasem a vrcholu dosahoval až po dvou hodinách (Bhattacharyya et al., 2009; Bhattacharyya et al., 2010; Borgwardt et al., 2008; Fusar-Poli et al., 2009). Úèinky odeznívaly po 3 hodinách (Bhattacharyya et al., 2010). Zajímavé zjištìní bylo, že zatímco profil zmìn na škále PANSS u pacientù i zdravých dobrovolníkù byl témìø totožný, pacienti se schizofrenií jsou vùèi pùsobení THC senzitivnìjší (80 % pacientù vs. 35 % zdravých dobrovolníkù pøi dávce 2,5 mg dosáhlo klinicky významných zmìn na pozitivní podškále PANSS); (D Souza et al., 2005). Kromì fytokanabinoidù mohou psychotické pøíznaky indukovat i syntetické kanabinoidy. V posledních letech se na ilegálním trhu objevuje øada legálnì dostupných náhražek konopí, tzv. spice (Patoèka a Kuèa, 2011). Jedná se o bylinné smìsi napuštìné nejrùznìjšími syntetickými kanabinoidy, èasto vysoce potentními agonisty kanabinoidních receptorù (i nìkoliksetkrát úèinnìjšími než THC). Po užívání tìchto produktù jsou zdokumentovány pøípady jak rozvoje akutních toxických psychóz, tak i indukce persistentních psychotických poruch èi exacerbace psychotického ataku u jinak stabilního pacienta se schizofrenií. Dle recentního pøehledu uživatelé Spice pøijatí k lékaøskému ošetøení na pohotovostech vykazovali psychotické pøíznaky v % (Papanti et al., 2013). 187

3 Evidence o propsychotickém pùsobení kanabinoidù jsou i v animálních modelech. THC napøíklad narušuje senzorimotorické zpracování informací v testu PPI, podobnì jako je tomu v jiných farmakologických modelech psychóz a u schizofrenních pacientù (Bubeniková-Valešová et al., 2008; Geyer a Swerdlow, 2001). Byś podle našich dat samotné THC nemìní lokomoci potkanù, v dopaminergním modelu psychózy s quinpirolem (agonista D2 receptorù) akutní podání THC potencuje hyperlokomoci, jež je modelem pozitivních psychotických pøíznakù (Gorriti et al., 2005). Opakované podání THC pak senzitizuje zvíøata pro úèinky amfetaminu (hyperlokomoce a stereotypní chování; Lamarque et al., 2001), pravdìpodobnì senzitizací mesokortikolimbických dopaminergních projekcí. Mesolimbická dopaminergní dráha a striátum hrají zásadní roli v neurobiologii psychóz (Horáèek et al., 2006). Zejména zvýšení hladin dopaminu ve striátu je považováno za podklad pozitivních pøíznakù. V èetných animálních studiích bylo zjištìno, že akutnì podané THC aktivuje neurony ve ventrální tegmentální oblasti inhibicí lokálních GABA interneuronù, jež se projeví právì zvýšeným vyplavením dopaminu ve ventrálním striátu. Toto vyplavení je blokovatelné podáním antagonisty R, což naznaèuje, že ona inhibice interneuronù se dìje prostøednictvím aktivace na nich pøítomných R (Cheer et al., 2004). Tento efekt byl prokázán i u lidských subjektù (Bossong et al., 2009). Podle autorù bylo však zvýšení hladin dopaminu ve srovnání s jinými drogami (nikotin, amfetamin nebo kokain) mnohem mírnìjší (pouze 3,4 3,9 % vs %). Kromì objasnìní možného návykového potenciálu je toto zjištìní dùležité i pro výzkum v oblasti neuropsychiatrických poruch. Dùkazy o tom, že užívání kanabisu mùže být rizikovým faktorem zvyšujícím šanci na rozvoj psychotického onemocnìní, se kumulují i v podobì longitudinálních epidemiologických studií na velkých populacích. Možná kauzální podstata asociace mezi kanabisem a psychózou je však stále pøedmìtem debat. Studie byly provedeny na vzorcích subjektù v poètu stovek (Fergusson et al., 2005), tisícù (Tien a Anthony, 1990) až desetitisícù (Andreasson et al., 1987; Zammit et al., 2002) a u poloviny z nich na subjektech ve vìku do 30 let (Fergusson et al., 2005). Pro evaluaci stavu psychotických symptomù byly užívány nejrùznìjší kombinace dotazníkù, nejèastìji pak CIDI (Composite International Diagnostic Interview; van Os et al., 2002) a SCL-90 (Symptom Checklist 90; Fergusson et al., 2005). Vìtšina studií definovala psychózu jako alespoò jednu nebo i více kladných odpovìdí v dotazníku, pouze nìkolik studií pracovalo s klinickou diagnózou (Andreasson et al., 1987; Arseneault et al., 2002; Zammit et al., 2002). Všechny studie bez ohledu na formát výstupního parametru zaznamenaly zvýšené riziko výskytu psychotických symptomù. Užití marihuany bez ohledu na frekvenci (ve studiích definováno jako any use ) bylo spojeno s RR (relative risk) = 1,3 1,5 (Andreasson et al., 1987) a s OR (odds ratio) = 1,5 2,81 (Ferdinand et al., 2005). Kvantitativní vyjádøení rizika však závisí na mnoha faktorech, zejména pak na frekvenci užívání a obsahu kanabinoidù. Studie, kde byli uživatelé rozdìleni podle frekvence užívání, prokázaly jednoznaènou závislost rozvoje psychotické symptomatiky na dávce (Henquet et al., 2005). Nejvyšší dávka, která byla ve studiích definovaná jako více než èi daily use, byla spojena s RR = 2,3 2,4 (Andreasson et al., 1987) a OR = 2,23 6,81 (Henquet et al., 2005). Dùležitým zjištìním byl nález, že pokud k iniciaci užívání kanabisu došlo pøed 15. rokem života, riziko výskytu psychotických symptomù bylo významnì vyšší (Arseneault et al., 2002). I tyto studie pøispívají do hlavních diskusí okolo kauzality spojení kanabisu a psychózy. Smìrem kauzality se zabývaly ètyøi studie, z nichž se všechny pøiklánìjí k tomu, že užívání kanabisu vede k rozvoji psychotických symptomù (Arseneault et al., 2002) a jedna z nich nalezla dùkazy i pro tzv. sebemedikaèní hypotézu, kdy pøítomnost psychotických pøíznakù predikuje budoucí užívání kanabisu (Ferdinand et al., 2005). O tom, zda confounding factors pøispívají k umìlému posílení kauzality mezi kanabisem a psychózou, jednají zvláštì intenzivnì dvì studie, které se snaží eliminovat tento vliv korekcí dat na širokou škálu možných biologických, sociálních, ekonomických a psychologických zkreslujících faktorù (Fergusson et al., 2005). Kanabinoidní systém a schizofrenie Humánní studie zamìøené na sledování zmìn v distribuci a expresi R v mozcích nemocných schizofrenií zatím nepøinesly jednoznaèné závìry. V nìkterých byl zjištìn zvýšený výskyt R v rùzných oblastech mozku (dorzolaterální prefrontální kortex (DLPFC), anteriorní (ACC) a posteriorní cingulum (PCC) (Dean et al., 2001; Newell et al., 2006; Zavitsanou et al., 2004), v jiných naopak nebyly zjištìny žádné rozdíly v ACC èi superiorním temporálním gyru (Koethe et al., 2007; Deng et al., 2007). Naproti tomu bylo u pacientù detekováno snížené množství mrna pro R v DLPFC (Eggan et al., 2008). Nekonzistentnost nálezù mùže být podložena øadou vnìjších vlivù. Napø. užití kanabisu 5 a ménì dnù pøed smrtí vedlo ke zvýšení exprese R v nucleus caudatus a putamen (Dean et al., 2001), léèba antipsychotiky nespecificky snížila imunoreaktivitu pro R (Uriguen et al., 2009). Svou roli zde mohou také hrát rozdíly metodické (imunoreaktivita versus vazebné studie) a pomìrnì nízký poèet subjektù ve studiích. Posledním zásadním faktorem mùže být i nehomogennost vzorku schizofrenních pacientù. Zvýšení exprese R v DLPFC bylo napø. prokázáno pouze u pacientù s paranoidní schizofrenií (F20.0), ne však již u pacientù s jiným typem schizofrenie (Dalton et al., 2011). Dalšími zajímavým nálezem svìdèícím pro roli kanabinoidního systému v neurobiologii psychotického procesu je prùkaz zvýšených hladin endogenního kanabinoidu anandamidu v cerebrospinální tekutinì (CSF) u nemedikovaných pacientù s první epizodou schizofrenie (Giuffrida et al., 2004; Leweke et al., 1999) a u subjektù v iniciálním prodromálním stádiu choroby (Koethe et al., 2009). U jiných endokanabinoidù dosud nebyly zjištìny žádné specifické konzistentní zmìny. Hladiny anandamidu v séru se naproti tomu nezdají pøíliš specifickým parametrem: zvýšení v 1 studii, žádné zmìny ve dvou jiných studiích (DeMarchi et al., 2003; Koethe et al., 2009; Leweke et al., 1999). Zajímavým zjištìním Giuffrida et al., 2004 však bylo, že CSF hladina anandamidu negativnì korelovala s intenzitou psychopatologie u pacientù se schizofrenií (Giuffrida et al., 2004). Z preklinických studií je známo, že aktivace D2 receptorù vede ke zvýšené syntéze anandamidu v dorzálním striátu (Giuffrida et al., 1999). Souèasnì u pacientù se schizofrenií je charakteristická zvýšená hladina DA ve striátu (Horáèek et al., 2006). Zvýšená hladina anandamidu pak mùže tedy teoreticky být projevem homeostatické adaptace na hyperdopaminergní stav skrze aktivované D2 receptory (Giuffrida et al., 2004; Leweke et al., 1999; Leweke et al., 2012). Dochází-li k tomuto dìji ve striátu, zvýšené hladiny anandamidu následnì zpìtnì inhibují vyplavování dopaminu z presynaptického zakonèení. Výsledkem by pak logicky bylo 188

4 zmírnìní klinické symptomatologie pøi zvýšených hladinách anandamidu v CSF. Endokanabinoidní systém jako terapeutický cíl u pacientù se schizofrenií? Vzhledem k výše zmínìným faktùm je evidentní, že ovlivnìní kanabinoidního systému by mohla být jedna z nových terapeutických možností v léèbì psychóz. Jednou z kandidátních molekul je již výše zmínìný CBD. Již v 80. letech 20. století bylo prokázáno, že u dobrovolníkù orálnì podané CBD v dávce 1 mg/kg, prakticky normalizovalo klinické pøíznaky intoxikace THC 0,5 mg/kg (pøedevším paranoiditu, poruchy zrakového vnímání a zmìny v percepci èasu, dále poruchy koncentrace a depersonalizace). U nìkterých dobrovolníkù však perzistovala únava, neschopnost se koncentrovat a depersonalizace (Zuardi et al., 1982). O témìø tøicet let pozdìji Bhattacharyya et al. tyto nálezy potvrdil v pilotní studii na 6 zdravých dobrovolnících (Bhattacharyya et al., 2010). Intravenózní podání 5 mg CBD v této studii zmírnilo psychotickou symptomatiku po 1,25 mg THC. Øada dalších studií také nepøímo dokládá antipsychotické úèinky CBD. U pravidelných kuøákù konopí, u nichž byla zjištìna vlasovou analýzou pøítomnost THC i CBD, byl zaznamenán menší výskyt pozitivních psychotických pøíznakù než u uživatelù, kde CBD nebyl nalezen (Morgan et al., 2011; Morgan a Curran, 2008). Každodenní uživatelé marihuany bohaté na CBD mìli také menší poruchy krátkodobé pamìti než uživatelé vzorkù bez CBD (Morgan et al., 2011). Tento efekt na pamìś byl potvrzen i ve stavu akutní intoxikace (Morgan et al., 2010). V této poslední práci se však autorùm nepodaøilo prokázat antipsychotický efekt CBD pøi akutní intoxikaci THC, což je vysvìtlováno nižším pomìrem CBD:THC v porovnání s pøedchozími dvìma studiemi (Morgan et al., 2010). V rozsáhlé (N = 1877) internetové studii nizozemské skupiny, s využitím dotazníku CAPE zamìøeného na subklinické psychotické prožitky, analogicky vyplynulo, že mezi obsahem CBD v dané variantì marihuany a výskytem psychotických prožitkù existuje nepøímá úmìra (Schubart et al., 2011). V každém pøípadì všechny tyto výsledky poukazují na fakt, že CBD mùže mít antipsychotické úèinky a souèasnì že pøítomnost CBD v marihuanì mùže mít zásadní protektivní význam ve smyslu ochrany uživatelù pøed propsychotickými úèinky THC. Díky tìmto indiciím byl studován antipsychotický úèinek CBD i v animálních modelech psychóz. V dopaminergním modelu psychózy u potkanù, vyvolané podáním dopaminergního agonisty apomorfinu, CBD, podobnì jako haloperidol, redukoval indukované stereotypní chování. Zatímco však haloperidol významnì zvyšoval hladiny prolaktinu ve všech použitých dávkách, u CBD došlo k významnému zvýšení až u extrémnì vysokých dávek (nad 240 mg/kg). V dalších studiích na myších i na potkanech v dopaminergním a glutamátergním modelu (amfetamin, ketamin a MK-801), podobnì jako haloperidol a klozapin, CBD normalizoval navozenou hyperlokomoci (Gururajan et al., 2011; Moreira a Guimaraes, 2005). Významnou superioritou CBD oproti konvenènímu antipsychotiku haloperidolu je fakt, že CBD neindukoval katalepsii (model extrapyramidových pøíznakù), a to ani u velmi vysokých dávek 480 mg/kg (Moreira a Guimaraes, 2005; Zuardi et al., 1991). CBD byl dále i efektivní pøi normalizaci deficitu v senzorimotorickém zpracování informací v testu prepulzní inhibice úlekové reakce (PPI) po MK-801 u myší, stejnì jako klozapin (Long et al., 2006). Pøehledné èlánky Na druhou stranu existují i studie na potkanech, kde tyto úèinky nebyly replikovány (Gururajan et al., 2011; Valvassori et al., 2011). V humánním modelu psychózy s ketaminem pak CBD èásteènì redukoval stavy depersonalizace, nicménì naopak zvyšoval psychomotorickou aktivaci (Hallak et al., 2011). Tyto výsledky naznaèují, že CBD má pravdìpodobnì antipsychotický potenciál, pøièemž neindukuje žádné klasické nežádoucí úèinky konvenèních antipsychotik. Potenciální terapeutické využití CBD u psychotických pacientù bylo poprvé testováno u devatenáctileté schizofrenní pacientky, u které konvenèní antipsychotika vyvolávala silné vedlejší úèinky. Po dobu 4 týdnù byl titrován CBD per os až na 1500 mg/den. Bylo zaznamenáno signifikantní snížení skóre ve všech subškálách BPRS, které bylo srovnatelné s úèinkem haloperidolu, pøitom nebyly zaznamenány žádné vedlejší úèinky. Po ukonèení podávání CBD však došlo k relapsu onemocnìní (Zuardi et al., 1995). V roce 2006 provedl Zuardi et al. další studii na tøech 22- a 23letých mužích se schizofrenií rezistentní na léèbu. Po dobu 4 týdnù byl CBD titrován ad 1280 mg/den. Zde signifikantní snížení BPRS skóre nebylo prokázáno u žádného ze subjektù, nebyly prokázány ani žádné vedlejší úèinky. Autoøi spekulovali, že pøíèinou absence úèinku CBD mùže být nedostateènì dlouhá aplikace vyšších dávek, krátkodobost celkové léèby a také dùležitý fakt, že tito pacienti neodpovídali ani na léèbu klozapinem (Zuardi et al., 2006). Recentní 4týdenní dvojitì slepá studie srovnávala úèinky CBD s amisulpridem u 42 pacientù s psychotickou poruchou. Užívání CBD i amisulpridu, obou v dávce 800 mg/den, vedlo v obou pøípadech k signifikantnímu, klinicky významnému snížení psychotických pøíznakù na škálách BPRS a PANSS. Avšak oproti amisulpridu CBD nevyvolává extrapyramidové pøíznaky ani nezvyšoval hladiny prolaktinu a indukoval nižší pøírùstek hmotnosti (Leweke et al., 2012). Antipsychotické úèinky CBD byly studovány i u jiných psychotických poruch. V pilotní studii u 6 pacientù s psychotickými pøíznaky v rámci Parkinsonovy choroby, trvajícími alespoò 3 mìsíce, CBD (flexibilní dávka mg/den v závislosti na klinické odpovìdi) tlumilo psychotické symptomy (Zuardi et al., 2009). Opìt zde nebyly zaznamenány žádné negativní úèinky CBD na motorické funkce. Vzhledem k faktu, že THC je agonistou kanabinoidních R, druhou cestou s potencionálním antipsychotickým úèinkem by tedy zjevnì mohla být blokáda tìchto receptorù. Touto možností se také zabývala øada studií, pøedevším s látkou rimonabant, selektivním antagonistou (resp. inverzním agonistou) R (Roser et al., 2010). Rimonabant (Acomplia) byl klinicky používán jako lék proti obezitì a kardiovaskulárním rizikùm spojeným s obezitou, avšak v roce 2010 musel být z trhu stažen pro vysokou incidenci nežádoucích úèinkù stavù úzkosti a deprese a (i realizovaných) suicidálních tendencí (Christensen et al., 2007). Rimonabant v animálních modelech podobnì jako CBD antagonizoval hyperlokomoci v dopaminergních i glutamátergních modelech (amfetamin, kokain a fencyklidin/ PCP) (Giuffrida et al., 2004; Poncelet et al., 1999; Tzavara et al., 2003). Rimonabant také u potkanù normalizoval narušení PPI vyvolané podáním agonisty R CP (Mansbach et al., 1996; Martin et al., 2003), antagonistù NMDA receptoru PCP a MK-801 (Ballmaier et al., 2007) a apomorfinu (u potkanù i myší) (Ballmaier et al., 2007; Malone et al., 2004). V pøípadì PPI však existuje i studie s negativními výsledky jak v dopaminergních, tak glutamátergních modelech (Martin et al., 2003). Na rozdíl od CBD rimonabant také neovlivnil stereotypní chování vyvolané amfetaminem u opic (Madsen et al., 2006) ani u potkanù (Martin et al., 2003; Miller et al., 2007). 189

5 Klinické studie u psychotických pacientù nemìly tak pøesvìdèivé výsledky jako v pøípadì CBD. Meltzer et al., 2004 provedl s rimonabantem v dávce 20 mg 6týdenní randomizovanou, dvojitì slepou studii kontrolovanou placebem (n = 72) u pacientù se schizofrenií a schizoafektivní poruchou. Autoøi nezjistili žádné klinické zlepšení ani na škále PANSS ani BPRS. Navíc pouze 15 pacientù studii dokonèilo. Naproti tomu v novìjší 16týdenní randomizované, dvojitì slepé studii kontrolované placebem u 15 obézních pacientù se schizofrenií a schizoafektivní poruchou, z nichž 10 studii dokonèilo, bylo prokázáno signifikantní snížení celkového skóre na škále BPRS pøi podávání stejné dávky (Kelly et al., 2011). Studie však musela být pøedèasnì ukonèena z dùvodu stažení rimonabantu z trhu v roce Nejednoznaèné výsledky preklinických i klinických studií spolu s prodepresivním potenciálem rimonabantu však èiní další výzkum v dané situaci nereálný. Mechanismus antipsychotického úèinku kanabinoidù není zatím zcela jednoznaènì vysvìtlen a prozkoumán. Na rozdíl od rimonabantu, v pøípadì CBD velmi pravdìpodobnì není dán prostým antagonismem kanabinoidních receptorù, ale pøedevším jeho schopností modulovat endogenní kanabinoidovou signalizaci s prodloužením pùsobení endogenních kanabinoidù na synapsi (viz výše). Tento mechanismus, cestou zvýšení anandamidové signalizace mùže být tedy jakýmsi regulátorem dopaminergní aktivity. V souèasné dobì jsou diskutovány také rùzné možnosti ovlivnìní vlastní aktivity R. Bylo prokázáno, že depresogenní úèinky rimonabantu souvisí s jeho vlastní vnitøní aktivitou na R, neboś rimonabant je tzv. inverzním agonistou R. Souèasnì syntetiètí, plní a vysoce potentní agonisté R jsou s nejvìtší pravdìpodobností i více nebezpeèní z hlediska vyvolání psychotických reakcí než parciální agonisté, jako napøíklad THC (Papanti et al., 2013). Je tedy velkou otázkou jakým zpùsobem je vhodné modulovat kanabinoidní neurotransmisi. V souèasnosti jsou testováni rùzní selektivní tzv. silent antagonisté (antagonisté bez vlivu na vlastní aktivitu R), kteøí by mohli být jednou z cest budoucího ovlivnìní kanabinoidního systému (McLaughlin, 2012). Dále vzhledem k tomu, že zvýšení hladin anandamidu, tedy stimulace R, má antipsychotické úèinky, je druhou možností vývoj takových parciálních agonistù nebo alosterických modulátorù R, kteøí by imitovali efekt zvýšení anandamidu a byli by ménì úèinnými než THC. Nelze opomenout, že i øada pacientù zmiòuje doèasné zmírnìní nìkterých pøíznakù psychóz (zejména negativních sebemedikace) tím, že užívá kanabis (Schnell et al., 2013). Je tedy velmi pravdìpodobné, že kanabinoidní systém v budoucnu nabídne zcela novou cestu využitelnou v terapii tìchto velmi závažných poruch. Závìr Propsychotický úèinek THC byl prokázán v animálních modelech i v humánních studiích. Nejenže THC jednoznaènì vyvolával psychotické symptomy u zdravých jedincù, ale i zhoršoval pøíznaky u pacientù se schizofrenií. Akutní úèinky THC jsou modelem pøedevším pozitivní a kognitivní symptomatiky schizofrenie s významnou fenomenologickou validitou. Navíc chronické užívání vysokých dávek THC, pøedevším ve velmi mladém vìku, zvyšuje riziko rozvoje psychotických poruch. Animální i humánní data naznaèují, že nìkteré látky modulující kanabinoidní systém mají antipsychotické úèinky bez výraznìjších vedlejších úèinkù a pro vyèerpání jejich významného klinického potenciálu bude tøeba studia co nejširší skupiny funkèních farmakologických kategorií tìchto látek (Kuèerová et al., 2014). O významu endokanabinoidního systému v patofyziologii schizofrenie svìdèí alterace jeho složek zjištìná u pacientù. Tato práce byla podpoøena projekty MVÈR VG a VG , IGA MZÈR NT/13897, GAUK /2012 a Národní ústav duševního zdraví (NUDZ) CZ.1.05/2.1.00/ Mgr. Pavlína Nováková Národní ústav duševního zdraví Topolová Klecany novakovap@sotio.com Do redakce došlo: K publikaci pøijato: LITERATURA Andreasson S, Allebeck P, Engstrom A, Rydberg U. Cannabis and schizophrenia. A longitudinal study of Swedish conscripts. Lancet. 1987; 2: Arseneault L, Cannon M, Poulton R, Murray R, Caspi A, Moffitt TE. Cannabis use in adolescence and risk for adult psychosis: longitudinal prospective study. BMJ. 2002; 325: Atwood BK, Mackie K. CB2: a cannabinoid receptor with an identity crisis. Br J Pharmacol. 2010; 160: Baldacchino A, Hughes Z, Kehoe M, Blair H, Teh Y, Windeatt S, Crome IB. Cannabis psychosis: examining the evidence for a distinctive psychopathology in a systematic and narrative review. Am J Addict. 2012; 21 Suppl 1:S88-S98. Ballmaier M, Bortolato M, Rizzetti C, Zoli M, Gessa G, Heinz A, Spano P. Cannabinoid receptor antagonists counteract sensorimotor gating deficits in the phencyclidine model of psychosis. Neuropsychopharmacology. 2007a; 32: Bhattacharyya S, Fusar-Poli P, Borgwardt S, Martin-Santos R, Nosarti C, O Carroll C, Allen P, Seal ML, Fletcher PC, Crippa JA, Giampietro V, Mechelli A, Atakan Z, McGuire P. Modulation of mediotemporal and ventrostriatal function in humans by Delta9-tetrahydrocannabinol: a neural basis for the effects of Cannabis sativa on learning and psychosis. Arch Gen Psychiatry. 2009b; 66: Bhattacharyya S, Morrison PD, Fusar-Poli P, Martin-Santos R, Borgwardt S, Winton-Brown T, Nosarti C, O Carroll CM, Seal M, Allen P, Mehta MA, Stone JM, Tunstall N, Giampietro V, Kapur S, Murray RM, Zuardi AW, Crippa JA, Atakan Z, McGuire PK. Opposite effects of delta- 9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on human brain function and psychopathology. Neuropsychopharmacology. 2010c; 35: Borgwardt SJ, Allen P, Bhattacharyya S, Fusar-Poli P, Crippa JA, Seal ML, Fraccaro V, Atakan Z, Martin-Santos R, O Carroll C, Rubia K, McGuire PK. Neural basis of Delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol: effects during response inhibition. Biol Psychiatry. 2008; 64: Bossong MG, van Berckel BN, Boellaard R, Zuurman L, Schuit RC, Windhorst AD, van Gerven JM, Ramsey NF, Lammertsma AA, Kahn RS. Delta 9-tetrahydrocannabinol induces dopamine release in the human striatum. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: Bubenikova-Valesova V, Horacek J, Vrajova M, Hoschl C. Models of schizophrenia in humans and animals based on inhibition of NMDA receptors. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32:

6 Pøehledné èlánky Cascini F, Aiello C, Di TG. Increasing delta-9-tetrahydrocannabinol (Delta-9-THC) content in herbal cannabis over time: systematic review and meta-analysis. Curr Drug Abuse Rev. 2012; 5: Cheer JF, Wassum KM, Heien ML, Phillips PE, Wightman RM. Cannabinoids enhance subsecond dopamine release in the nucleus accumbens of awake rats. J Neurosci. 2004; 24: Christensen R, Kristensen PK, Bartels EM, Bliddal H, Astrup A. Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2007; 370: D Souza DC, bi-saab WM, Madonick S, Forselius-Bielen K, Doersch A, Braley G, Gueorguieva R, Cooper TB, Krystal JH. Delta-9-tetrahydrocannabinol effects in schizophrenia: implications for cognition, psychosis, and addiction. Biol Psychiatry. 2005; 57: D Souza DC, Perry E, MacDougall L, Ammerman Y, Cooper T, Wu YT, Braley G, Gueorguieva R, Krystal JH. The psychotomimetic effects of intravenous delta-9-tetrahydrocannabinol in healthy individuals: implications for psychosis. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: Dalton VS, Long LE, Weickert CS, Zavitsanou K. Paranoid schizophrenia is characterized by increased CB1 R binding in the dorsolateral prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: De Petrocellis L, Di Marzo V. Non-CB1, non-cb2 receptors for endocannabinoids, plant cannabinoids, and synthetic cannabimimetics: focus on G-protein-coupled receptors and transient receptor potential channels. J Neuroimmune Pharmacol. 2010; 5: Dean B, Sundram S, Bradbury R, Scarr E, Copolov D. Studies on [3H] CP binding in the human central nervous system: regional specific changes in density of cannabinoid-1 receptors associated with schizophrenia and cannabis use. Neuroscience. 2001; 103:9-15. DeMarchi N, De PL, Orlando P, Daniele F, Fezza F, Di M, V. Endocannabinoid signalling in the blood of patients with schizophrenia. Lipids Health Dis. 2003; 2:5. Deng C, Han M, Huang XF: No changes in densities of cannabinoid receptors in the superior temporal gyrus in schizophrenia. Neurosci Bull. 2007; 23: Eggan SM, Hashimoto T, Lewis DA. Reduced cortical cannabinoid 1 receptor messenger RNA and protein expression in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2008; 65: Ferdinand RF, Sondeijker F, van der EJ, Selten JP, Huizink A, Verhulst FC. Cannabis use predicts future psychotic symptoms, and vice versa. Addiction 2005; 100: Fergusson DM, Horwood LJ, Ridder EM. Tests of causal linkages between cannabis use and psychotic symptoms. Addiction 2005; 100: Fowler CJ, Holt S, Nilsson O, Jonsson KO, Tiger G, Jacobsson SO. The endocannabinoid signaling system: pharmacological and therapeutic aspects. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 81: Fusar-Poli P, Crippa JA, Bhattacharyya S, Borgwardt SJ, Allen P, Martin- Santos R, Seal M, Surguladze SA, O Carrol C, Atakan Z, Zuardi AW, McGuire PK. Distinct effects of {delta}9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on neural activation during emotional processing. Arch Gen Psychiatry. 2009; 66: Geyer MA, Swerdlow NR. Measurement of startle response, prepulse inhibition, and habituation. Curr Protoc Neurosci. 2001; Chapter 8:Unit. Giuffrida A, Leweke FM, Gerth CW, Schreiber D, Koethe D, Faulhaber J, Klosterkotter J, Piomelli D. Cerebrospinal anandamide levels are elevated in acute schizophrenia and are inversely correlated with psychotic symptoms. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: Giuffrida A, Parsons LH, Kerr TM, Rodriguez de FF, Navarro M, Piomelli D. Dopamine activation of endogenous cannabinoid signaling in dorsal striatum. Nat Neurosci. 1999; 2: Gorriti MA, Ferrer B, del Arco I, Bermudez-Silva FJ, de DY, Fernandez-Espejo E, Navarro M, Rodriguez de FF. Acute delta9-tetrahydrocannabinol exposure facilitates quinpirole-induced hyperlocomotion. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 81: Gururajan A, Taylor DA, Malone DT. Effect of cannabidiol in a MK- 801-rodent model of aspects of schizophrenia. Behav Brain Res. 2011; 222: Hallak JE, Dursun SM, Bosi DC, de Macedo LR, Hado-de-Sousa JP, Abrao J, Crippa JA, McGuire P, Krystal JH, Baker GB, Zuardi AW. The interplay of cannabinoid and NMDA glutamate receptor systems in humans: preliminary evidence of interactive effects of cannabidiol and ketamine in healthy human subjects. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011; 35: Hazekamp A, Fischedick JT. Cannabis from cultivar to chemovar. Drug Test Anal. 2012; 4: Henquet C, Krabbendam L, Spauwen J, Kaplan C, Lieb R, Wittchen HU, van Os J. Prospective cohort study of cannabis use, predisposition for psychosis, and psychotic symptoms in young people. BMJ. 2005; 330:11. Horacek J, Bubenikova-Valesova V, Kopecek M, Palenicek T, Dockery C, Mohr P, Hoschl C. Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia. CNS Drugs. 2006; 20: Kelly DL, Gorelick DA, Conley RR, Boggs DL, Linthicum J, Liu F, Feldman S, Ball MP, Wehring HJ, McMahon RP, Huestis MA, Heishman SJ, Warren KR, Buchanan RW. Effects of the cannabinoid-1 receptor antagonist rimonabant on psychiatric symptoms in overweight people with schizophrenia: a randomized, double-blind, pilot study. J Clin Psychopharmacol. 2011; 31: Koethe D, Giuffrida A, Schreiber D, Hellmich M, Schultze-Lutter F, Ruhrmann S, Klosterkotter J, Piomelli D, Leweke FM. Anandamide elevation in cerebrospinal fluid in initial prodromal states of psychosis. Br J Psychiatry. 2009; 194: Koethe D, Llenos IC, Dulay JR, Hoyer C, Torrey EF, Leweke FM, Weis S. Expression of CB1 cannabinoid receptor in the anterior cingulate cortex in schizophrenia, bipolar disorder, and major depression. J Neural Transm. 2007; 114: Kucerova J, Tabiova K, Drago F, Micale V. Therapeutic Potential of Cannabinoids in Schizophrenia. Recent Pat CNS Drug Discov Mar 6. [Epub ahead of print]. Lamarque S, Taghzouti K, Simon H. Chronic treatment with Delta(9)- tetrahydrocannabinol enhances the locomotor response to amphetamine and heroin. Implications for vulnerability to drug addiction. Neuropharmacology. 2001; 41: Leweke FM, Giuffrida A, Wurster U, Emrich HM, Piomelli D. Elevated endogenous cannabinoids in schizophrenia. Neuroreport. 1999; 10: Leweke FM, Piomelli D, Pahlisch F, Muhl D, Gerth CW, Hoyer C, Klosterkotter J, Hellmich M, Koethe D. Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Transl Psychiatry. 2012; 2:e94. Long LE, Malone DT, Taylor DA. Cannabidiol reverses MK-801-induced disruption of prepulse inhibition in mice. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: Madsen MV, Peacock L, Werge T, Andersen MB. Effects of the cannabinoid CB1 R agonist CP55,940 and antagonist SR141716A on d-amphetamine-induced behaviours in Cebus monkeys. J Psychopharmacol. 2006; 20: Malone DT, Long LE, Taylor DA. The effect of SR and apomorphine on sensorimotor gating in Swiss mice. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: Mansbach RS, Rovetti CC, Winston EN, Lowe JA, III. Effects of the cannabinoid CB1 R antagonist SR141716A on the behavior of pigeons and rats. Psychopharmacology (Berl). 1996; 124: Martin RS, Secchi RL, Sung E, Lemaire M, Bonhaus DW, Hedley LR, Lowe DA. Effects of cannabinoid receptor ligands on psychosis-relevant behavior models in the rat. Psychopharmacology (Berl). 2003; 165: McLaughlin PJ. Reports of the death of CB1 antagonists have been greatly exaggerated: recent preclinical findings predict improved safety in the treatment of obesity. Behav Pharmacol. 2012; 23: Mehmedic Z, Chandra S, Slade D, Denham H, Foster S, Patel AS, Ross SA, Khan IA, ElSohly MA. Potency trends of Delta9-THC and other cannabinoids in confiscated cannabis preparations from 1993 to J Forensic Sci. 2010; 55: Meltzer HY, Arvanitis L, Bauer D, Rein W. Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry. 2004; 161: Miller DK, Rodvelt KR, Constales C, Putnam WC. Analogs of SR A (Rimonabant) alter d-amphetamine-evoked [3H] dopamine overflow from preloaded striatal slices and amphetamine-induced hyperactivity. Life Sci. 2007; 81: Moreira FA, Guimaraes FS. Cannabidiol inhibits the hyperlocomotion induced by psychotomimetic drugs in mice. Eur J Pharmacol. 2005; 512: Morgan CJ, Curran HV. Effects of cannabidiol on schizophrenia-like symptoms in people who use cannabis. Br J Psychiatry. 2008; 192:

7 Morgan CJ, Gardener C, Schafer G, Swan S, Demarchi C, Freeman TP, Warrington P, Rupasinghe I, Ramoutar A, Tan N, Wingham G, Lewis S, Curran HV. Sub-chronic impact of cannabinoids in street cannabis on cognition, psychotic-like symptoms and psychological well-being. Psychol Med. 2011; Morgan CJ, Schafer G, Freeman TP, Curran HV. Impact of cannabidiol on the acute memory and psychotomimetic effects of smoked cannabis: naturalistic study: naturalistic study [corrected]. Br J Psychiatry. 2010; 197: Newell KA, Deng C, Huang XF. Increased cannabinoid receptor density in the posterior cingulate cortex in schizophrenia. Exp Brain Res. 2006; 172: Páleníèek T, Tylš F, Nováková P, Viktorinová M, Androvièová R, Melicher T, Kadeøábek L, Brunovský M, Horáèek J. Vliv akutního užití kanabisu na prepulzní inihibici úlekové reakce a na funkèní konektivitu mozku z hlediska EEG. Psychiatrie. 2014; 18 (S1):24. Papanti D, Schifano F, Botteon G, Bertossi F, Mannix J, Vidoni D, Impagnatiello M, Pascolo-Fabrici E, Bonavigo T. Spiceophrenia : a systematic overview of Spice -related psychopathological issues and a case report. Hum Psychopharmacol. 2013; 28: Patoèka J, Kuèa J. Syntetické kannabinoidy a spice drugs. Psychiatrie. 2011; 15: Poncelet M, Barnouin MC, Breliere JC, Le FG, Soubrie P. Blockade of cannabinoid (CB1) receptors by selectively antagonizes drug-induced reinstatement of exploratory behaviour in gerbils. Psychopharmacology (Berl). 1999; 144: Roser P, Vollenweider FX, Kawohl W. Potential antipsychotic properties of central cannabinoid (CB1) receptor antagonists. World J Biol Psychiatry. 2010; 11(2 Pt 2): Russo E. Cognoscenti of Cannabis I: Jacques-Joseph Moreau ( ). J Cannabis Therapeutics. 2001; 1(1): Schnell T, Becker T, Thiel MC, Gouzoulis-Mayfrank E: Craving in patients with schizophrenia and cannabis use disorders. Can J Psychiatry. 2013; 58: Schubart CD, Sommer IE, van Gastel WA, Goetgebuer RL, Kahn RS, Boks MP. Cannabis with high cannabidiol content is associated with fewer psychotic experiences. Schizophr Res. 2011; 130: Sulcova A. Souèasné poznávání významu endokanabinoidního systému u neuropsychiatrických poruch. Psychiatrie. 2012; 16: Svizenska I, Dubovy P, Sulcova A. Cannabinoid receptors 1 and 2 (CB1 and CB2), their distribution, ligands and functional involvement in nervous system structures a short review. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: Thomas A, Baillie GL, Phillips AM, Razdan RK, Ross RA, Pertwee RG. Cannabidiol displays unexpectedly high potency as an antagonist of CB1 and CB2 receptor agonists in vitro. Br J Pharmacol. 2007; 150: Tien AY, Anthony JC. Epidemiological analysis of alcohol and drug use as risk factors for psychotic experiences. J Nerv Ment Dis. 1990; 178: Tzavara ET, Davis RJ, Perry KW, Li X, Salhoff C, Bymaster FP, Witkin JM, Nomikos GG. The CB1 R antagonist SR141716A selectively increases monoaminergic neurotransmission in the medial prefrontal cortex: implications for therapeutic actions. Br J Pharmacol. 2003; 138: Uriguen L, Garcia-Fuster MJ, Callado LF, Morentin B, La HR, Casado V, Lluis C, Franco R, Garcia-Sevilla JA, Meana JJ. Immunodensity and mrna expression of A2A adenosine, D2 dopamine, and CB1 cannabinoid receptors in postmortem frontal cortex of subjects with schizophrenia: effect of antipsychotic treatment. Psychopharmacology (Berl). 2009; 206: Valvassori SS, Elias G, de SB, Petronilho F, Dal-Pizzol F, Kapczinski F, Trzesniak C, Tumas V, Dursun S, Chagas MH, Hallak JE, Zuardi AW, Quevedo J, Crippa JA. Effects of cannabidiol on amphetamine-induced oxidative stress generation in an animal model of mania. J Psychopharmacol. 2011; 25: van Os J, Bak M, Hanssen M, Bijl RV, de GR, Verdoux H. Cannabis use and psychosis: a longitudinal population-based study. Am J Epidemiol. 2002; 156: Zammit S, Allebeck P, Andreasson S, Lundberg I, Lewis G. Self reported cannabis use as a risk factor for schizophrenia in Swedish conscripts of 1969: historical cohort study. BMJ. 2002; 325:1199. Zavitsanou K, Garrick T, Huang XF. Selective antagonist [3H]SR141716A binding to cannabinoid CB1 Rs is increased in the anterior cingulate cortex in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004; 28: Zuardi AW, Crippa JA, Hallak JE, Pinto JP, Chagas MH, Rodrigues GG, Dursun SM, Tumas V. Cannabidiol for the treatment of psychosis in Parkinson s disease. J Psychopharmacol. 2009; 23: Zuardi AW, Hallak JE, Dursun SM, Morais SL, Sanches RF, Musty RE, Crippa JA. Cannabidiol monotherapy for treatment-resistant schizophrenia. J Psychopharmacol. 2006; 20: Zuardi AW, Morais SL, Guimaraes FS, Mechoulam R. Antipsychotic effect of cannabidiol. J Clin Psychiatry. 1995; 56: Zuardi AW, Rodrigues JA, Cunha JM. Effects of cannabidiol in animal models predictive of antipsychotic activity. Psychopharmacology (Berl). 1991; 104: Zuardi AW, Shirakawa I, Finkelfarb E, Karniol IG. Action of cannabidiol on the anxiety and other effects produced by delta 9-THC in normal subjects. Psychopharmacology (Berl). 1982; 76: