Standard. PŘEDMĚT/VÝKON/PROCEDURA Primární nádory centrálního nervového systému (CNS)

Transkript

1 1/27 1. Epidemiologie: Primární nádory centrálního nervového systému představují pouze 1-2% všech zhoubných nádorových onemocnění u dospělých. Jejich incidence je v posledních letech stacionární, v roce 2014 bylo hlášeno 7 nových případů na obyvatel, s mortalitou 6,3/ Incidence má 2 vrcholy, jeden u dětí do 5 let a pak po 6. dekádě. Většina dětských nádorů vzniká v zadní jámě lební v úzkém vztahu k mozkovému kmeni. U dospělých naopak dominuje lokalizace supratentoriální v obou hemisférách. 2. Etiologie: Etiologie primárních mozkových nádorů je pravděpodobně multifaktoriální. Za jasně prokázaný vyvolávající faktor je považováno ionizující záření (až 22x zvýšené riziko vzniku gliomu po profylaktické radioterapii krania u dětí s akutní lymfoblastickou leukémií) a dlouhodobá imunosuprese (infekce HIV, imunosupresivní léčba po transplantacích). Ostatní potenciální etiologické faktory nebyly studiemi jasně potvrzeny (úrazy hlavy, kouření, elektromagnetické pole, aromatické uhlovodíky a další). U cca 5% pacientů můžeme pozorovat familiární výskyt mozkových nádorů. V cca 1% případů vznikají tyto nádory v rámci známých genetických syndromů (např. Li-Fraumeni syndrom, Turcotův syndrom, neurofibromatóza typu 1, tuberozní sklerosa). 3. Histologie: Histologické vyšetření je nezbytné k potvrzení nádorového onemocnění, odlišení primárního nádoru od sekundárního (metastázy). Patolog určí tkáňový původ, stupeň diferenciace, případně základní molekulární vlastnosti. Histologický nález pak společně s klinickými faktory určuje prognózu onemocnění a je zásadní pro volbu léčebné strategie. Při zjevné inoperabilitě je nutné zvážit provedení verifikační stereotaktické biopsie. V případě diskrepance peroperačního a histologického nálezu je vhodné provedení druhého čtení. Druhé čtení histologie nezávislým neuropatologem by mělo být v budoucnu standardním postupem. Jen ve výjimečných případech lze onkologickou terapii (radioterapii, event. chemoterapii) indikovat u neověřených tumorů, např. při neúnosném riziku provedení bioptické punkce v oblasti mozkového kmene, a to na základě charakteristického obrazu při vyšetření mozku zobrazovací metodou (CT s kontrastem, MR). 4. Stanovení odpovědné osoby za diagnosticko léčebný plán ošetřující lékař či lékař s kompetencí

2 2/27 Za neurochirurgii prof. MUDr. Martin Smrčka, Ph.D., MBA doc. MUDr. Radim Jančálek, Ph.D. MUDr. Pavel Fadrus, Ph.D. MUDr. Tomáš Svoboda MUDr. Soňa Kryštofová Za radiační onkologii MUDr. Tomáš Kazda MUDr. Petr Pospíšil Za klinickou onkologii MUDr. Radek Lakomý, Ph.D. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D. Za radiodiagnostiku a nukleární medicínu MUDr. Renata Belanová MUDr. Monika Schneiderová MUDr. Monika Procházková MUDr. Jiří Vašina Za patologii doc. MUDr. Leoš Křen, Ph.D. MUDr. Eva Lžičařová Za neurologii MUDr. Iva Šiková 5. Stanovení diagnózy - vyšetřovací metody: Výpočetní tomografie (CT) je vzhledem ke své dostupnosti metodu první volby, zvláště v diferenciální diagnostice akutních stavů. Jde ale o vyšetření orientační. Základní

3 3/27 zobrazovací metodou je magnetická rezonance (MRI) a její modality (spektrální MR, perfuzní MR, funkční MR, difuzní MR). V porovnání s CT vyšetřením poskytne lepší zobrazení mozkových struktur a je nezbytná při rozhodování o operabilitě nádorového procesu. Digitální subtrakční angiografie (DSA) je invazivní metoda, která se používá k zobrazení cévního řečiště. Pozitronová emisní tomografie (PET) poskytuje informace o metabolické aktivitě v ložisku a tím může být užitečná při diferenciální diagnostice - odlišení mozkového nádoru od jiných procesů (např. postradiační nekróza, pseudoprogrese). K dalším diagnostickým metodám patří vyšetření očního pozadí, elektroencefalografie (EEG) a samozřejmě histologické vyšetření nádoru, cytologické vyšetření likvoru, molekulárněgenetické vyšetření. 6. Klasifikace nádorů včetně případných rizikových skupin: U nádorů mozku se nepoužívá tradiční TNM klasifikace. Nevypovídala dostatečně o prognóze onemocnění. Posledních téměř 10 byla aktuální WHO klasifikace z roku 2007, která zohledňuje jak tkáňový původ, tak i diferenciaci (tzv. grading) prognóza biologického chování. Tato WHO klasifikace dělí nádory CNS do několika skupin: nádory neuroepiteliální, nádory kraniálních a paraspinálních nervů, nádory mozkových obalů, lymfomy a hematopoetické neoplazie, nádory z germinálních buněk, nádory selární oblasti a metastatické nádory. Nádory CNS nejčastěji vychází z neuroektodermu - podpůrné mozkové tkáně (neuroglie) a nazýváme je gliomy (cca 50%). Méně často vychází z mesodermu, který dává základ mozkovým obalům (nejčastější meningeomy). V roce 2016 vyšla nová modifikovaná WHO klasifikace, která je rozšířena o molekulární diagnostiku (např. delece 1p19q, mutace IDH). 7. Léčba dle klinického stadia: TERAPIE OBECNÉ ZÁSADY Základním léčebným přístupem u většiny mozkových nádorů je neurochirurgický zákrok. V optimálním případě úplná resekce tumoru. Parciální výkon má vždy horší léčebné výsledky. Inoperabilní mozkový nádor je nutno histologicky verifikovat, minimálně stereotaktickou biopsií. Bezpečnost radikální operace je zvýšena při použití nových technologií funkční magnetická rezonance (fmr) prováděná během výkonu, navigace, peroperační elektrofyziologie, fluorescence a traktografie. U nádorů lokalizovaných v řečové oblasti lze také využít techniky s probuzením nemocného během operace se sledováním řeči (awake surgery). Léčebná strategie, zvláště pooperační a léčba recidiv, musí být určena multidisciplinárním týmem, zpravidla ve složení neurochirurg, radiační a klinický onkolog, diagnostik a

4 4/27 neurolog a řešena s přihlédnutím ke všem rizikovým faktorům včetně celkového stavu pacienta. Vzhledem k pokrokům v oblasti molekulární biologie bude v budoucnu nezbytná spolupráce i s dalšími obory. Je vhodné, aby každý nový pacient referovaný k léčbě v MOÚ prošel diagnosticko-terapeutickou rozvahou v rámci multidisciplinárního týmu. Doporučená terapie dle jednotlivých histologických typů: 1) HIGH-GRADE GLIOMY V této kapitole bude uvedena doporučená léčba nejčastějších high-grade gliomů: anaplastický astrocytom G3, glioblastoma multiforme (astrocytom G4), anaplastický oligodendrogliom G3 a smíšené oligoastrocytomy G3 (dle WHO2007). Jedná se o vysoce maligní tumory s infiltrativním růstem. 1.1 Pooperační léčba Pooperační léčba high-grade gliomů je dnes založená na radioterapii a chemoterapii. K základním klinickým příznivým prognostickým faktorům stále patří makroskopicky totální resekční výkon, věk pod 50 let, ECOG PS 0-1. K příznivým molekulárním prognostickým faktorům dnes řadíme přítomnou metylaci promotoru genu pro MGMT, co-deleci 1p/19q a mutaci genu pro isocitrát- dehydrogenázu 1 (IDH-1). Cílená léčba zatím není mimo klinické studie standardně indikována. Recentní klinické studie (AVAGLIO, RTOG 0825, CENTRIC) neprokázaly benefit v prodloužení celkového přežití při použití některých preparátů cílené terapie u nově diagnostikovaných HGG Radioterapie Radioterapie má v léčbě nádorů centrální nervové soustavy nezastupitelnou roli. Zvláště po nekompletně provedených resekcích významně zlepšuje léčebné výsledky. Pokud je stav nemocného odpovídající (KI 70% a více) je zpravidla aplikována dávka záření Gy (5x1,8-2,0 Gy/týden), v délce šesti týdnů. Celkovou dávku záření je nutno upravit s ohledem na velikost ozařovaného objemu (plánovací cílový objem, PTV) a podle dávek na kritické orgány. Při eskalaci dávky nad 60 Gy či při použití hyperfrakcionace (ozařování 2x denně) nebylo jednoznačně prokázáno

5 5/27 prodloužení přežití, tyto režimy mají vyšší toxicitu (jejich indikaci je nutno zvažovat individuálně). U pacientů se závažnými interkurentními chorobami, v horším celkovém stavu, KI 60-70% se provádí radioterapie na oblast lůžka tumoru nebo na vlastní nádor v akcelerovaném režimu - dávka a frakcionace je volena individuálně (14-16 x 2,5 Gy, 15x2,67 Gy, 10-12x 3,0 Gy, 10x3,4 Gy, 5 x 4,0 Gy) Chemoterapie Chemoterapie má dnes významné postavení v léčbě high-grade gliomů a to jak v pooperační (adjuvantní) indikaci, tak i v léčbě recidiv. Anaplastické gliomy G3 a) Anaplastický oligodendrogliom G3 a anaplastický oligoastrocytom G3 (dle WHO 2007) s co-delecí 1p/19q Dle dlouhodobého sledování pacientů léčených v klinických studiích 3. fáze s adjuvantní radioterapií a chemoterapií v režimu PCV (studie RTOG 9402 a EORTC 26951) bylo díky adjuvantní chemoterapii (prokarbazin, lomustin, vinkristin) 4x před nebo 6x po radioterapii dosaženo signifikantně delšího celkového přežití. Dnes je v onkologických kruzích diskutována otázka možné náhrady režimu PCV za méně toxický a stejně účinný temozolomid (studie 3. fáze NOA-04). b) Anaplastický oligoastrocytom G3 a anaplastický astrocytom G3 bez co-delece 1p/19q Chemoterapie po resekčním výkonu může být alternativou radioterapie. Radioterapie je však stále používána jako metoda první volby a chemoterapie je rezervována pro léčbu recidivy nebo progrese nádoru. Sekvence metod v opačném pořadí je také možná, celkové přežití pacientů je stejné (studie 3. fáze - NOA-04). Adjuvantní konkomitantní podání temozolomidu s radioterapií (Stuppův režim pro glioblastomy) v případě G3 gliomů bez co-delece 1p/19q je dnes předmětem probíhajících klinických studií (RTOG CATNON trial). Onkologická veřejnost se dnes přiklání k indikaci Stuppova režimu, zvláště u astrocytomů G3 (neostrá hranice mezi G3 a G4 astrocytomy, nádory jsou často velmi heterogenní).

6 6/27 Glioblastoma multiforme G4 a) Pacienti mladší 70 let (KI 70%) Zde je standardním postupem pooperační konkomitantní chemoradioterapie s temozolomidem s následným podáním 6 cyklů temozolomidu v 28-denním intervalu. Tento postup je podložen výsledky klinické studie 3. fáze z roku 2005 (EORTC Stupp a kol.). Některé recentní klinické studie byly designovány až s 12 cykly temozolomidu po provedené konkomitantní chemoradioterapii. Zda mají pacienti benefit z prodloužené adjuvance/udržovací léčby (> 6 měsíců) zatím není jasné, nebylo provedeno přímé srovnání ve větší randomizované klinické studii, proto je třeba v těchto případech postupovat individuálně (dle klinického průběhu, MR nálezu, případně aktivity na 18F-FLT PET). Alternativní dose-dense režim s adjuvantním/udržovacím temozolomidem po ukončené konkomitantní fázi neprokázal lepší výsledky ve srovnání se standardním 28-denním cyklem (studie 3. fáze - RTOG 0525). Větší benefit z chemoterapie s alkylačním účinkem lze očekávat u pacientů s přítomnou metylací MGMT. U těchto pacientů se vyskytuje i vyšší procento pseudoprogresí (cca 20-30%) - enhancement v MR a CT obrazu na základě nekrózy nádoru, postradiačního zánětu v okolí a poškození endotelu cév (změna permeability). Pseudoprogrese se nejčastěji objevuje do 3 měsíců po ukončení konkomitantní chemoradioterapie a často nebývá doprovázena klinickým zhoršením stavu. Pokud nejsou splněna kritéria jasné progrese, mělo by se pokračovat v adjuvantním/udržovacím temozolomidu (kritéria RANO). U pacientů léčených konkomitantní chemoradioterapií bylo v pilotní studii zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis carinii. Proto je nutné posoudit uvedené riziko u každého pacienta, zvláště má-li také současně nasazenu antiedematózní terapii s kortikoidy a nižší hodnoty leukocytů (lymfocytů <0,5x10 9 /l). U těchto rizikových pacientů je vhodné zvážit profylaxi pneumonie způsobené Pneumocystis carinii aplikací kombinace sulfamethoxazolu a trimethoprimu (např. Biseptol tbl, Cotrimoxazol tbl., Sumetrolin tbl. aj.) nebo inhalací pentamidinu (v zahraničí, v ČR není k dispozici - jen na zvláštní dovoz). b) Pacienti starší 70 let nebo pacienti v horším klinickém stavu (KI < 70%) Zde je zpravidla indikována samotná pooperační radioterapie, je vhodné zvážit šetrnější stejně účinné hypofrakcionované režimy (30-36 Gy v frakcích nebo Gy v frakcích). Samotná chemoterapie s temozolomidem je dle studií 3. fáze (NOA-08 a Nordic trial) rovnocennou alternativou radioterapie. Větší benefit z

7 7/27 chemoterapie lze očekávat v případě metylace promotoru genu pro MGMT. Použití konkomitantní chemoradioterapie s temozolomidem podobně jako u mladších pacientů je předmětem probíhajících studií (EORTC 26062). 1.2 Léčba recidivy/progrese Při recidivě onemocnění se volí postup dle věku, celkového stavu, primární histologie, předchozí odpovědi na léčbu, doby od původní diagnózy a rozsahu recidivy (nejlépe při týmové multidisciplinární rozvaze). U vybraných případů je možno zvážit operační řešení, u inoperabilních recidiv se zvažuje systémová terapie či případná reiradiace, u rozsáhlých onemocnění je doporučen symptomatický postup Paliativní radioterapie Indikaci reiradiace je třeba individuálně a pečlivě zvážit. Důležité je, v jaké oblasti recidiva vznikla, jaký je celkový stav pacienta, jaká byla předchozí aplikovaná dávka a jakou dávku z předchozí radioterapie obdržela oblast mozku se současnou recidivou, kritické orgány a struktury. Dávka a frakcionace je volena individuálně. Z možností léčby zářením lze uvést: - zevní standardní radioterapie, event. IMRT nebo IMAT technika (intensitymodulated multiple arc therapy) - radiochirurgie (SRS) - u mladých pacientů s KI 70%, recidiva do velikosti 3 cm, adekvátní fixace k minimalizaci intrafrakčních pohybů, dávka dle předchozí radioterapie Gy - stereotaktická radioterapie (SRT) - i starší pacienti, tumor do 4 cm, adekvátní fixace k minimalizaci intra- a inter-frakčních pohybů, dávka individuálně dle předchozí radioterapie 5x5 Gy, 5x6 Gy, 5x4 Gy Paliativní chemoterapie Paliativní chemoterapie se uplatňuje v léčbě rekurencí nebo progrese reziduálních nálezů. Aplikuje se zpravidla temozolomid, ve druhé linii pak deriváty nitrosourey (karmustin, lomustin, kombinované režimy - PCV). Velmi důležitou roli hraje také podpůrná léčba.

8 8/27 2) LOW-GRADE GLIOMY Jednoznačně doporučená strategie léčby low-grade gliomů nebyla doposud definována. Nejdůležitější diagnostickou a léčebnou modalitou je neurochirurgický zákrok. Cílem chirurgie je odběr vzorku ke stanovení přesné diagnózy a gradingu. Kompletní resekce tumoru může snížit riziko budoucí maligní transformace. V současné době je standardem léčby nízce maligních gliomů pokus o kompletní resekci vedený v zásadách maximálně bezpečné resekce, tedy takové operace, která nevyvolá neurologický deficit a nevede ke zhoršení kvality života. Některá pracoviště preferují tzv. supratotální resekci dle funkčního mapování mozku pacienta. V praxi často zůstává rozvaha o technice, taktice a rozsahu resekce v režii referujícího neurochirurgického pracoviště. Pilocytický astrocytom Vzhledem k biologické povaze se ve většině případů jedná o tumor řešitelný chirurgicky. Po kompletní resekci pilocytického astrocytomu je dlouhodobé přežití až 90% a adjuvantní radioterapie není indikována. V případě inkompletní resekce je desetileté přežití udáváno mezi 70% až 80% a ve většině případů je indikováno bedlivé sledování. Úloha pooperační radioterapie je nejasná. Pooperační radioterapie okamžitá je indikována jen zřídka. Lze ji zvážit v individuálních případech v závislosti na uložení, rozsahu rezidua tumoru, na možnosti provedení reoperace, či možnostech sledování. Pokud bývá radioterapie u pilocytického astrocytomu indikována, jde většinou o radioterapii odloženou, v případě zjištění inoperabilní recidivy. Dávka se pohybuje obvykle mezi 45 až 54 Gy (1,8 až 2 Gy na frakci). Další možností je použití radiochirurgie. Nepilocytické/difuzní infiltrativní gliomy Z histologického pohledu tvoří značně rozsáhlou skupinu tumorů. Mohou být původem z astroglie (histologické subtypy fibrilární a protoplasmatický mají lepší prognózu než subtyp gemistocytický), z oligodendroglie (oligodendrogliomy), nebo kmenových buněk glie (smíšené oligoastrocytomy). Mají invazivní-infiltrativní chování, jsou špatně ohraničené vůči okolní tkáni, mohou se chovat agresivně a často přecházet do maligní varianty, tedy do high-grade gliomů (během pěti let se anaplasticky transformuje přibližně polovina těchto tumorů).

9 9/27 Medián přežití tohoto onemocnění se pohybuje v širokém rozmezí mezi 5 až 10 lety a závisí na prognostických faktorech jako např. na věku pacienta, histologii, velikosti tumoru, deficitu neurologických funkcí v době stanovení diagnózy. 2.1 Pooperační léčba Pooperační radioterapie Rozhodnutí o aplikaci pooperační radioterapie u low-grade gliomů je rovněž nevyřešenou otázkou. Kontroverzní je především správné načasování radioterapie. Radioterapie může být zahájena okamžitě po chirurgickém zákroku nebo může být odložena a zahájena až v případě progrese či recidivy nebo zhoršení klinických potíží. Po subtotální resekci nebo u inoperabilních tumorů a špatně farmakologicky kontrolované neurologické symptomatologii je indikováno okamžité ozáření. U asymptomatických pacientů lze se zahájením radioterapie vyčkávat (při kontrolované epilepsii je indikace radioterapie kontroverzní). U pacientů starších 40 let se ozáření obvykle doporučuje riziko brzkého přechodu do high-grade gliomu. Volba sledování a odklad radioterapie až na dobu případné progrese či recidivy je možná u vybraných pacientů s příznivými prognostickými faktory: - při totální resekci, věku <40 let, nízkém riziku (<3 nepříznivé prognostické faktory), - lze zvážit u inkompletní resekce nebo biopsie u tumorů malé velikosti a nepřítomných symptomech. Volba okamžité pooperační radioterapie: - při inkompletní resekci nebo biopsii, věku 40 let nebo přítomných symptomech (včetně nekontrolované epilepsie) - při totální resekci a vysokém riziku ( 3 nepříznivé prognostické faktory). Nepříznivými prognostickými faktory jsou: věk 40 let, histologicky čistý astrocytom, velikost tumoru 6 cm, tumor překračující střední čáru, neurologický deficit přítomný před operací. V úvahu lze mimo skórovací systém vzít také nepřítomnost mutace genu pro IDH-1 a absenci co-delece 1p/19q. Pacienti s nízkým rizikem mají 0-2 nepříznivé prognostické faktory.

10 10/27 Pacienti s vysokým rizikem mají 3-5 nepříznivých prognostických faktorů. Frakcionace a dávka radioterapie ní dávka používaná u nízce maligních gliomů se pohybuje v rozmezí 45 až 54 Gy při 1,8-2,0 Gy na frakci. Zpravidla doporučená dávka je 54 Gy, 5 x 1,8 Gy/týden. Eskalace dávky nepřináší zlepšení výsledků. Dle poznatků ze studií fáze I použití technik stereotaktické radioterapie event. radiochirurgie neprokázalo výhodu, mohou se však uplatnit při léčbě recidiv nebo u vybraných případů Pooperační chemoterapie Chemoterapie u low-grade gliomů zatím nepatří k léčebným modalitám první volby, často je používána až po vyčerpání možností radioterapie. Chybí velké randomizované klinické studie, které by prokázaly vyšší účinnost než radioterapie. Data pro její pooperační aplikaci se opírají především o retrospektivní nebo menší klinické studie. Přednost před radioterapií bude mít spíše u mladých pacientů s objemnými tumory (velké ozařovací pole, sekundární vliv radioterapie na kognitivní funkce) a přítomnou co-delecí 1p/19q (předpoklad chemosenzitivity). Základním cytostatikem je temozolomid, po jeho selhání pak deriváty nitrosourey, režimy chemoterapie viz high-grade gliomy. U rizikových pacientů s LGG je nutná individuální rozvaha stran pooperační chemoterapie se zvážením event. rizika nežádoucích účinků (dle RTOG 9802) 2.2 Léčba recidivy/progrese Recidiva low-grade gliomů by měla být řešena chirurgicky s následnou radioterapií, nebyla-li aplikována pooperačně. V případě, že byla předchozí radioterapie, je po resekci recidivy vhodné zvážit chemoterapii, zejména u oligodendrogliomů, které mohou být chemosenzitivní. Zvláště oligodendrogliomy s co-delecí 1p/19q jsou vysoce citlivé na alkylační cytostatika (režimy s temozolomidem, CCNU, PCV, platinové režimy). Při druhé recidivě je doporučena změna chemoterapeutického režimu nebo zvážení reiradiace nebo jen symptomatická léčba. Režimy chemoterapie viz high-grade gliomy.

11 11/27 EPENDYMOMY U dospělých je asi 1/3 ependymomů lokalizováno infratentoriálně a 2/3 supratentoriálně, u dětí je tomu opačně. Celkem 90% intrakraniálních ependymomů je umístěno v zadní jámě lební. Spinální ependymomy jsou nejčastěji lokalizovány v oblasti caudy equiny a fillum terminale (70%). Metastazování se děje hlavně likvorovými cestami, hematogenní šíření je vzácné. Léčebná strategie Metodou první volby v léčbě ependymomů je chirurgický zákrok. Pooperační radioterapie zlepšuje léčebné výsledky (pětileté přežití zvyšuje z 30% na 80%). Jako minimální se uvádí dávka záření 45 Gy, většinou se doporučuje dávka 54-59,2 Gy. Kraniospinální ozáření je indikováno vždy při pozitivní cytologii mozkomíšního moku a/nebo při MR nálezu v páteřním kanálu. Na oblast míšního kanálu, s kaudální hranicí ozařovaného pole v úrovni těl obratlů S 2-3, a objem celé mozkovny, se doporučuje aplikovat dávku Gy. Pooperační ozáření se doporučuje i u spinální formy ependymomu. U vysoce maligních forem lokalizovaných v oblasti krční a hrudní páteře se doporučuje individuálně zvážit profylaktické ozáření celé kraniospinální osy (30-36 Gy) a doozáření lůžka tumoru v rozsahu dvou obratlů nad a pod hranicemi nádoru do celkové dávky 45 Gy. U low-grade ependymomů se dává přednost lokalizované pooperační radioterapii (50-54 Gy). Výsledky chemoterapie u ependymomů nejsou přesvědčivé, nicméně léčebné protokoly standardně chemoterapii v případě recidiv doporučují (např. etopozid, temozolomid, nitrosourea či platinové preparáty). U dětských pacientů jsou cílové objemy, dávka a frakcionace záření, technika radioterapie určena léčebným protokolem POG či SIOP. 3) MENINGEOMY Meningeomy vyrůstají z mozkových plen a tvoří až 20% primárních mozkových nádorů. Jedná se o pomalu rostoucí nádory. WHO klasifikační systém rozděluje meningiomy do tří stupňů (I - benigní, II - atypické, III- maligní). Zvolená léčebná modalita závisí na symptomatologii, věku, celkovém stavu pacienta, lokalizaci, velikosti nádoru a předchozí léčbě.

12 12/27 Prognostické faktory: Histologie (grading), nízký mitotický index, labelling index < 4%, radikalita resekce, lokalizace, KI > 70%, věk > 40. Léčebná strategie Ve většině případů je základní léčebnou modalitou chirurgická resekce. Indikována je zejména u pacientů se symptomatickým meningeomem, s výrazným kolaterálním edémem, u nádorů na konvexitě a u mladších pacientů. Radioterapie umožňuje dosažení nebo zlepšení lokální kontroly. Primární radioterapie je volena u obtížně chirurgicky řešitelných tumorů spojených s rizikem pooperační morbidity a mortality (meningeomy baze lební, meningeom pochvy zrakového nervu), v léčbě reziduálních, rekurentních tumorů. Stabilizace a zejména regrese ložiska je pozvolná (6-24 měs.). Pooperační ozáření je indikováno v případě subtotálně exstirpovaných tumorů, zvláště při histologickém nálezu maligního meningiomu a zvažuje se u atypického. Radiobiologie - Meningeomy mají nízký poměr α/β; tedy jedná se o pomalu odpovídající tkáň ( late-responding ) - stejně jako zdravé tkáně. Z tohoto důvodu je teoretický léčebný efekt frakcionované radioterapie proti radiochirurgii je mnohem nižší. Dávka při radiochirurgii (SRS) je aplikována do radiograficky přesně definovaného objemu léze s velmi malou dávkou, kterou obdrží zdravé tkáně v okolí. V případě stereotaktické radioterapie (SRT) je dávka frakcionovaná (5-10 frakcí) a je aplikována na objem tumoru s 5-10 mm lemem. Benigní tumory po léčbě částečně regredují, ale vzácně vymizejí úplně. Výběr radioterapie Stereotaktická radiochirurgie (SRS) je vhodnou alternativou operačního výkonu. Limitace stereotaktické radiochirurgie (SRS) jsou dány jednorázovou aplikací vysoké dávky - velikostí léze a blízkosti kritických struktur (optické dráhy). Indikace: tumory menší 3 cm, meningeomy v oblasti kavernózního sinu, meningeomy baze lební, recidivy, rezidua meningeomů.

13 13/27 Frakcionovaná stereotaktická radioterapie (SRT) jsou tato omezení zmírněna. SRT je vhodná pro inoperabilní tumory nebo tumory, jejichž resekce by byla zatížena vysokou morbiditou (zrakové dráhy) nebo mortalitou. Také se používá v pooperační léčbě neúplně resekovaných tumorů. Indikace: větší tumory (4-5 cm) v blízkosti kritických struktur, nemožnost fixace v rámu, např. pro celkový stav či intoleranci. Frakcionovaná 3D zevní radioterapie (EBRT) Indikace: maligní rozsáhlé tumory, špatný stav pacienta. Kromě stereotaktických technik ozařování lze využít i další vysoce konformní techniky IMRT, Rapid Arc, IMAT (intensity-modulated multiple arc therapy). Chemoterapie není u meningeomů dostatečně účinná, v minulosti proběhla řada studií s hydroxyureou, výsledky jsou diskutabilní. 4) PNET (meduloblastomy) Meduloblastom je typický a jeden z nejčastějších nádorů centrální nervové soustavy u nemocných dětského věku, tvoří 10-20% všech mozkových nádorů. Podle klasifikace nádorů CNS je meduloblastom označován jako primitivní neuroektodermální tumor (PNET), ale při jeho lokalizaci v zadní jámě se stále užívá termín meduloblastom. Mezi všemi intrakraniálními nádory má meduloblastom největší tendenci k neuroaxiální diseminaci spinální cestou (11-43%). Je však popsána i hematogenní diseminace (míra rizika je 4%) do jater, kostí, kostní dřeně a lymfatických uzlin. K biologickým prediktivním faktorům se řadí přítomnost receptoru ErbB (ErbB2 a ErbB4), amplifikace c-myc onkogenu, mutace INI 1 (dle FISH) a exprese neutrophin receptor kinázy TrkC. Věk pod pět let se považuje za nepříznivý prognostický faktor. Léčebná strategie Léčba se určuje podle radikality chirurgického výkonu a případné diseminace. Základní metodou je chirurgický zákrok, který je doplněn radioterapií samotnou nebo v kombinaci s chemoterapií. Asi u 25% nemocných je v pooperační období ponechán ventrikuloperitoneální shunt.

14 14/27 Radioterapie a chemoterapie je součástí léčebných protokolů, neboť se jedná o radioa chemosenzitivní nádor. Jako dostačující se uvádí pooperačně aplikovaná dávka Gy na oblast zadní jámy lební a Gy na oblast kraniospinální osy standardní frakcionací. U nízce rizikových PNET nádorů u dětí se dává přednost nižším dávkám záření na oblast kraniospinální osy (24 Gy). Vysokodávkovaná chemoterapie s transplantací kostní dřeně u PNET tumorů patří mezi metody aplikované spíše v rámci klinických studií, které mají za cíl zlepšení léčebných výsledků u těchto nádorů. Radioterapie U dětských pacientů je léčba vedena dle protokolů POG nebo SIOP ve spolupráci s Klinikou dětské onkologie FDN. Changova klasifikace meduloblastomu T1 T2 nádor ve svém největším průměru větší než 3 cm nádor ve svém největším průměru větší než 3 cm T3a nádor větší než 3 cm s propagací do Sylviova kanálku a/nebo s průnikem do Luschkova otvoru T3b nádor větší než 3 cm s propagací do mozkového kmene T4 nádor větší než 3 cm s průnikem kraniálně nad Sylviův kanálek a/nebo kaudálně přes foramen magnum (mimo zadní jámu) M0 nejsou přítomné známky subarachnoidální nebo hematogenní diseminace M1 mikroskopický průkaz nádoru v mozkomíšním moku M2 makroskopický průkaz postižení subarachnoideálního prostoru mozku M3 makroskopický průkaz postižení subarachnoideálního míšního prostoru M4 diseminace mimo cerebrospinální osu Rozdělení pacientů podle stupně rizika:

15 15/27 Pacienti s vysokým rizikem - pacienti s reziduem >1,5 cm 2 po chirurgickém výkonu při MR vyšetření, chirurgicky odstraněno méně než 95% nádoru, metastatická choroba (invaze do mozkového kmene sama o sobě není důvodem k zařazení do skupiny s vysokým rizikem, pokud není přítomnost metastatické choroby), onkogen c-myc amplifikován. Pacienti se standardním rizikem - po totální resekci nebo s reziduální chorobou <1,5 cm 2 při MR vyšetření, odstraněno více než 95% nádoru, bez přítomnosti metastatické choroby, invaze do mozkového kmene, onkogen c-myc neamplifikován. Frakcionace a dávka záření PTV Gy (25 Gy), 5 x 1,6-1,8 Gy/týden (standardní riziko), Gy (30,6 Gy), 5 x 1,6-1,8 Gy (vysoké riziko), PTV 2 do celkové dávky Gy (55,8 Gy), 5x 1,8-2,0 Gy/týden, Eskalace dávky na oblast reziduálního či inoperabilního tumoru (PTV 3) je indikována individuálně po vzájemné domluvě a ve shodě s léčebnou strategií Kliniky dětské onkologie. PTV 3 do celkové dávky 60 Gy, 5 x 1,8-2,0 Gy/týden. Chemoterapie Systémová terapie je aplikována v rámci protokolů na Klinice dětské onkologie FDN. Příklady kombinací: Vinkristin konkomitantně s radioterapií s následným podáním režimu cddp/ccnu/vcr vinkristin 1,5 mg/m 2 (max. 2 mg), i.v., den 1., 8., 15., 22., 29., 36. po pauze 42 dnů cddp 75 mg/m 2, i.v., den 1. CCNU (lomustin) 75 mg/m 2, p.o., den 1.

16 16/27 vinkristin 1,5 mg/m 2 (max. 2 mg), i.v., den 1., 8., 15. interval 6 týdnů, 8x Temozolomid konkomitantně s radioterapií s následnou high-dosis chemoterapií (HD CHT) a autologní transplantací PBSC temozolomid 90 mg/m 2, p.o., den (včetně víkendů) následně zvážit 3 cykly HD CHT v režimu cddp/vinkristin/cyklofosfamid; a poté transplantace 5) PINEALOCYTOMY, PINEALOBLASTOMY U nemocných s pinealoblastomy je 10% riziko subarachnoidálního šíření v celé kraniospinální ose. Pinealoblastom je v nové klasifikaci zařazen také do skupiny PNET tumorů. U mladších pacientů je vyšší riziko spinálního šíření a agresivního lokálního růstu. Adjuvantní radioterapie (54-60 Gy/5x2,0 Gy/týden) je indikována po subtotální resekci pinealocytomů a po subtotální a totální exstirpaci pinealoblastomu. Rutinní profylaktické ozáření kraniospinální osy (25-35 Gy) je však kontroverzní otázkou. Plně indikované je u pinealoblastomů při pozitivním cytologickém nálezu z vyšetření mozkomíšního moku nebo v případě nejasného nálezu při MR vyšetření míšního kanálu, v jiných případech se profylaktické ozáření kraniospinální osy zvažuje individuálně. Plánovací cílový objem (PTV), frakcionace, dávka, technika a plánování jsou obdobné jako u meduloblastomu, PNET tumorů. Adjuvantní chemoterapie se standardně neužívá. 6) GERMINOMY V pineální oblasti (50-60% případů) a supraselárně (v 30-35%) se občas vyskytují germinální nádory, germinomy. Histologická skladba těchto germinomů se podobá nádorům varlat. Významnou vlastností některých germinomů je produkce biochemických tumorozních markerů: alfa-1-fetoproteinu a choriogonadotropinu. Monitorování jejich hladin má velký význam v průběhu léčby i při následném poléčebném sledování.

17 17/27 U germinomů je 10% riziko kraniospinálního šíření. V případě germinomů CNS je zkoušena v klinických studiích i vysokodávkovaná chemoterapie s transplantací kostní dřeně. Rutinní profylaktické ozáření kraniospinální osy (25-35 Gy) je kontroverzní otázkou. Plně indikované je při pozitivním cytologickém nálezu z vyšetření mozkomíšního moku nebo v případě nejasného nálezu při MR vyšetření míšního kanálu. Při supraselární lokalizaci germinomu se popisuje vyšší riziko spinálního šíření nemoci (30-37%) než při umístění nádoru v pineální oblasti (6-10% riziko leptomeningeální diseminace). Indikace adjuvantní radioterapie (46-50 Gy stand. frakcionací) je obdobná jako u pinealocytomů, při určování cílového objemu je vhodné zvážit ozáření celého komorového systému. Nezbytnou součástí léčby je chemoterapie, která má kurativní potenciál. Používají se identické režimy jako v případě germinálních nádorů varlat (režim BEP, EP, VeIP) 7) PLEXUS CHORIOIDEUS TUMORY Pooperační radioterapie se indikuje v případě parciální resekce a u karcinomu plexu. Při pozitivním cytologickém nálezu z mozkomíšního moku a vzhledem k povaze tumoru a jeho lokalizaci je indikováno pooperační ozáření kraniospinální osy; při inoperabilitě tumoru lze individuálně indikovat kurativní radioterapii. Frakcionace, dávka, technika jsou obdobné jako u ependymomu. Adjuvantní chemoterapie se standardně neužívá. 8) KRANIOPHARYNGEOM Radioterapie je indikována po parciální resekci tumoru nebo v případě recidivujícího nálezu. Plánovací cílový objem (PTV) je určen objemem tumoru s bezpečnostním lemem 1-2 cm (dle zvolené fixace, resp. dle strategie konturování cílového objemu v některých případech je doporučeno konturování s využitím CTV). Dávka záření standardní frakcionací je limitována tolerančními dávkami kritických orgánů (chiasma opticum, prodloužená mícha) v blízkosti tumoru. Předepsaná dávka Gy, 5 x 1,8-2,0 Gy/týden. Ve vybraných případech u dobře oddiferenciovatelných reziduí při CT či MR vyšetření lze zvážit radiochirurgii, event. stereotaktickou radioterapii (dávky obdobné jako u menigeomů). Adjuvantní chemoterapie se standardně neužívá.

18 18/27 9) NÁDORY HYPOFÝZY - ADENOMY V oblasti hypofýzy se vyskytuje řada nádorů. Nejčastěji se v této oblasti jedná o adenomy. Ty mohou být funkční nebo afunkční. Funkční adenomy se projevují řadou symptomů v závislosti na typu secernovaného hormonu. Adenomy se mohou se také projevovat expanzivním růstem v oblasti sella turcica a postižením zrakových drah. Funkční adenomy jsou nejčastěji řešeny medikamentózní léčbou, pokud nehrozí poškození očních drah. Léčba afunkčních tumorů je doménou chirurgie. (Mikroadenomy mají průměr do 10 mm, makroadenomy jsou nádory větší než 10 mm). Prolaktinom Nejčastějším nádorem, hypofýzy je nádor produkující prolaktin, prolaktinom. Základní léčebnou metodou je léčba dopaminovými antagonisty, dále chirurgické odstranění. Radioterapie je využívána při jinak inkurabilních makroprolaktinomech (dávka 45,0-52,2 Gy po 1,8-2,0 Gy). Adenomy hypofýzy Podle mikrostruktury a imunohistochemických vlastností se dělí do sedmi skupin (laktotropní, somatotropní, kortikotropní, tyreotropní, gonadotropní, nulabuňkové a plurihormonální). Většina hypofyzárních adenomů roste pomalu a má benigní charakter. Mohou infiltrovat paraselární struktury včetně skeletu. U invazivně rostoucích adenomů je indikována kombinace chirurgického výkonu a radioterapie. Hypofyzární karcinomy Jsou vzácné karcinomy, jejich incidence se udává 0,1-0,2 % z hypofyzárních nádorů. Asi 2/3 z nich jsou hormonálně aktivní. Vzácně mohou hematogenně diseminovat. Léčba spočívá v medikamentózní léčbě případně s neurochirurgickým zákrokem, subtotální výkon je doplněn radioterapií. Na afunkční tumory se aplikuje 45,4-50,4 Gy po 1,8 Gy, na funkční 50,4-54,0 Gy po 1,8 Gy; při radiochirurgii 15 (12-20) Gy, resp. 25 (15-30) Gy.

19 19/27 Radioterapie Indikacemi pro radioterapii v léčbě tumorů hypofýzy jsou především rezidua po operaci, recidivující tumory a případy, kdy je kontraindikováno operační řešení. Zástava růstu adenomu a normalizace hormonální hypersekrece nastupuje až s určitou latencí. Vzhledem k blízkosti zrakový nervů a chiasmatu je riziko vzniku radioterapií indukovaného postižení zraku. Doporučovaná dávka je 45-50,4 Gy, 5 x 1,8 Gy/týden. V současné době se především používají stereotaktické metody - radiochirurgie a stereotaktická radioterapie 10) NEURINOM AKUSTIKU Neurinom akustiku je benigní nádor mozku, označovaný také jako vestibulární schwannom. Vytváří se ze Schwannových buněk, které tvoří pouzdro vestibulokochleárního nervu. Většinou se vytváří ve vestibulární části tohoto nervu. Může být také lokalizován vně vnitřního zvukovodu nebo v mostomozečkovém koutu. Chirurgická léčba vykazuje výbornou lokální kontrolu. Její indikace a úspěšnost však závisí také na velikosti a uložení neurinomu. Stereotaktická radioterapie/radiochirurgie je alternativou chirurgické léčby. Frakcionovaná stereotaktická radioterapie (SRT) zajišťuje dle dostupných studií stejnou lokální kontrolu jako stereotaktická radiochirurgie (SRS); je zde ale možné snížení rizika nežádoucích účinků ozáření na zdravé tkáně. Indikace radioterapie Léčba zářením je indikována primárně u inoperabilního tumoru nebo pooperačně po parciálních výkonech. Je indikována také v případě inoperabilní recidivy - salvage, záchranná. Radiochirurgie (SRS) je indikována pro malé tumory. Dávky vyšší 13 Gy jsou spojeny s vyšším rizikem postižení okolních struktur, ale dosahují lepších léčebných výsledků (min. dávka se udává Gy).

20 20/27 Stereotaktická radioterapie (SRT) vykazuje nižší riziko postižení kritických orgánů (obvykle 5x5 Gy). Zda zvolit v léčbě neurinomů akustiku jednorázovou léčbu nebo frakcionovanou je závislé na řadě faktorů. U pacientů s větším tumorem, bilaterálním postižením a již přítomnou výraznější sluchovou ztrátou, je vhodnější zvolit stereotaktickou radioterapii. Pacienti s velkým neurinomem utlačující mozkový kmen, jsou indikováni k operačnímu řešení. Pacienti se závažnými interkurentními chorobami a kontraindikací k celkové anestézii jsou indikováni k radioterapii. 11) PRIMÁRNÍ LYMFOMY CNS Neurochirurgický výkon je indikován pouze za účelem histologické verfikace susp. lymfomu. Dominantní postavení v léčbě primárních lymfomů má chemoterapie (high-dose, event. intrathekální při postižení mening) a radioterapie. Intenzita léčby je do určité míry limitována celkovým stavem pacienta. U pacientů s KI 40% je indikována high-dose chemoterapie s metotrexátem +/- radioterapie. Při postižení mening zvážit intrathekální chemoterapii. U pacientů s KI<40% je indikována primárně radioterapie nebo chemoterapie. Při postižení mening zvážit intrathekální chemoterapii. Obecné poznámky k vybrané symptomatické terapii Antiepileptika - neměla by být nasazována vždy, tzn. preventivně - nasadit vždy při výskytu epileptického syndromu. Vhodná antiepileptika: - řada antiepileptik (např. fenytoin, karbamazepin) může indukovat aktivitu jaterních enzymů (cytochrom P450), tím může urychlit metabolismus a vylučování řady léků včetně cytostatik a tak snížit účinnost protinádorové léčby. Proto je vhodnější v případě plánované chemoterapie převést pacienty na antiepileptika, která cytochrom P450 neovlivňují např. levetiracetam, lamotrigin, gabapentin.

21 21/27 Kortikoidy - k ovlivnění mozkového edému (u tumorů zejména vazogenního) stabilizací endoteliálních buněk a tím i částečné úpravě prostupnosti hematoencefalické bariéry. Akutně nejlépe dexametazon v denní dávce 16 mg, při poruše vědomí až 32 mg. Při nutnosti chronické medikace snaha o maximální redukci dávky. Při kortikoterapii trvající déle než dva týdny je nutno kortikoidy vysadit postupně. Při dlouhodobé kortikoterapii a lymfopenii (<0,5x10 9 /l ) doporučujeme v MOÚ profylaktické podání Biseptolu tbl. 480 mg pro die jako prevenci Pneumocystové pneumonie. Podrobný popis technik radioterapie všech výše uvedených histologických jednotek lze nalézt v knize: Šlampa P. a kol. Radiační onkologie v praxi. Čtvrté aktualizované vydání. MOÚ, 2014, s Pro velký rozsah kapitoly zde záměrně zredukováno. 8. Uvedení odpovědnosti za jednotlivé modality léčby u každého podílejícího se oboru: Za neurochirurgii prof. MUDr. Martin Smrčka, Ph.D., MBA. doc. MUDr. Radim Jančálek, Ph.D. MUDr. Pavel Fadrus, Ph.D. MUDr. Tomáš Svoboda MUDr. Soňa Kryštofová Za radiační onkologii MUDr. Tomáš Kazda MUDr. Petr Pospíšil Za klinickou onkologii MUDr. Radek Lakomý, Ph.D. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D.

22 22/27 Za neurologii MUDr. Iva Šiková 9. Chemoterapeutické režimy: Adjuvantní chemoterapeutické režimy (gliomy) Konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie s temozolomidem (TMZ) TMZ 75 mg/m 2, den , p.o., po dobu radioterapie (i přes víkendy) a adjuvantní podávání po ukončení konkomitantní chemoradioterapie. Radioterapie: 5 x 1,8-2,0 Gy/týden, celková dávka 60 Gy. V adjuvantní terapii (po ukončení konkomitance CHT/RT): TMZ mg/m 2, p.o., den 1.-5., interval 28 dní, celkem 6 cyklů Adjuvantní chemoterapie s temozolomidem TMZ mg/m 2, p.o., den 1.-5., interval 28 dní, celkem 6 cyklů PCV (RTOG 9402) co-delece 1p/19q Prokarbazin 75 mg/m 2, p.o., den , interval 6 týdnů, 4x před RT CCNU (lomustin) 130 mg/m 2, p.o., den 1. Vinkristin 1,4 mg/m 2 (max. 2 mg), i.v., den 8., 29. PCV (EORTC 26951) co-delece 1p/19q Prokarbazin 60 mg/m 2, p.o., den , interval 6 týdnů, 6x po RT CCNU (lomustin) 110 mg/m 2, p.o., den 1. Vinkristin 1,4 mg/m 2 (max. 2 mg), i.v., den 8., 29.

23 23/27 Paliativní chemoterapeutické režimy (gliomy) (volba odlišného režimu od adjuvance) Temozolomid Temozolomid mg/m 2 den 1.-5., interval 28 dní, léčba do progrese PCV Prokarbazin 60 mg/m 2, p.o., den , interval 6-8 týdnů, do progrese CCNU (lomustin) 110 mg/m 2, p.o., den 1. vinkristin 1,4 mg/m 2 (max. 2 mg), i.v., den 8., 29. CCNU v monoterapii: CCNU (lomustin) 110 mg/m 2, p.o., den 1. interval 6-8 týdnů, do progrese Ostatní vysoce paliativní režimy založené na CBDCA, Ifosfamidu či vepesidu lze nalézt v Zásadách cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění (ČOS ČLS JEP). 10. Doporučení sledování: Histologický typ Low grade gliomy (grade 1 a 2) Klinické kontroly* á 3-6 měsíců po 5 let, poté 1x ročně MR mozku á 3-6 měsíců po 5 let, poté 1x ročně

24 24/27 High grade gliomy (grade 3 a 4) á 3-4 měsíce po 2-3 roky, poté á 6 měsíců do 5. roku, poté 1x ročně á 3-4 měsíce po 2-3 roky, poté á 6 měsíců do 5. roku, poté 1x ročně Ependymomy á 3-4 měsíce po 2-3 roky, poté á 6 měsíců do 5. roku, poté 1x ročně á 3-4 měsíce 1. rok, poté 4-6 měsíců 2. rok, poté á 6-12 měsíců do 5. roku, poté 1x ročně (+ MR vyš. páteřního kanálu, pokud byl vstupně postižen) Meduloblastomy dospělých a supratentoriální PNET Meningeomy (grade 1 a 2) Metastázy mozku á 3 měsíce po 2-3 roky, poté á 6 měsíců do 5. roku, poté 1x ročně á 3-6 měsíců po 5 let, poté 1x ročně á 3 měsíce 1. rok, dále dle kliniky á 3 měsíce po 2 roky, poté á 6 měsíců do 5. roku, poté 1x ročně (+ MR vyš. páteřního kanálu, pokud byl vstupně postižen) ve 3., 6. a 12. měsíci, poté á 6-12 měsíců po 5 let, poté 1x ročně á 3 měsíce 1. rok, dále dle kliniky *Klinické kontroly probíhají ve spolupráci s neurologem (EEG vyš., antiepileptická léčba). Laboratorní vyšetření: standardně jen při chemoterapii při kortikoterapii glykémie a kalémie při antiepileptické terapii dle indikace hladina antiepileptik v séru, dále KO+dif., jaterní testy.

25 25/27 Při recidivě nebo progresi onemocnění konzultace dalšího postupu cestou mezioborové komise! Zdroj: ESMO guidelines 2014, NCCN guidelines v Změna je plně v kompetenci ošetřujícího lékaře!!! 11. Stanovení odpovědné osoby za sledování: Za neurochirurgii prof. MUDr. Martin Smrčka, Ph.D., MBA doc. MUDr. Radim Jančálek, Ph.D. MUDr. Pavel Fadrus, Ph.D. MUDr. Tomáš Svoboda MUDr. Soňa Kryštofová Za radiační onkologii MUDr. Tomáš Kazda MUDr. Petr Pospíšil Za klinickou onkologii MUDr. Radek Lakomý, Ph.D. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D. Za neurologii MUDr. Iva Šiková 12. Literatura: (včetně citace doporučení odborné společnosti) 1. Louis DN, Ohgaki H, Otmar D, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol., 2007;114(2): Stupp R., Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N. Engl. J. Med., 2005;352(10):

26 26/27 3. Hegi ME, Liu L, Herman JG, et al. Correlation of O6 methylguanine methyltransferase (MGMT) promoter methylation with clinical outcomes in glioblastoma and clinical strategies to modulate MGMT activity. J. Clin. Oncol., 2008;26: Sanson M, Marie Y, Paris S, et al. Isocitrate dehydrogenase 1 Codon 132 mutation is an important prognostic biomarker in gliomas. J. Clin. Oncol., 2009;27: Brandes AA, Franceschi E, Tosoni A, et al. MGMT promoter methylation status can predict the incidence and outcome of pseudoprogression after concomitant radiochemotherapy in newly diagnosed glioblastoma patients. J. Clin. Oncol., 2008;26: Lakomy R, Sana J, Hankeova S, et. al. MiR-195, mir-196b, mir-181c, mir-21 expression levels and MGMT methylation status are associated with clinical outcome in glioblastoma patients. Cancer sci 2011;102: Wick W, Hartmann C, Engel C, et al. NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. J. Clin. Oncol., 2009;27(35): Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA. Updated Response Assessment Criteria for High- Grade Gliomas: Response Assessment in Neuro-Oncology Working GroupJ Clin Oncol 2010;28: Gilbert MR, Wang M, Aldape KD, et al. RTOG 0525: A randomized phase III trial comparing temozolomide (TMZ) with a dose-dense (dd) schedule in newly diagnosed glioblastoma (GBM). J. Clin. Oncol., 2011;29, abstract Chinot OL, Wick W, Saran F, et al. AVAglio: A phase III trial of bevacizumab added to standard radiotherapy and temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma. J. Clin. Oncol., 2011;29, abstract TPS Wick W, Platten M, Meisner C, et al. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol., 2012;13(7): Malmström A, Gronberg BH, Marosi C, et al. Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy for patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol., 2012;13(9): Cairncross G, Berkey B, Shaw E et al. Phase III Trial of Chemotherapy Plus Radiotherapy Compared With Radiotherapy Alone for Pure and Mixed Anaplastic Oligodendroglioma: Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402 J Clin Oncol. 2006;24(18): van den Bent MJ, Carpentier AF, Brandes AA et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine improves progression-free survival but not overall survival in newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: a randomized European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase III trial. J Clin Oncol. 2006;24(18): van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJ et al. Adjuvant Procarbazine, Lomustine, and Vincristine Chemotherapy in Newly Diagnosed Anaplastic Oligodendroglioma: Long-Term Follow-Up of EORTC Brain Tumor Group Study J Clin Oncol Oct 15. [Epub ahead of print]

27 27/ Šlampa P, Kazda T. Konzervativní postupy v léčbě gliomů. Postgraduální medicína 2013;15(3): Slampa, P., Pavelka, Z., Dusek, L., Hynkova, L., Sterba, J., Ondrova, B., Princ, D., Novotny, T., Kostakova, S. Long-term treatment results of childhood medulloblastoma by craniospinal irradiation in supine position. Neoplasma, 54, 2007, 1, p Šlampa, P., Petera, J. a kol. Radiační onkologie. Galén-Karolinum, Praha, 1. vydání, 2007, s , Šlampa, P., Smrčka, M., Belan, V., Ehrmann J., Kramář, F., Vorlíček, J., Malinová, B., Kalita, O., Lakomý R. Závěry multidisciplinárního pracovního setkání Winter GLIO TRACK Meeting Klinická onkologie, 22, 2009, 2, s Slampa, P., Zitterbart, K., Dusek, L., Ruzickova, J., Magnova, O., Coupek, P., Hübnerova, P., Ondrova, B., Syptakova, B. Craniospinal irradiation of medulloblastoma in the supine position. Rep Pract Oncol Radiother, 11, 2006, 6, pp Lakomý R, Fadrus P, Slampa P, Svoboda T, Kren L, Lzicarová E, Belanová R, Siková I, Poprach A, Schneiderová M, Procházková M, Sána J, Slabý O, Smrcka M, Vyzula R, Svoboda M. Multimodal treatment of glioblastoma multiforme: results of 86 consecutive patients diagnosed in period , Klin Onkol. 2011;24(2): Šlampa P. a kol. Radiační onkologie v praxi. Třetí aktualizované vydání. MOÚ, 2011, s Šlampa P. a kol. Gliomy. Maxdorf Jessenius, Praha, 2013, 191 s. 24. Modrá kniha České onkologické společnosti, 22. aktualizované vydání. MOÚ, 2016.