Radioterapie léčebné postupy, úskalí a nové možnosti v léčbě primárních nádorů CNS a metastáz

Transkript

1 Radioterapie léčebné postupy, úskalí a nové možnosti v léčbě primárních nádorů CNS a metastáz Část 1: Mozek Jiří Petera Klinika onkologie a radioterapie FN a LF Hradec Králové

2

3 Primární nádory CNS u dospělých Meningeom (30%), glioblastoma multiforme (25%), nádory hypofýzy (10%), neurinomy (10%), low-grade gliomy (5%), anaplastický astrocytom (<5%), primární lymfom CNS (<5%) Gliomy u dospělých: 80% high-grade, 20% low-grade Narůstající incidence, lepší diagnostika Etiologie: chemikálie, předchozí iradiace, onkogenní viry, úrazy (astrocytom, meningeom), porucha embryonálního vývoje nebo genetické poruchy (neurofibromatóza 1 a 2, von Hippel-Lindauova choroba, tuberózní skleróza, retinoblastom, Li-Fraumeniho syndrom, Turcotův syndrom, ad.) Zobrazovací metody: MRI (T1, T2, FLAIR, MR spektroskopie, dynamická MR perfuze), PET/CT krania Základními modalitami léčby je chirurgická resekce, radioterapie, ev. stereotaktická radiochirurgie (SRS)

4 Plánování RT - Fixace polohy pacienta Vysoké riziko nežádoucích pohybů při iradiaci krania (předklon, záklon, inklinace, rotace) Nutná precizní fixace během plánování i každé aplikace Mírou záklonu hlavy před fixací lze ovlivnit objem rizikových struktur v ozařovaném poli (např. oční bulby) Nejčastěji se k fixaci užívají termoplatické masky zhotovené individuálně pro každého pacienta zvlášť Vyznačením polohy izocentra na masku se vyhneme zakreslování pozic laseru na kůži obličeje

5 Fúze CT/MRI pro plánování radioterapie Fúze plánovacího CT a magnetické rezonance pro lepší zakreslení cílového objemu V případě pooperační radioterapie nutné provést pooperační MRI (obvykle do 72 hodin od operace) 3D fúze CT a MR obrazu pomocí registračních bodů umístněných v prostoru krania na dobře definovaných strukturách, které lze spolehlivě definovat jak v CT tak v MR (oční čočky, kmen mozkový, skelet, apod.) - fúzí pak dojde k nápravě odlišné rotace, inklinace i záklonu hlavy mezi MR a CT Následné zakreslení cílových struktur do MR se automaticky přenáší do plánovacího CT

6 Toleranční dávky Toleranční dávky při normofrakcionaci: - Celý mozek 50Gy, část mozku 60Gy, mozkový kmen 54Gy, mícha 45Gy, chiasma opticum 50-54Gy, retina a bulbus oční 45Gy, oční čočka 6-10Gy, vnitřní ucho 30Gy (při vyšších dávkách vyšší riziko ztráty sluchu), slzná žláza 30Gy přechodně (trvalé ztráta produkce slz nad 60Gy)

7 Maligní gliomy (high-grade gliomy) Nejčastější primární CNS malignity dospělých Incidence narůstá s věkem (vrchol v letech), projeví se cefaleou (50%), nebo epiparoxismem (20%) Anaplastický oligodendrogliom (ztráta alel chormozómů 1p a 19q) -medián přežití 60 měsíců Anaplastický astrocytom (astrocytom grade III) -medián přežití 36 měsíců Glioblastoma multiforme (astrocytom grade IV) -nejčastější, medián přežití < 12 měsíců -prognóza glioblastomu je obecně velmi špatná, nelze očekávat dlouhodobé vyléčení

8 Principy terapie maligních gliomů Dekompresní operace ev. manitol při zvýšeném ICT Resekabilní nebo částečně resekabilní: vždy pooperační radioterapie 60Gy/30 frakcí +/- konkomitantní a adjuvantní temozolomid Neresekabilní: radikální radioterapie 60Gy/30 frakcí +/-konkomitantní a adjuvantní temozolomid Resekabilní rekurence: resekce nebo STR + chemoterapie Neresekabilní rekurence: chemoterapie (temozolomid, lomustin CCNU, BCNU), stereotaktivká radiochirurgie, HDR brachyterapie, nebo bestsupportive care * anaplastický oligodendrogliom je relativně chemosenzitivnější, lze indikovat intenzivnější režimy jako PCV (procarbazin, CCNU, vinkristin)

9 Význam pooperační RT u high grade gliomů Walker et al, 1978 pooperační podpůrná léčba OS 14 tý karmustin (BCNU) OS 18,5 tý radioterapie OS 35 tý radioterapie + BCNU OS 34,5 tý Kristiansen et al, 1981 Op + RT OS 10,8 m Op OS 5,2 m

10 Cílové objemy a dávky při radioterapii glioblastomu 50 Gy/25 F na tumor nebo poresekční dutinu + boost 10Gy/5 F GTV-tumor nebo lůžko po operaci + reziduum CTV 50 - GTV +2,5cm PTV 50 - CTV50+0,5cm CTV 60 - GTV+ 1,5cm PTV 60 - CTV60 + 0,5cm

11 Plán 3D-konformní radioterapie, glioblastoma multiforme, 60Gy/30 frakcí, 2 latero-laterální a 1 non-koplanární pole Šetření očních bulbů, optických nervů a mozkového kmene

12 Pooperační konkomitantní chemoradioterapie glioblastomu studie Stupp et al., 2005 RT vs RT + temozolomid (75 mg/m 2 /den po dobu RT + adj 6 cyklů) OS 12,1 m vs 14,6 m 2 leté přežití 10,4% vs 26,5% 5 leté přežití 2% vs 10% Profylaxe Pneumocystis carinii kotrimoxazolem

13 Studie Stupp et al

14 Význam MGMT MGMT (methylguanine DNA methyltransferáza) = DNA reparační enzym způsobující rezistenci na alkylační agens Methylovaný MGMT promotor vyšší chemosenzitivita

15 Pseudoprogrese Faktory, které ovlivňují dysfunkci hematoencefalické bariery mohou vést k obrazu pseudoprogrese TU na MR Operace, radioterapie změna permeability na základě poškození endotelu cév Do 3 12 m po chemoradioterapii 9 30% pacientů U pacientů s metylací MGMT 4x větší riziko Většinou asymptomatická Symptomatická indikace kortikoidů a zvážení chirurgické revize Riziko radionekrózy

16

17 Nežádoucí akutní účinky CHRT Pneumonie vyvolaná pneumocystis carinii- profylaktické podávání cotrimoxazolu forte 1 tbl 3x tý Nausea, vomitus Edém mozku Trombózy Hypokalemie Hematologická toxicita

18 Léčba glioblastomu u pacientů > 65 let Hypofrakcionovaná radioterapie (30Gy/10F, 39Gy/15F) + temozolomid Temozolomid (při metylaci MGMT studie NOA-08) Frakcionovaná RT + temozolomid

19 Léčba oligodentrogliomu či oligoastrocytomu s delecí 1p/19q Frakcionovaná RT + PCV (před nebo po) Frakcionovaná RT + konkomitantní temozolomid PCV nebo temozolomid (2B)

20 Radioterapie s modulovanou intenzitou v IMRT rozkládá svazek záření na jednotlivé paprsky s různou intenzitou. léčbě high grade gliomů Proměnlivá intenzita záření v ozařovaném poli

21 IMRT isodosní plán Sestává ze 3-11 léčebných polí segmentů / subpolí Field Field Field Field Field segment segment segment Field = V IMRT plánu můžou být tisíce segmentů!!!!

22 Dynamický multi-leaf kolimátor (DMLC) Během ozáření mění multi-leaf kolimátor plynule konfiguraci

23 IMRT plán radikální radioterapie, glioblastoma multiforme v nepříznivé lokalitě frontálního laloku, 60Gy/30 frakcí, 6 polí Snaha o maximální šetření očních bulbů

24 Výhody IMRT u glioblastomu Nižší toxicita, zejména pokud jsou v sousedství radiovulnerabilní struktury (optické dráhy, mozkový kmen) Hypofrakcionační režimy (biologicky vyšší dávky v kratším čase)

25 Léčba rekurentních high grade gliomů Reoperace + chemoterapie Reiradiace (stereotaktické techniky u malých nádorů a při dobrém PS, brachyterapie) II. linie chemoterapie (median OS = 6 m) Symptomatická léčba

26 Chirurgická léčba recidiv maligních gliomů Riziko operační morbidity a mortality (4-5%) Prognostické faktory: věk, interval mezi 1. a 2. operací, kompletnost resekce Lze dosáhnout symptomatické úlevy Efekt je krátkodobý a riziko toxicity výrazné

27 Principy stereotaktické radiochirurgie a radioterapie Přesné zaměření cílového objemu stereotaktický rám nebo IGRT (kv, CBCT) Ozáření z velkého počtu směrů Vysoký dávkový gradient a konformita Vysoká dávka do malého cílového objemu se šetřením okolních tkání, v jedné nebo několika frakcích

28 Toleranční dávky pro stereotaktickou Mozkový kmen 12Gy radioterapii Optické nervy a chiasma 8Gy Zraková dráha 12Gy

29 Stereotaktická radiochirurgie Ozáření v jedné dávce Gy Kong, 2008: PFS 8,6 m pro gliomy G III PFS 4,6 m pro GBM Hall, 1995: Reoperace u 31% pro postradiační nekrózu Gammaknife

30 Stereotaktická radioterapie Aplikace několika frakcí (25 35 Gy ve 2 5 F) Kontrola nádoru srovnatelná s radiochirurgií, nižší riziko pozdních komplikací, lze použít i u větších nádorů Fokas, 2009: GBM median přežití 9m 1 roční PFS 22%

31 Příklad high-dose rate (HDR) brachyterapie recidivy glioblastomu: 1) stereotakticky navigované zavedení plastových jehel neurochirurgem 2) MRI plánování pozice zdroje a dávkové distribuce brachyterapie 3) RTG kontrola pozice aplikátorů 4) napojení a vlastní aplikace brachyterapie Celková dávka 30-50Gy je rozložena do 3-4 dní, aplikace 2x denně Během aplikace se profylakticky podávají antibiotika a antiepileptika V dnešní době je brachyterapie mozku již téměř zcela nahrazena SRS

32 Role bevacizumabu u rekurentního GBM Bevacizumab v monoterapii Kreisl et al: response rate 25% median PFS 4 m PFS/65m 29% Bevacizumab + irinotekan Vredenburgh et al: PFS/6m 38% median OS 9,2m Bevacizumab + reiradiace Gutin et al: PFS/6m 72% > než RT samotná

33 Studie Avaglio -921pacientů

34

35 Avaglio závěr BEV s RT/CHT signifikatně prodloužilo PFS o 4,4 měsíce u pacientů nově diagnostikovaných GBM Snížení relativního rizika progrese nebo smrti o 36% Rameno s BEV mělo nižší dávky kortikosteroidů Toxicita s BEV byla v rámci očekávaní zvýšená - tromboembolie o 30% OS nebyl signifikatně prodloužen -16,8měs vs 16,7měs. Podobné závěry studie RTOG 0825

36 Low-grade gliomy Představují zhruba 10% primárních nádorů CNS Obvykle mladší populace (30-40 let) První prezentace obvykle epiparoxysmem (70%, lepší prognóza), cefaleou nebo parézou Různé patologické subtypy s různou prognózou: Pilocytický astrocytom (astrocytom grade I) -obvykle u dětí, přežití dlouhodobé, jsou kurabilní samostatnou operací Fibrilární, protoplasmatický, gemistocytární astrocytom (astrocytom grade II, přežití 60 měsíců). Difusní astrocytomy v 50% progredují v high grade astrocytomy Low-grade oligodendrogliom (přežití 120 měsíců) Low-grade oligoastrocytom (medián přežití 80 měsíců) Dysembryoblastický neuroepiteliální tumor, ad.

37 Low grade gliomy-léčebná strategie Radikální resekce a následná observace - adjuvantní radioterapie po radikální resekci oddaluje riziko recidivy o cca 2 roky bez vlivu na přežití, nutno ji však pečlivě zvážit s ohledem na riziko nežádoucích účinků radioterapie na kognitivní funkce a kvalitu života (očekávané dlouhodobé přežití) - U starších pacientů (> 40 let) má u neradikální resekce bezprostředně následovat RT, jinak je přežití stejně špatné jako u anaplastického astrocytomu Po subradikálníresekci radioterapie do 54Gy (prodloužení 5-ti letého přežití o 30%). Vyšší dávky nezlepšují DFS a OS. U neresekabilníchnádorů (rozsah, lokalizace) je metodou volby radikální radioterapie do 54Gy Recidiva po radikální resekci: reresekce, nebo radioterapie do 54Gy Cílový objem = GTV dle FLAIR nebo T2 MR + okraj 1 2 cm. U pacientů > 40 let a u mladších pacientů se subtotální resekcí připojení chemoterapie (PCV) prodlužuje PFS a OS.

38 Gliomy mozkového kmene Představují pouze 5% primárních nádorů CNS dospělých, ale více jak 15% nádorů CNS u dětí Nejčastěji mezi 4-6 rokem života dítěte V 70-80% se jedná o high-grade astrocytomy, méně často o lowgrade astrocytomy, ependymomy, primitivní neuroektodermální tumory (PNET), ad.) Biopsie je provázená vysokou morbiditou, proto je diagnóza často stanovena pouze z magnetické rezonance kde obvykle typický obraz Dvou- až pěti-leté přežití 45-65% u dospělých a 20-30% u dětí Medián přežití pouze 11 měsíců pokud se jedná o high-grade astrocytom mozkového kmene

39 Principy léčby low grade gliomů Kortikoidy pro zmírnění příznaků dle potřeby Shunty k derivaci CSF u významného hydrocefalu Chirurgická léčba má vzhledem k lokalitě významně omezené možnosti Nejčastěji konformní radioterapie do 54-60Gy Neprokázán benefit hyperfrakcionace ani hypofrakcionace Neprokázán žádný benefit neoadjuvantní ani adjuvantní chemoterapie (CCNU, temozolomidu, vincristinu), ani vysokodávkované chemoterapie s následnou transplantací periferních kmenových buněk

40 Gliomy optiku Zhruba 5% dětských primárních nádorů CNS Asi 10% pacientů s NF-1 má gliom optiku Asi 30% dětí s gliomem optiku má NF-1 Několik klinických forem: gliomy optického nervu: asymptomatické, dlouhodobé vyboulení očního bulbu, postupná atrofie optického nervu, zhoršení zrakové ostrosti gliomy optického chiasmatu: temporální výpadky zorných polí, zhoršení zrakové ostrosti gliomy hypotalamu: nystagmus, výpadky zorného pole, hydrocefalus, zvýšení nitrolebního tlaku K diagnostice postačí magnetická rezonance bez biopsie

41 Principy léčby gliomů optiku Hlavní modalitou léčby u dětí je chemoterapie, která má dobrý efekt a umožní zachování zraku Radioterapie je indikovaná jako záchranná léčbapo selhání chemoterapie (frakcionovaná radioterapie Gy, stereotaktická radioterapie, radiochirurgie) Operační řešení pouze u objemných tumorů v oblasti hypotalamu, event. u nádorů limitovaných na orbitu Drenáž CSF u hydrocefalu s nitrolební hypertenzí

42 Meningeomy Nejčastější benigní nádor CNS u dospělých Vyrůstají zmozkových plen a mohou mít benigní, semimaligní a maligní variantu Anaplastický meningeom typický rychlým invazivním růstem Incidence narůstá s věkem, maximum v 6. a 7. decenniu Ženy dvakrát 2x více než muži Lokalizace: mozkové konvexity, falx cerebri, tentorium cerebelli, cerebellopontinní úhel, mícha Manifestace dle lokalizace: bolesti hlavy, změna osobnosti, zmatenost, poruchy zraku, parézy, epiparoxismus, ad. Diagnostika na základě CT/MRI Pětileté přežití 80-95% (u maligních meningeomů 40-50%)

43 Meningeomy principy léčby Sledování u asymptomatických a pomalu rostoucích Radikální resekce u resekabilních (předoperační angiografie s embolizací k usnadnění výkonu) Adjuvantní RT 50-54Gy je indikována po resekci anaplastické a nediferencované formy Neradikální resekce by měla být následovaná radioterapií do 54Gy U neresekabilních definitivní radioterapie do 56-60Gy nebo stereotaktická radiochirurgie (SRS) V případě recidivy připadá v úvahu reresekce, definitivní radioterapie do 54Gy, nebo SRS Maligní meningeomy se léčí radikální resekcí s adjuvantní radioterapií do 60Gy, nebo radikální radioterapií do 60Gy u neresekabilních

44 IMRT meningeomu optického chiasmatu

45 IMRT plán dávková distribuce

46 Výsledek po 10 letech

47 IMRT olfaktoriálního meningeomu

48 IMRT plán dávková distribuce

49 Ependymomy a komorový systém mozku

50 Ependymomy Vycházejí z výstelky mozkových komor a centrálního kanálu míchy Nejčastěji lokalizované v zadní jámě lební (4. komora) Tvoří méně než 5% primárních nádorů CNS dospělých -vyšší incidence u nemocných s NF-2 Ependymomy tvoří 60% primárních nádorů míchy Kompletní chirurgická resekce je náročná, vzhledem k těsnému vztahu 4. komory a centrálního kanálu k velkým cévám a dalším důležitým strukturám Kompletní resekce je nejvýznamnější prognostický faktor Asi 7% má další rozsev cestou likvoru (stagingové vyšetření by mělo obsahovat MRI mozku a celé páteře, plus lumbální punkci s cytologií) Hematogenní diseminace je velice vzácná

51 Principy terapie ependymomů Resekabilní ependymomy - radikální resekce s následnou radioterapií na oblast původního postižení 54-60Gy - subradikální resekce konvenčního nebo radikální resekce anaplatického ependymomu je následována radioterapií na oblast původního postižení 54-60Gy - v případě pozitivity LP či implantačních metastáz na MRI radioterapie celé kraniospinální osy (36Gy s boostem na GTV do 45Gy u míchy a do 54-60Gy u mozku) Neresekabilní ependymomy - radikální radioterapie do 54-60Gy v mozku a do 45Gy v míše, v případě pozitivity LP nebo MRI spolu s radioterapií kraniospinální osy 36Gy U dětí do 4 let snaha o maximálně šetrnou resekci - při subradikální resekci následuje chemoterapie založená na platině, RT teprve s časovým odkladem pro toxicitu - u dětí vždy zvažovat případné zařazení do klinické studie

52 Radioterapie kraniospinální osy

53 Nádory plexus choroideus Méně než 2% gliových nádorů U dětí nejčastěji v postranních komorách, u dospělých nejčastěji ve 4. komoře mozkové Benigní papilom choroidního plexu (60-80%) -5-ti leté přežití % Maligní karcinom choroidního plexu (20-40%) -5-ti leté přežití 20-30% Nejčastěji se prezentuje hydrocefalem a nitrolební hypertenzí (příčinou je nadprodukce CSF nádorem s mechanickou poruchou cirkulace) U dětí až v 30% přítomnost implantačních metastáz (nutná lumbální punkce a MRI mozku a páteře)

54 Principy terapie nádorů plexus choroideus Radikální chirurgická resekce s následnou observací Subradikální resekce s následnou radioterapií do 54Gy, v případě pozitivity LP nebo MRI spolu s radioterapií kraniospinální osy do 36Gy, s boostem na případné metastázy do 45-54Gy U neresekabilních definitivní radioterapie do 54Gy, v případě pozitivity LP nebo MRI spolu s radioterapií kraniospinální osy do 36Gy, s boostem na případné metastázy do 45-54Gy Chemoterapii lze zvážit u maligních karcinomů plexu

55 Nádory epifýzy Asi 1% nádorů dospělých a 5% nádorů CNS u dětí Nejčastěji germinální nádory, nebo pinealocytomy(adolescence, pomalu rostoucí, z parenchymu epifýzy) Vzácnějí pinealoblastomy, vysoce maligní primitivní embryonální tumory (forma PNET), 50% rozsev likvorem, často spojeny s bilaterálním retinoblastomem = tzv. trilaterální retinoblastom) Projevy: výpadek zorného pole, endokrinopatie (diabetes insipidus, předčasný nebo opožděný sexuální vývoj), hydrocefalus, nebo Perinaudův syndrom (fixovaný pohled vzhůru, retrakce víčka, nystagmus, horší reakce zornic na osvit než na akomodaci) Diagnóza: MRI mozku i páteře, lumbální punkce s cytologií, oční perimetr, markery (LDH, AFP, bhcg)

56 Principy terapie nádorů epifýzy Pinealoblastom: maximální resekce (k určení histologie), následně radioterapie kraniospinální osy 30-36Gy s boostem na primární ložisko do 54Gy + chemoterapie Pinealocytom: léčba jako u low-grade gliomů; radikální resekce a observace; při subradikální resekci nebo u neresekabilních radioterapie do 54Gy Seminom, dysgerminom: samostatná RT do 50Gy, nebo chemoterapie s následnou RT; v případě CSF rozsevu RT celé kraniospinální osy do 30Gy s boostem na primum či metastázy do 50Gy Embryonální karcinom, choriokarcinom, teratom: maximální resekce s následnou CHT založenou na platině, zvážit RT na primum do 54Gy nebo celé kraniospinální osy do 36Gy při CSF rozsevu * u germinomů častý rozsev po ventrikulárním systému, vhodná radioterapie celého komorového systému mozku

57 Radikální radioterapie germinomu epifýzy: 36Gy/18 frakcí na celý ventrikulární systém, boost na primum do 54Gy/27 frakcí Sumační plán 3D-konformní radioterapie: 2 LL pole na komory plus 3 konformní pole jako boost na primární nádor s lemem

58 Meduloblastomy Celkem 20% dětských nádorů CNS (2. nejčastější nádory CNS u dětí po lowgrade gliomech) Jedná se o variantu embryonálního primitivního neuroektodermálního tumoru (PNET) Nejčastěji lokalizované v zadní jámě lební Až u 40% rozsev po likvoru (neuroaxiální diseminace) U 5% lze pozorovat hematogenní diseminaci mimo neuroaxiální osu (játra, kosti, kostní dřeň, plíce) Věk < 5 let a neuroaxiální či hematogenní diseminace jsou negativní prognostické faktory Příznaky: nevolnost, zvracení, ataxie, bolesti hlavy, edém papily, epiparoxysmus, svalová slabost ad. Diagnostika: MRI krania a páteře, chirurgický odběr histologie, lumbální punkce s cytologií, trepanobiopsie kostní dřeně, případně audiometrie

59 Principy terapie meduloblastomu Základem je radikální chirurgická resekce (kortikoidy a případně ventrikuloperitoneální shunt k detenzi hydrocefalu před operačním řešením) Standard-risk: pooperační radioterapie kraniospinální osy (CSI) do 23.4Gy s boostem do 54Gy společně s konkomitantní chemoterapií vinkristinem, následně chemoterapie PCV (patina, CCNU, vinkristin) High-risk (velkobuněčný nebo anaplastický, diseminace, reziduum >1.5cm 2 ): pooperační CSI do 36-39Gy s boostem na všechny ložiska >1 cm do 54Gys konkomitantním vinkristinem, následně PCV Děti do 3 let: chirurgická resekce s následnou intenzivní chemoterapií, radioterapie ponechána v záloze pro případnou záchrannou léčbu * Při hematogenní diseminaci chemoterapie PCV

60 Kraniopharyngeomy Benigní nádory vycházející z Rathkeho výchlipky Často cystický charakter růstu Lokalizace obvykle kolem tureckého sedla Bimodální věkové rozložení: manifestace s maximem mezi 5-14 rokem, nebo v dospělosti mezi lety Klinicky se projevují až tlakem na okolní struktury: zpožděným růstem, diabetem insipidem, výpadkem zrakového pole nebo poruchou zrakové ostrosti, změnami v chování, zvýšeným nitrolebním tlakem, ad.

61 Principy terapie kraniopharyngeomů Po radikální resekci jen observace (90-100% LC) Po subradikální resekci má následovat adjuvantní radioterapie 54Gy/30 frakcí (LC 75-90%), nebo sledování (LC 30%) V případě neresekabilního onemocnění s plánovanou definitivní radioterapií do 54Gy je vhodné provést případnou dekompresní operaci cystických struktur ke zmenšení objemu ozářených kritických struktur Stereotaktická radiochirurgie pro drobné primární léze nebo recidivy (obvykle do 3 cm)

62 Cystický kraniofaryngeom v oblasti sella turcica (fialově), kmen mozkový (žlutě), oči a optické nervy (zeleně), cílové objemy radioterapie (červeně) Plán radikální radioterapie 54Gy/30 frakcí, IMRT

63 Stacionární residuum 9 let po léčbě

64 Nádory hypofýzy 10-15% primárních nádorů CNS (2.5x častěji u žen) 75% jsou funkční (produkce hormonů) x 25% nefunkční Většina vyrůstá z adenohypofýzy (STH, PRL, ACTH, TSH, FSH, LH), vzácněji z neurohypofýzy (ADH, oxytocin) Makroadenomy (>1 cm) x mikroadenomy (<1 cm) Projevy: bolesti hlavy, poruchy zraku, změny chování, spánku nebo jídla (tlak na hypotalamus), poruchy růstu (akromegalie), hyperprolaktinémie, intolerance zimy nebo tepla, Cushingova choroba, apod. Diagnóza na základě MRI a kompletní endokrinologie Většina nádorů působí tlakem na stonek hypofýzy hyperprolaktinémii (ztráta inhibice z hypotalamu) -totéž může zapříčinit radioterapie Normalizace PRL nebo GH po radioterapii obvykle až po několika letech, ACTH obvykle do 1 roku

65 Principy terapie nádorů hypofýzy Endokrinní terapie obvykle navodí remisi u funkčních adenomů (bromkryptin, somatostatin, mitotan, ketokonazol, ad.) - po vysazení obvykle relaps onemocnění Chirurgická resekce (transsfenoidální, transkraniální) jako okamžitá dekomprese při zvýšení ICT, nebo u mikroadenomů Subradikální resekce je s výhodou pro případnou stereotaktickou radiochirurgii rezidua Radioterapii preferujeme u endokrinně neovlivnitelných (zpravidla při hypopituitarismu), při extraselární expanzi objemných tumorů, nebo při perzistující nadprodukci hormonů po neúplné resekci - dávka 45-50Gy u nefunkčních, u funkčních * není rozdíl v přežití mezi chirurgií, endokrinní léčbou nebo radioterapií (léčbu volíme tak, aby bylo co nejnižší spektrum nežádoucích účinků)

66 6% intrakraniálních tumorů Neurinomy akustiku Sporadické (unilaterální) vs. při NF-2 (bilaterální) Pomalu rostoucí, dobře ohraničení, expanzivní růst, útlak okolních struktur a nervů Manifestují se progredující senzorickou ztrátou sluchu, vestubilární poruchou, parézou n.facialis, vzácněji hydrocefalem Diagnostika založena na MR a audiometrii Při podezření na NF2 vyšetření dalších lokalit

67 Principy terapie neurinomů akustiku Radikální resekce (10% lokálních recidiv, zachování n.facialis 60%, zachování sluchu 50%) - subradikální resekce bez radioterapie (45% LF) - subradikální resekce s adjuvantní RT (6% LF) Stereotaktická radiochirurgie 1x12Gy - Lokální kontrola >90%, 90% zachování n.facialis, 75% zachování sluchu Zevní radioterapie 54Gy/30 frakcí - Lokální kontrola >90%, 95% zachování n.facialis, 75% zachování sluchu

68 Přibližně 2% primárních malignit CNS Histologicky se u 90% jedná o DLBCL Primární lymfomy CNS Imunodeficitní stavy jsou predispozicí, incidence narůstá Často multifokální výskyt a leptomeningeální rozsev, postižení sítnice a sklivce oka až u 15-20% U primárně nitroočních lymfomů dojde během 9 měsíců u 80% k leptomeningeálnímu rozsevu Projevy: fokální výpadky, paroxysmy, bolesti hlavy, zmatenost, rozmazané vidění u postižení oka, bolesti krku a zad při rozsevu po míše Diagnóza: MRI mozku a míchy, biopsie, vyšetření oftalmologem, lumbální punkce s cytologií, titr EBV, vyloučení HIV, CT hrudníku, břicha a pánve (ev. PET/CT trupu), punkce kostní dřeně

69 Principy terapie lymfomů CNS Chirurgie je omezena pouze na odběr biopsie Kortikoidy způsobí klinickou úlevu u 90%, regresi nálezu u 40% (kompletní regrese u 10%) - po vysazení ale dochází k časným relapsům Radikální léčbou je chemoterapie založena na metotrexátu s následnou radioterapií celého krania do 24-36Gy a boostem na primum do 45Gy - u starších nemocných s regresí po chemoterapii lze radioterapii ponechat až při selhání - při špatném vstupním stavu pacienta s poruchou renálních funkcí samostatná radioterapie - při pozitivitě LP nebo MRI intratékální chemoterapie, nebo radioterapie kraniospinální osy do 40Gy s boostem na GTV do 45Gy

70 Radikální radioterapie DLBCL pravého oka: 23.4Gy/13 frakcí na celé kranium, 45Gy/25 frakcí na pravé oko Sumační plán: IMRT na celé kranium plus 2 šikmá pole na pravé oko (maximální šetření levého oka)

71 Mozkové metastázy 10x častější než primární nádory mozku Vyvinou se u 30% pacientů se zhoubným nádorem Léčebné metody: chirurgie, ozáření celého mozku (WBRT), radiochirurgie a stereotaktická RT (RS) Volba léčebné metody závisí na počtu, velikosti a lokalizaci meta Prognostické faktory: PS (>70 vs <70), kontrola primárního tumoru, absence extrakraniálních meta, počet mozkových meta

72 Léčba oligometastáz WBRT vs S + WBRT: kombinovaná léčba zlepšuje lokální kontrolu a prodlouží čas do úmrtí na mozkové meta. U pacientů s lepší celkovou prognózou připojení operace může prodloužit OS WBRT vs RS + WBRT: kombinovaná léčba zlepšuje lokální kontrolu a čas do úmrtí na mozkové meta. U pacientů se solitární mozkovou meta zlepšení celkové přežití S vs S + WBRT: připojení WBRT k operaci zlepšuje lokální kontrolu a přežití bez nových mozkových meta. Redukuje úmrtí na mozkové meta, ale nezlepšuje celkové přežití. RS vs RS + WBRT: připojení WBRT zlepšuje lokální kontrolu, přežití bez nových mozkových meta, redukuje úmrtí na mozkové meta, ale nezlepšuje celkové přežití S + WBRT vs RS + WBRT: nejsou důkazy superiority S či RS

73 Neurokognitivní postižení a kvalita života dle typu lokální léčby mozkových meta Intrakraniální progrese meta je rozhodující faktor zhoršení kognitivních funkcí WBRT v porovnání se samotnou op nebo RS mírně snižuje neurokognitivní funkce a kvalitu života Efekt WBRT na kontrolu intrakraniálních metastáz je významnější než klinicky signifikantní neurotoxicita

74 Subakutní toxicita radioterapie CNS 6 tý 6 měsíců po ukončení RT Změny v permeabilitě kapilár, transientní demyelinizace z poškození oligodendroglie Symptomy: Bolesti hlavy Somnolence Únava Deteriorace existujících deficitů Léčba: kortikoidy

75 > 6 m od RT Pozdní následky radioterapie CNS Poškození bílé hmoty v důsledku cévního poškození, demyelinizace, nekrózy Nekróza může napodobovat nádorovou progresi k rozlišení PET, MR spektroskopie. Léčba: kortikoidy, operace Postižení sluchu a vestibulárního aparátu Retinopatie, katarakta Poruchy zraku v důsledku poškození optického nervu a chiasmatu Endokrinní poruchy v důsledku poškození hypotalamu a hypofýzy ( od 20 Gy)

76 Pozdní následky radioterapie CNS Neuropsychologické změny a neurokognitivní postižení Zvláště citlivé jsou funkce spojené s hippokampem: učení, paměť, prostorové informace Hippokampus šetřící RT

77 Děkuji za pozornost Jiří Petera Klinika onkologie a radioterapie FN a LF Hradec Králové