Současný stav klinické genetiky. a její perspektivy v klinické medicíně

Transkript

1 Současný stav klinické genetiky a její perspektivy v klinické medicíně

2 DEFINICE: Genetika se zabývá skutečností, že pohlavní cestou vzniklé organismy se podobají předchozím generacím rodičovským a to jak po stránce znakové, tak i dispoziční. Studuje dědičnost znaků normálních i chorobných a expresi genů v prostředí. Humánní genetika - věda o rozmanitosti v lidské populaci Lékařská genetika - věda o biologické rozmanitosti v lidské populaci ve vztahu ke zdraví a nemoci Klinická genetika - zabývá se stavem zdraví a nemoci u jednotlivých lidí a v jednotlivých rodinách

3 HISTORIE Starověk Hippokrates ( ) F strabismus, dolichocefalie, nystagmus Aristoteles ( ) F krátkozrakost, daltonismus Sparta F eugenické snahy Středověk - jezuité F příbuzenské sňatky, epilepsie Novověk - Lamarck ( ) F dědičnost získaných vlastností Weissman ( ) F teorie zárodečné plasmy Ch.R.Darwin ( ) F gemnule J.G.Mendel ( ) F tři zákony Zákon o samostatnosti vloh Zákon o segregaci a čistotě gamet Zákon o volné distribuci vloh

4 Johann Gregor Mendel ( )

5 Vývoj oboru 1953 Model dvoušroubovice DNA 1956 Přesné stanovení počtu chromozomů První prenatální chromozomální analýzy Nové chromozomální barvící metody 1973 Souvislost mezi chrom. translokací a jistými typy karcinomů 1983 Souvislost chrom. aberací a onkogenů Kultivace buněk choriové tkáně plodu 1985 Retinoblastomový model pro expresi recesivních alel 1988 Mikrodeleční syndromy a komplex fenotypů 1990 Interfázická chromozomální barvení s použitím fluorescenčních DNA prob (FISH techniky) Model karcinogeneze s mnohočetnými změnami

6 Klinická genetika v klinické praxi Co kde nefunguje? Kam vývoj směřuje? Co se s tím dá dělat? F diagnoza F prognoza F terapie Proč k tomu došlo? F prevence Bradford Hill

7 Úkoly klinické genetiky Podílí se na včasné diagnostice, léčení a prevenci geneticky podmíněných nemocí a vrozených vývojových vad Stanovuje genetická rizika - skupinová i individuální Odkrývá mutagenní, teratogenní a genotoxické rizikové faktory v prekoncepčním, prenatálním a postnatálním období jedince Eviduje geneticky podmíněné vady a zajišťuje jejich registr Sbírá a vyhodnocuje údaje o genofondu populace Navrhuje soubor opatření ke zlepšení jeho zdravotního stavu

8 Metody klinické genetiky Genetické poradenství Cytogenetická analýza post a prenatální - příp. preimplantační Biochemické metody analýzy vrozených poruch metabolismu Metody molekulární genetiky (včetně forenzních) Metody k vyšetření mutagenních (genotoxických) účinků prostředí Antropometrická vyšetření Sonografická vyšetření plodu Invazivní metody vyšetření (příp. ošetření) plodu Matematicko - statistické metody k výpočtu typu dědičnosti

9 Lékařská genetika jako věda Studium chromozomů F kolem 1950 Genetika somatických buněk F kolem 1960 Molekulární genetika F od roku 1970

10 Přesný počet Struktura Nové metody barvení Lidský genom

12 Kultivované fibroblasty z kůže a dalších orgánů Enzymatické defekty Amniocyty - prenatální diagnostika Screeningové programy Rodinné studie genových vazeb Mezidruhové buněčné hybridizace

14 Genové mapování - project HUGO: genů ukončeno XII Proby DNA - přímé Proby DNA - FISH - i v metafázi Markerová DNA

15 Metody genového mapování Molekulární genetika poskytla próby DNA, pomocí nichž lze přímo testovat přítomnost nebo nepřítomnost určitého lidského genu v subklonech hybridních somatických buněk člověka a hlodavce. Sledovaný gen se tedy nemusí exprimovat. Molekulární genetika rovněž poskytla próby pro mapování metodou hybridizace in situ na chromozomech v metafázi.

16 Pro klinickou aplikaci genového mapování byl nejvýznamnější přínos molekulární genetiky v tom, že poskytla velké množství různých markerových DNA a nástrojů pro zkoumání přirozené variability DNA, jako je metoda analýzy polymorfie restrikčních fragmentů (RFLP), variability počtu tandemových repeticí (VNTR) a krátkých tandemových repeticí (STR), které mohou být využity při studiu vzájemné vazby genů.

17 Pleiotropismus, genetická heterogenita a variabilita Pleiotropismus: Různé klin. manifestace jednoho typu mutace určitého genu Marfanův sy - homocystinurie Heterogenita: Variabilita: stejný nebo téměř stejný klinický obraz může být způsoben mutací různých genů nebo lokusů genu CF bodových mutací, fam. hyperchol Nejen poškozený gen - ale i povaha poškození sy testikulární feminizace Kennedyho spinální a bulbární muskul. atrofie

18 Diagnostika Mendelian Inheritance in Man (OMIM) The London Dysmorphology Database The Neurology Database Possum (Pictures of Specif. Sy and Unknown Malformations.) Smith s Recognizable Patterns of Human Malformations

19

20 Metodiky klinické genetiky karyotypizace lymfocytů periferní krve stanovení X- a Y- chromatinu v amniocytech kultivace buněk plodové vody vyšetřování tumor markerů pro prenat. záchyt VVV sonografické vyšetřování plodu B obrazem - v reálném čase - proužkovací chromozomální barvení první invazivní intrauterinní výkony fetoskopie odběry choriových klků, kordocentézy - FISH technika molekulární genetika

21 X - chromatin Y - chromatin

23 Odběr plodové vody

24 Rostoucí buňky plodové vody

26 Biochemické fetální markery II. trimestrální screening α-1-fetoprotein celkový choriongonadotropin nekonjugovaný estriol AFP hcg μe3 I. trimestrální screening volná beta podjednotka hcg těhotenský placentární protein A free ß hcg PAPP - A

27 Hladiny AFP v mat. séru

29 Sonografie plodu

30 Sonografie plodu - Doppler

31 Sonografie plodu 3 4 D

33 Karyotyp morbus Turner

35

37 Fetoskopie

39 Embryo hd. 8

40 CVS

41 Klky choria

43 FISH technika multicolor x sky

44

46 Diagnostika prováděná DNA laboratoří cystická fibróza Duchennova/Beckerova muskulární dystrofie hemofilie A Huntingtonova chorea syndrom fragilního X tuberózní skleróza stanovování pohlaví a identifikace osob vyšetřování fragmentů fetální DNA v mateřském séru vyšetřování SRY genů u mužské sterility

47