Etiopatogeneze RS. Genetické pozadí Autoimunitni mechanismy Faktory zevního prostředí

Transkript

1 Etiopatogeneze RS Genetické pozadí Autoimunitni mechanismy Faktory zevního prostředí Zánětlivá ložiska (perivaskulární infiltráty) v CNS Ztráta myelinu i axonů

2 Genetické pozadí variabilita nemoci RS je polygenní onemocnění Podílí se komplex alel, které jsou běžné v populaci > 5% výskyt u jednovaječných dvojčat 30% - vliv prostředí indoevropská rasa, Skandinávie geny pro MHC molekuly, cytokiny, epigenetika nerovnováha Th1/Th2: HLA-DR1501 (1972), non-hla lokusy: IL2RA, IL7RA IMSGC, N Engl J Med, 2007, Oksenberg, Nat. Rev.Neurolol., 2010

3 Zevní faktory viry (EBV, infekční mononukleóza) vitamin D kouření hormonální vlivy stres? výživa, sociální podmínky,????

4 Autoimunitní mechanismy Prolomení tolerance vedoucí k nemoci Autoagresivní T lymfocyty proti antigenům myelinu se běžně vyskytují u všech zdravých jedinců. jejich aktivace při insuficientních regulačních mechanismech vznik autoimunity aktivace : viry, superantigeny, Ag mimikry udržování autoimunity: nábor dalších autoantigenů z poškozené tkáně aktivace dalších klonů autoreaktivních buněk: Ag spreading), nedostatečné supresorické mechanismy, nedostatečná apoptóza zánětlivých buněk v pozdních stádiích nemoci: uplatnění mechanismů pirozené imunity, uzavření zánětu za HEB

5

6 perivaskulární infiltráty demyelinizace

7 Axonal Transection in active MS lesions SMI-32 (non-phosphorylated neurofilament) -demyelinated axons and swellings Trapp et al., NEJM 338, 278 (1998)

8 (D) Macrophages (Ferritin positive) and (E) Microglia (Ferritin positive) surround and engulf terminal ovoids (large arrow) but no consistent association with non-transected axons (small arrow). Axons stained with SMI-32 for nonphosphorylated neurofilaments Macrophage and microglial association with axonal loss

9 Transsekce demyelinizovaného axonu, který exprimuje MHC I, CD8+ lymfocytem pomocí perforinů Wekerle et al. (2000)

10

11

12 Kompartmentalizace zánětu Lassmann, Brain Pathol 2007, 17: Lassmann, Curr Neurol Neurosci Reports 2007, 7: Serafini et al. Brain Pathol Apr;14(2): Frischer JM et al. Brain 2009: 132;

13 Diagnostika - léze diseminované v čase a prostoru klinický obraz poruchy zraku, citlivosti, hybnosti, sfinkterových funkcí, rovnováhy a koordinace, kognitivních funkcí, únava, deprese pomocné vyšetřovací metody MRI mozkomíšní mok evokované potenciály Včas a racionálně zvolené vyšetřovací metody umožňují včasné stanovení diagnózy McDonaldova kriteria 2001, updated 2005, 2010

14 Cíl nových kritérií umožnit rychlejší diagnostiku RS při zachování specificity a sensitivity minulých kritérií zjednodušit diagnostický proces nutné studie k ověření těchto kritérií v rutinní neurologické praxi

15 Dg. Kritéria 2010 Předpokladem diagnózy je správná interpretace symptomů Vyloučení jiných možných příčin onemocnění Definice relapsu: příznaky trvající 24 h v nepřítomnosti teploty či infekce Nutnost prokázat diseminaci v čase (DIT) i diseminaci v prostoru (DIS) výchozí koncepce původních kriterií 2001 i 2005 stále platí =

16 Rozdíl v pojetí ataky Anamnestickou událost se symptomy a jejich vývojem charakteristickým pro RS, lze považovat za doklad demyelinizační příhody, i když nezanechá žádný objektivní nález U nové ataky je už však nutné objektivně dokumentovat neurologický nález Před vyslovením diagnózy jisté RS je nutné, aby alespoň 1 ataka byla dokumentována neurologickým nálezem, patologickým VEP (pokud šlo o poruchu zraku) nebo MRI lézí v oblasti, z níž pocházely předchozí symptomy

17 Rozdíl v pojetí MRI diseminace v prostoru Předchozí kritéria postavena na kritériích Barkhofa/Tintoré Swanton et al., MAGNIMS* kritéria: jednodušší a sensitivnější bez snížení specificity a přesnosti DIS can be demonstrated by 1 T2 lesion + in at least two out of four areas of the CNS: periventricular, juxtacortical, infratentorial, or spinal cord Kmenová a míšní léze se nepočítají, jsou-li symptomatické * The European MAGNIMS multicenter collaborative research network

18 Rozdíl v pojetí MRI diseminace v čase 2005: nová T2 léze na skenu, který byl srovnán s předchozím, provedeným nejmíň 30 dnů po začátku prvních příznaků Nově: nová T2 léze kdykoli CIS: asymptomatické gadolinium enhancující a asymptomatické neenhancující léze predikují časný vývoj v klinicky jistou RS => předchozí zobrazovací kriteria nejsou třeba, diagnostický proces je zjednodušen (a zlevněn) CIS: Pokud pacient nemá Gd+ lézi, je nutný další sken nebo nové symptomy

19 Význam vyšetření mozkomíšního moku Elevace IgG indexu nebo více než 2 OCB Podporují demyelinizační povahu choroby Hodnotí možnost alternativních diagnóz Predikují klinicky jistou RS MRI kriteria (Swanton) nejsou dotčena pozitivním nálezem v likvoru

20 Primárně progresivní RS 2005: roční progrese + 2 z následujících kriterií: Pozitivní MRI mozku (9 T2 lézí nebo nejméně 4 + pozitivní VEP) Pozitivní MRI míchy (2 T2 léze) Pozitivní CSF Nově: jen kritérium pozitivního MRI mozku nahradila Swantonova kritéria (MAGNIMS) Ostatní zůstává, osvědčilo se v praxi

21 Pediatrická, Asijská a Jihoamerická populace 80% dětí začíná chorobu stejně jako dospělí většinou více T2 lézí Do 11 let léze hůře ohraničené a větší MAGNIMS kritéria lze uplatnit i u dětí Míšní léze chybí data 15-20% pediatrických pacientů (většinou pod 11 let) mají i encefalopatické příznaky a multifokální neurologický nález obtížně odlišitelný od ADEM (ADEMlike first MS attack)

22 ...další specifika u dětí Monofázický ADEM : často vícečetné, různě enhancující léze (často více než dvě) uložení: juxtakortikálně infratentoriálně v míše MAGNIMS kriteria u dětí nejsou informativní nutné sledování MRI vývoje v čase v tomto věku mají léze větší tendenci mizet

23 NMO změny a liberalizace kritérií pro NMO selektivní postižení ON a míchy NMO od RS neodlišuje revidovaná Wingerchukova kritéria pro NMO omezené verze NMO doporučení testovat AQP4 autoprotilátky (validovaný assay) u všech suspektních pacientů s asijským či latinskoamerickým původem Po vyloučení NMO fenotypu se ani v Asii a Lat. Am. západní typ RS neliší a lze uplatnit MAGNIMS kritéria

24 Neuromyelitis optica, M. Devic EFNS guidlines, Sellner, Eur J Neur, 2010

25 Major: NMO diagnostic criteria 2006 Optic neuritis Acute myelitis Minor: at least 2 of 3 Spinal cord MRI lesion extending over 3 vertebral segments (LETM) Brain MRI not meeting diagnostic criteria for MS NMO-IgG seropositive status Wingerchuk, Neurology, 2006

26 Mozkové léze u NMO 79 % během 6 letého sledování 31 % již na počátku Lokalizace Kortikospinální dráha Rozsáhlé hemisferální léze Kolem 3. a 4. komory Atypické kolem postranní komory V oblasti meduly NMO chybí kortikální léze Kim W, Multiple Sclerosis, 2010 Sinnecker, Neurology, 2012

27 Některá upozornění i u klinicky jasných případů je žádoucí zobrazení extrémní opatrnost při negativním MRI a CSF pro symptomy nesmí být žádné lepší vysvětlení pokud nejsou kritéria zcela splněna, jde o možnou RS

28 Příklady pomocných vyšetření: 25-letá žena s 6 letým průběhem RS T2W FLAIR

29 MRI 21 letého muže při první prezentaci RS: - závratě, parestesie FLAIR

30 Pac. 46 let, 9 let RS, těžký mozečkový syndrom, těžká paraparesa DK FLAIR

31 36 letá žena, 6-letý průběh RS, akutní plaka vychytávající Gd T1W

32 46 letý muž, 26-letý průběh RS FLAIR

33 POZOR! Atrofie se nerovná demenci! 42 letý muž, 12-letý průběh RS FLAIR

34

35 Měření atrofie mozku a regionální atrofie Slibný parametr předcházející disabilitu a progresi nemoci, odhalující včas selhání terapie V klinických studiích: omezení atrofie mozku je průkazem protizánětlivého efektu (v prvním půl roce pseudoatrofie!) ale možná i neuroprotektivního působení Další slibné metody : MTR, DTI

36 Měření regionální atrofie thalamu po CIS CDMS Zivadinov et al. Neuroradiology, v tisku

37 Měření regionální atrofie CC po CIS CDMS Kalinčík et al. PlosOne, v tisku

38

39 Diferenciální diagnostika Viz Standard pro diagnostiku a terapii RS a NMO odlišení chirurgicky řešitelných lézí nádory, výhřezy, malformace odlišení jiných chronických zánětů a autoimunit (SLE, vaskulitidy CNS) odlišení metabolických a genetických poruch s CNS postižením (spinocerebellární ataxie, ALD) (Miller 2008)

40 Diagnostika a dif. dg RS 1) Definice typického CIS a RS 2) Dif. dg jiných non-ms zánětů (NMO, ADEM) 3) Vyloučení ostatních alternativ (79 red flags)

41 Dif. dg alternativy RS Hypoxicko ischemické vaskulopatie a vaskulitidy Tumory Infekční onemocnění Sarkoidoza Cervikální myelopatie Degenerativní onemocnění

42 ADEM Vzácné monofázické onemocnění, častěji děti Akutní průběh, multifokální, polysymptomatický začátek Projevy encefalopatie MR - atypická ložiska (hluboká šedá hmota, kortex) Likvor- pleocytóza bez OCB Rekurentní formy nový relaps > 3 měsících

43 Kazuistika 24 - letá pacientka V OA přechodně thyreopatie Obchodní referent + studuje VŠ 8/10 po větším stresovém zatížení poruchy visu, špatná orientace v prostoru, poruchy paměti, nerozumí obsahu slov

44

45 Pomocná vyšetření Likvor- CB 0,35 g/l, el segmenty 1, lymfo 5, IEF 13 nekorespondujících pásů v alkalické oblasti, vzorec II Léčba Solumedrol 5 gr i.v. plazmafereza

46 Systémové autoimunity Vaskulitidy Antifosfolipidový syndrom SLE Bechcet disease Red flags: Kožní postižení rash, livedo retikularis, ulcerace Spontánní aborty Trombozy Ledvinné postižení Atypický nález na MR

47 6/03 12/04 10/07 Antifosfolipidový syndrom Žena, 1953 poč cephalea Nytrova P, Neurol. pro praxi 2009; 10(1): 54 57

48 Hypoxicko ischemické vaskulopatie a vaskulitidy Nejčastější dif dg pro nespecifické T2 léze - migrena, TIA, aterosklerotické změny Prevalence RS 1:1000 Prevalence small vessel disease 5-10 % ve letech, 100 % nad 60 let A Charil, Lancet Neurol, 2006

49 Další vaskulopatie CADASIL Autosomálně dominantní, mutace Notch 3 Migreny, opakované ikty, poruchy nálady, kognitivní poruchy Vícečetné bilat. lakunární infarkty, MRI typicky postižení T laloku SUSAC syndrome Mikroangiopatie neznámé etiologie Encefalopatie, retinální angiopatie a sluchové postižení MITOCHONDRIÁLNÍ onemocnění

50 Tumory Lymfom Koincidence RS + jiné tumory

51 3/02 5/05 10/06 Muž, 1970 poč ON progrese 2006

52 1/07 3/07 9/10 epi parox kognitivní poruchy 3/07 dg primární lymfom

53 Jiná onemocnění Cervikální myelopatie Infekce neuroboreliosa Sarkoidosa SCA AR (Fridreich), AD

54 Increasing disability/deterioration Natural History of MS Subclinical Monosymptomatic Relapsing-Remitting Secondary Progressive Time Accumulated MRI lesion burden T 1 BH lesion load Acute (new and Gd+) MRI activity Brain volume Cognitive dysfunction Level of disability BH = black hole; Gd = gadolinium; MRI = magnetic resonance imaging. Noseworthy et al. N Engl J Med. 2000;343:938; Weinshenker et al. Brain. 1989;112:133; Trapp et al. Curr Opin Neurol. 1999;12:

55 Procento pacientů schopných chůze bez opory Progrese RS bez léčby Přirozený průběh: Doba do EDSS 6 (n=902) Konverze RR MS v progresivní MS Čas (roky) Trvání RS v letech % Adapted by permission of Oxford University Press from Weinshenker BG et al. Brain. 1989;112:

56 Brain NAA De Stefano et al. Neurology 52 (Suppl. 2), A378, 1999 Měření mozkového NAA (marker axonů) u zdravých kontrol a RS pacientů s trváním choroby let Control MS Disease duration < 5yrs 2 Control EDSS 2-3 EDSS 4-5 EDSS 6-7

57 Pacient ani lékař nesmí být ukolébán tím, že se nic neděje tato choroba nikdy nespí NAA : Cr ratio Mozek zdravé kontroly x pacienta s RS horní graf: NAWM dolní graf: plaka Vývoj v čase jde na vrub NAWM, jen minimum na vrub lézí! Fu, Brain 1998

58 Axonal loss RR-MS SP-MS permanent disability treatment effect (2) treatment effect (1) treatment effect (???) t Načasování terapeutické intervence při imunomodulaci

59 Terapie musí zahrnovat jak terapii akutního stavu, tak dlouhodobou terapii k prevenci progrese nemoci a snížení počtu atak + terapii symptomatickou v kterémkoli stadiu nemoci Informovaný pacient (shared decisions) předpoklad dlouhodobé compliance Farmakovigilance a prevence NÚ léčby

60 LÉČBA RS Akutní stav - léčba ataky Dlouhodobá léčba k ovlivnění přirozeného průběhu choroby Léčba chronické progrese Léčba primární progrese Léčba maligního průběhu choroby

61 Léčba akutní ataky existuje mezinárodní konsensus: 3-5g methylprednisolonu následované pozvolným snižováním p.o. prednisonu pokud není pacient na imunomodulační léčbě jiné druhy steroidů jen v případě nedostupnosti či nesnášenlivosti MP IV aplikaci lze nahradit perorální při nedostatečném efektu: PE, CPA

62 Vliv podání MP na integritu tkáně: zvýšení MTR u včasné léčby (inhibice demyelinizace) B-CEL: různě dlouho sledované léze před Gd enhancementem (n=15) S-CEL: léze léčené steroidy (n=15) Richert, MSJ, 2001

63 Dlouhodobá léčba k ovlivnění přirozeného průběhu choroby ke snížení počtu relapsů k prevenci progrese nemoci existuje mezinárodní konsensus léčba by měla být zavedena co nejdříve, aby se předešlo nevratným změnám na CNS způsobeným ztrátou axonů Všechny léky první volby mají už indikaci i pro CIS)

64 Dlouhodobá léčba k ovlivnění přirozeného průběhu choroby - II léčba první volby: IFN-beta, glatiramer acetát - snížení počtu relapsů o 30% versus placebo (teriflunomid).fumarát léčba druhé volby: IVIG léčba třetí volby: klasická imunosuprese - azathioprin USA, Austrálie, Švýcarsko: jiné reg. úřady: jako první volba též fingolimod a teriflunomid

65 Mechanismus efektu IFN beta

66

67

68 McDonald MS (%) Studie BENEFIT (IFNB 1b u CIS): Primary Endpoint Time to McDonald MS p< Risk reduction of 46% over 2 years* (hazard ratio = 0.54) Placebo 85% 51% Betaferon 69% 28% *by adjusted proportional hazards regression days MRI MRI MRI MRI MRI MRI MRI The BENEFIT Study Group

69

70 Doba do CDMS (klinicky jisté RS) BENEFIT-8 Log rank: p= Hazard ratio=0.678; 95% CI CDMS delayed 3.7 year or 1345 days at 50th percentile Risk at Year 8 55% for Early and 66% for Delayed treatment Number at Risk* *By proportional hazards regression adjusted for age/gender/steroids/t2 lesions/gadolinium-enhancing lesions. Edan et al, ECTRIMS 2011, P925 70

71 Význam včasné léčby: BENEFIT-8: Vývoj EDSS během 8 let Důležitost longitudinálních dat (LT FU,registry, databáze) Early treatment Delayed treatment 0 Everybody on therapy BL Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 Year 6 Year 7 Year 8 n= n= Edan et al, ECTRIMS 2011, P925

72 Glatiramer acetát mechanismus účinku vazba na MHC II bez procesování uvnitř APC nabídnutí specifickým T lymfocytům jejich maturace v TH2 subpopulaci cesta GA-specifických T lymfocytů do CNS jejich aktivace v CNS rozpoznáním myelinových antigenů, s nimiž zkříženě reagují produkce protizánětlivých cytokinů těmito buňkami produkce BDNF těmito buňkami

73 Mechanismus efektu GA MBP, PLP GA

74

75 IVIG: obnova porušené imunomodulace: přítomností přirozených Ab vůči autoantigenům a antiidiotypů vůči autoab funkční blokádou Fc receptorů na Mø a Mi a tím modulací Fc zprostředkované fagocytózy snížením produkce cytokinů, neutralizací prozánětlivých cytokinů a jejich receptorů inhibicí škod způsobených aktivací C interferencí s proliferací B i T ly indukcí apoptózy ly a monocytů přítomností Ab proti TCR, cytokinům a cytokinovým R, molekulám důležitým pro imunomodulační efekt normálních imunoglobulinů v organismu podpora remyelinizace protektivní efekt před cytotoxickým TNF-α

76 2 before study placebo active medication IFNß-1b* IFNß-MS Study (n=227) IFNß-1a MSCRG (n=172) IFNß-1a* PRISMS (n=371) Glatiramer Johnson et al. (n=215) IVIG AIMS (n=147) * high dose treatment groups Osa x: srovnávané preparáty: IFNB-1b=Betaferon, IFNB-1a=Avonex, IFNB-1a *=Rebif, Glatiramer= Copaxone, IVIG= intravenozní imunoglobuliny Osa y: relapse rate = počet atak nemoci za rok

77 Léčba léky 1. volby u CIS v ČR: klinický syndrom suspektní z RS vyloučení ostatních diagnóz MRI pozitivní (nemusí být průkaz diseminace v čase) pozitivní nález v likvoru u 95% pacientů (OCB, IgG index) úhrada je poskytnuta jen, pokud byl CIS přeléčen standardní dávkou kortikosteroidů ty mají smysl, i je-li diagnostika protrahovaná (AAN 2013)

78 Léčba léky 1. volby u remitentní RS v dlouhodobém horizontu: 62% - 75% pac. relabuje během 2 let 20% - 27% pac. se zhorší o 1 bod EDSS během 2 let Metodou volby je eskalace léčby Účinnější léky spojeny s vyšším rizikem Praxe v ČR se zatím liší od SPC přípravků i od mezinárodních guidelines!

79 Co je cíl léčby? dlouhodobá remise (bez atak, bez progrese, bez nových lézí na MRI) Natalizumab Fingolimod Cytostatické pulsy Alemtuzumab (2014 v ČR?)

80 Integrins Play a Central Role in Endothelial and Leukocyte Adhesion Natalizumab

81 Annualized Relapse Rate (95% CI) Natalizumab: AFFIRM: Roční relaps rate Primary Endpoint pro 1. rok P< Placebo n=315 Natalizumab n= P< P< % % % Over 1 Year 1-2 Years Over 2 Years FDA per subject mean relapse rate at 2 years = 0.67 for placebo and 0.22 for natalizumab (67% reduction)

82 Mean No. of New or Enlarging T2 Lesions Počet nových a zvětšujících se T2 lézí 12 Placebo n=315 Natalizumab n=627 P< P< P< % % % Year 0 1 Year 1 2 Year 0 2

83

84

85

86 Doba od první infuze natalizumabu do progrese či zlepšení v reálné praxi (při eskalaci) Cumulative Probability ZLEPŠENÍ neurologckého nálezu Weeks from First Natalizumab Infusion Improvement Progression 19% 11% Improvement Progression Number of Patients at Risk *Sustained (6-month) progression was defined as a 1.0-point increase in EDSS score from baseline. Sustained (6-month) improvement was defined as a 1.0-point decrease in EDSS score from baseline.

87 Value of EDSS - Mean Vliv pozdní eskalace léčby TOP (Tysabri Observational Program) Vývoj EDSS (Patienti s ročními daty) 4,0 3,9 (SD 1,36) 3,9 (SD 1,49) CR: p=0.4788* Global: p< ,8 ČR ČR 3,6 3,6 (SD 1,61) CR Global 3,4 3,3 (SD 1,78) 3,2 Baseline Year 1 N(CR)=92* N(Global)=1532 * Data Export Date 01JUN2011 (Czech) 87

88 Progresivní multifokální leukoencefalopatie Závažná komplikace léčby natalizumabem Podmínky: přítomnost JC viru v organizmu a jeho mutace (neumíme detekovat) Léčba natalizumabem přesahující 18 měsíců

89 Klinický obraz : kognitivní porucha (49%) motorické příznaky (37%) dysarthrie, afazie (31%) vizuální poruchy (29%) ataxie 17%, ep 17% příčina: JC virus (40nm, DNA polioma virus) Výskyt PML : imunokompromitovaný pacient HIV+ (5% pacientů), malignity, transplantace kde se bere JC virus : v ledvinách a kostní dřeni 50-60% zdravých osob inapar. infekt během dětství

90 Incidence per 1000 patients Natalizumab PML Incidence Estimates by Treatment Epoch Post Marketing Infusions Infusions Infusions Infusions Infusions The observed clinical trial PML incidence in patients who received a mean of 17.9 monthly doses of natalizumab was 1.00 per 1000 natalizumabtreated patients (95% CI ) (Yousry TA, et al. N Engl J Med. 2006;354: ). The post-marketing rate is calculated as the number of PML cases since reintroduction in patients that have had at least 1 dose of natalizumab. Incidence estimates by treatment epoch are calculated based on TYSABRI exposure through March 31, 2012 and 232 confirmed cases as of April 5, The incidence for each epoch is calculated as the number of PML cases divided by the number of patients exposed to TYSABRI (e.g. for 25 to 36 infusions all PML cases diagnosed during this period is divided by the total number of patients ever exposed to at least 25 infusions and therefore having risk of developing PML during this time). Biogen Idec, data on file.

91 Incidence per 1000 patients Natalizumab PML Incidence Estimates by Treatment Duration Post Marketing >=12 Infusions >= 18 Infusions >=24 Infusions >=30 Infusions >=36 Infusions >= 42 Infusions >=48 Infusions The observed clinical trial PML incidence in patients who received a mean of 17.9 monthly doses of natalizumab was 1.00 per 1000 natalizumabtreated patients (95% CI ) (Yousry TA, et al. N Engl J Med. 2006;354: ). The post-marketing rate is calculated as the number of PML cases since reintroduction in patients that have had at least 1 dose of natalizumab. Incidence estimates by treatment duration are calculated based on TYSABRI exposure through March 31, 2012 and 232 confirmed cases as of April 5, The incidence for each time period is calculated as the number of PML cases divided by the number of patients exposed to TYSABRI (e.g., for 24 infusions all PML cases diagnosed with exposure of 24 infusions or more divided by the total number of patients exposed to at least 24 infusions). Biogen Idec, data on file.

92 Risk Stratification Tool: Anti-JCV Antibody Positive Status, Prior Immunosuppressant Use, Treatment Duration* Negative Anti-JCV Antibody Status Positive Prior IS Use 0.10/ % CI: 0, 0.56 Natalizumab Exposure No No Prior IS Use 1 24 months 0.53/ % CI: 0.33, months 3.9/ % CI: 3.0, 4.9 Yes Prior IS Use 1.5/ % CI: 0.83, / % CI: 7.7, 14.2 Data beyond 4 years of treatment are limited. *Based on natalizumab exposure data as of August 31, 2011; PML incidence data based on 159 confirmed PML cases as of September 1, 2011; prior IS data in overall natalizumab-treated patients based on proportion of patients with IS use prior to natalizumab therapy in TYGRIS as of May 2011; and prior IS data in PML patients as of September 1, The analysis assumes that 55% of natalizumab-treated MS patients were anti-jcv antibody positive and that all PML patients test positive for anti-jcv antibodies prior to the onset and diagnosis of PML. The estimate of PML incidence in anti-jcv antibody negative patients is based on the assumption that all patients received at least 1 dose of natalizumab and assumes 1 hypothetical PML case that tested negative for anti-jcv antibodies prior the onset and diagnosis of PML. Assuming that all patients received at least 18 doses of natalizumab and that there was 1 hypothetical PML case that tested anti-jcv antibody negative prior to PML diagnosis, the estimate of PML incidence in anti-jcv antibody negative patients was generally consistent, 0.17 (95% CI: ). Biogen Idec, data on file.

93 Factors that May Affect Survival in Patients with PML Factors that appear to be associated with decreased survival Older age at PML diagnosis Higher pre-pml EDSS Longer time from first symptoms of PML to diagnosis Widespread PML extension on MRI at diagnosis Factors that do not appear to affect survival Gender Prior immunosuppressant therapy MS duration Natalizumab exposure at PML diagnosis JCV DNA load in CSF at PML diagnosis Gd enhancement on MRI at diagnosis Biogen Idec, Data on File At this time, there are insufficient data to predict survival outcomes in patients treated with natalizumab who develop PML. Longer-term data are required in order to more accurately predict such outcomes.

94 IRIS Presents as Clinical Decline IRIS symptom % PML cases with symptom Motor (eg; hemiparesis) 66% Speech (eg; dysarthria, aphasia) 38% Cognitive/behavioral 34% Seizure 19% Visual (eg; hemianopsia) 13% Cerebellar (eg; ataxia) 13% Fever 6% May be rapid, can lead to serious neurological complications or death Individual cases frequently presented with IRIS symptoms in multiple categories. Based on the first 35 PML cases. At the time of the analysis, 32 of 35 PML cases reported the occurrence of IRIS. Biogen Idec, data on file. At this time, there are insufficient data to predict survival outcomes in patients treated with TYSABRI who develop PML. Longer-term data are required in order to more accurately predict such outcomes.

95 Léčba PML (dg. potvrzená MRI a CSF) 1. Vysazení natalizumabu 2. 5x plasmaferéza Léčba IRIS kortikosteroidy rehabilitace Outcome: 20 % mortalita (RS) invalidita: 10 % lehká, 50 % střední, 40 % těžká

96 Fingolimod S1P modulátor

97 Fingolimod: klinické studie: relapsy

98 Fingolimod: klinické studie: progrese disability

99 Fingolimod: klinické studie: MRI

100 Change in mean BV from baseline (%) Data o atrofii mozku z klinických studií svědčí o neuroprotektivním působení fingolimodu (2-letá data studie FREEDOMS) Fingolimod 0.5 mg Placebo Time (months) ** * *** Časný a trvalý vliv na vývoj atrofie mozku Overall study population 38% redukce postupu ztráty mozkové tkáně u fingolimodu 0,5 mg vs placebo *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo; p-values are for comparisons over Months 0-6, Months 0-12, Months 0-24; patient numbers at baseline were 425 and 418 for fingolimod 0.5 mg and placebo, respectively. BV, brain volume Radue E et al. Poster P presented at AAN 2011; Gilenya Summary of Product Characteristics, 4 April 2011

101 Data o atrofii mozku z klinických studií svědčí o neuroprotektivním působení fingolimodu (2-letá data studie FREEDOMS) Change in mean BV from baseline (%) Change in mean BV from baseline (%) Fingolimod 0.5 mg Placebo Time (months) Gd-enhancing lesions at baseline * Rychlost ztráty mozkového objemu je nižší na fingolimodu 0,5mg oproti placebu, efekt je patrný již v 6 měsících léčby, je setrvalý po celou dobu studie (2 roky) a je nezávislý na míře zánětu Time (months) * ** *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo; p = vs placebo; p-values are for comparisons over Months 0-6, Months 0-12, Months 0-24; patient numbers at baseline were 425 (n = 161 with Gd-enhancing lesions; n = 263 without Gd-enhancing lesions) and 418 (n = 154; n = 262) for fingolimod 0.5 mg and placebo, respectively; Gd, gadolinium; Radue E et al. Poster P presented at AAN No Gd-enhancing lesions at baseline

102 zvýšení jaterních testů Redukce v bílém krevním obraze (lymfocyty a celk. WBC) = očekávaný farmakodynamický efekt spíš než NÚ Bradykardie transientní, při začátku léčby (1. den, monitorace 6h, možnost AV bloku) Makulární edém Hypertenze Dyspnea Infekce: dolní respirační trakt, herpetické infekce (2 úmrtí) nutné testovat protilátky proti VZV před zahájením léčby Teratogenicita Bezpečnost

103 Cytostatika: CPA (1993), mitoxantron (1996) dnes omezeno na případy, kdy není indikován natalizumab či fingolimod: začátek chronické progrese srovnatelný efekt možno použít jako indukční léčbu před zahájením DMD terapie

104 Alkylační látky (radiomimetika): přenesení alkylových skupin na různé buň. složky (alkylace DNA smrt buňky) CPA ničí proliferující imunitní buňky B ly jsou citlivější než T ly Harvardské schéma: 800mg/m2 + 1g SM 1. rok: 1x měsíčně, 2. rok: a 6 tý 3. rok: a 2 měsíce 1x ročně prevent. onkol. prohlídka včetně cystoskopie a cytol. nálezu v moči pitný režim vyloučení uroinfekcí zvýšené riziko ca močového měchýře zvýšené riziko hemoragické cystitidy

105 Mitoxantron vazba na DNA zlomy v jejím řetězci inhibice syntézy DNA, RNA počty Th a B ly funkce supresorických ly kardiotoxicita - kumulativní dávka 140mg/m 2 TRAL 1:333 případů, 25% fatálních nutné sledování echokardio před každou infuzí a pak ještě dalších 5 let amenorea, alopecie

106 Léčba chronické progrese neexistuje mezinárodní konsensus opakované pulsy methylprednisolonu pulsní léčba MP a CPA (Harvardské schéma) pulsní léčba MP a mitoxantronem 20mg (Edanovo schéma) půl roku nebo mitoxantron v nižší dávce déle a 3 měsíce (Evropská multicentrická studie - Hartung) echo před každou infusí, sledování 5 let TRAL 1:333 případů dispenzarizace

107 Léčba primární progrese neexistuje mezinárodní konsensus těžiště je v symptomatické terapii méně známek zánětu na MRI i v CSF, méně aktivovaných lymfocytů i tvorby IgG, více destruovaných ODC i axonů někdy je úspěšné užít stejné metody jako u chronické progrese klinické studie s fingolimodem a rituximabem

108 Léčba maligního průběhu nemoci stále experimentální terapie (> 400 pac.) u pacientů, kteří selhali na konvenční terapii: IFN-beta, GA, natalizumab klasické imunosupresi, pulsech methylprednisolonu, ev. pulsech MP a mitoxantronu u pacientů, kde hrozí ztráta chůze či jiných důležitých funkcí u pacientů, kde rychlost progrese neurologického postižení je v poslední době velmi rychlá (nejlépe dokumentovaná pomocnými vyšetřeními) lze očekávat určitý efekt z imunoablace doplněné HSCT efekt je protizánětlivý!

109 Vývojové trendy fumarát bezpečný orální lék, 52% snížení relapsů registrován 3/2013 alemtuzumab protilátka proti CD52, dlouhodobý efekt (2x podání v jedné sérii za rok), NÚ: vznik další autoimunity, infekce v registračním řízení Anti CD-20 : účinek skvělý, zřejmě též dlouhodobý daclizumab anti CD25, efekt srovnatelný s fingolimodem a fumarátem, aplikace jednou měsíčně s.c. teriflunomid efekt jako DMD, orální, registrován 9/2012 laquinimod efekt nižší než DMD, ale postponuje disabilitu a oddaluje atrofii CNS

110 Fumarát: Snížení výskytu relapsů po 2 letech léčby versus placebo (DEFINE Study) ARR vypočtena pomocí negativní binomiální regrese, s úpravou podle počátečního skóre EDSS ( 2,0 vs. >2,0), počátečního věku (<40 vs. 40 let), regionu a počtu relapsů během 1 roku před vstupem do studie. Gold R et al. Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2012;367:

111 Alemtuzumab (protilátka proti CD52) počet relapsů za rok CARE-MS I CARE-MS II Tatáž studie u pacientů do 10 let choroby, se selháním DMD 1. volby Pozitivní efekt i na progresi disability

112 Annualized Relapse Rate Patients treated with Alemtuzumab 12 mg in Core Study: Annualized Relapse Rates Remained Low 0,5 CARE-MS I CARE-MS study Extension study CARE-MS II 0,4 0,3 0,2 0,22 0,24 0,28 0,25 0,25 0,1 0,13 0 Year 1 Year 2 Year 3 Year 1 Year 2 Year 3 N=376 N=376 N=349 N=426 N=425 N=387 Core Study Extension Core Study Extension

113 Patients with SRD, % Patients with SRD, % Alemtuzumab: zlepšení neurologického nálezu Figure 6. Time to 3-month SRD Figure 7. Time to 6-month SRD 40 HR=2.13 p= SC IFNB-1a Alem 12 mg 34.7% 40 HR=2.57 p= SC IFNB-1a Alem 12 mg % % % No. at Risk SC IFNB-1a Alem 12 mg HR=hazard ratio Follow-up Month No. at Risk SC IFNB-1a Alem 12 mg HR=hazard ratio Follow-up Month

114 Registry a databáze letos založen český registr ReMuS Databáze (MSBase, Melbourne) nejen epidemiologická data, ale i data efektivity různých léčebných režimů, vliv vysazení terapie, switche, změna prognózy pacienta v éře DMDs: doba do EDSS 4 prodloužena o 7 let doba do EDSS 6 prodloužena o 12 let tyto informace nelze získat z registračních firemních studií

115 Fakt, že pacient není léčen, je nejsilnější prediktorem disability (MSBase Melbourne, preliminary data)

116 Léčba NMO neexistují studie Class I akutně: kortikosteroidy, PE dlouhodobě: azathioprin + Prednison, rituximab CPA mofetil mykofenolát

117 Kazuistika Žena, nar OA negat 1. obtíže 1990 lehká spastická parapareza DK s regresí, recidiva obtíží 1993 přechodná parapareza DK

118 Žena nar RBN 9/03 11/06

119 Pomocná vyšetření Likvor opak. normální nález, IEF negat. MR mozku a míchy normální Progrese klinického stavu, jasné známky centrálního postižení

120 12/2007 pozitivní NMO IgG/ anti Aqu 4 Ab 9/2007 3/2008

121 Organizace péče o pacienty s RS v ČR CIS provést MRI s Gd, vyloučit alternativní dg., LP, podat kortikoidy, do 4 týdnů je nárok na zahájení léčby DMD RR RS: stále platí indikace pro DMD: 2 léčené ataky/rok nebo 3 ataky /2 roky Eskalace: 2 ataky za rok na DMD Natalizumab a fingolimod jako lék první volby: 2 těžké ataky/rok + aktivita na MRI Sledování v RS centrech, informované souhlasy, farmakovigilance

122 Roční náklady na RS v ČR / pac. dle stadií invalidity EDSS 0-3,5 EDSS 4-7,5 EDSS 8-10