Zhoubné nádory centrálního nervového systému (věk 20 let a starší) Incidence a mortalita v České republice (2000)

Transkript

1 10 PRIMÁRNÍ NÁDORY CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU (CNS) EPIDEMIOLOGIE A ETIOLOGIE Zhoubné nádory centrálního nervového systému představují pouze asi 1% všech zhoubných nádorových onemocnění. Jejich incidence u dospělých se však postupně zvyšuje. Zhoubné nádory centrálního nervového systému (věk 20 let a starší) Incidence a mortalita v České republice (2000) ZN centrální MUŽI ŽENY CELKEM nervové soustavy abs. na abs. na abs. na C71 incidence 376 7, , ,0 mortalita 386 7, , ,0 C72 incidence 10 0,2 16 0,3 26 0,3 mortalita 9 0,2 16 0,3 25 0,2 VŠEOBECNÉ INFORMACE Nádory CNS vznikají z buněk mozku a míchy, z připojených tkání, mozkomíšních obalů, ze zbytků mezenchymální a epiteliální tkáně. Podrobné rozdělení uvádí klasifikace WHO (viz dále). Největší skupinu mezi nimi tvoří nádory z podpůrných buněk (astroglie, oligodendroglie) gliomy, asi 50%. Dalších 20% pak představují nádory z obalů mozku a míchy, meningeomy. Jde o různorodé nádory svým původem, ale také svým biologickým chováním. Křivka výskytu vzhledem k věku má dva vrcholy, první je v dětském věku a další mezi rokem života. Mimo CNS metastazují velmi vzácně. Nejčastěji se tento typ šíření objevuje u meduloblastomu (skelet, uzliny, játra), velmi vzácně metastazují maligní gliomy do plic a lymfatických uzlin. Asi 10% nádorů tvoří další ložiska v mozku a obalech cestou mozkomíšního moku (meduloblastomy, ependymomy, pinealoblastomy, lymfomy), podél drah v bílé hmotě a podél cév (gliomy). TNM klasifikace a TNM staging se u zhoubných nádorů centrálního nervového systému neužívá. VYŠETŘOVACÍ METODY Zobrazovací metody: magnetická rezonance (MRI), počítačová tomografie (CT), pozitronová emisní tomografie (PET) RTG lbi a angiografie (AG) Elektroencefalografie (EEG) Vyšetření očního pozadí Lumbální punkce Stereotaktická biopsie Neurologické vyšetření WHO KLASIFIKACE NÁDORŮ CNS I. NÁDORY NEUROEPITELIÁLNÍ TKÁNĚ A. ASTROCYTICKÉ NÁDORY

2 1. Astrocytom Varianty: fibrilární, protoplazmický, gemistocytární nebo mixed (smíšený) 2. Anaplastický (maligní) astrocytom 3. Glioblastom Varianty: velkobuněčný glioblastom gliosarkom 4. Pilocytický astrocytom 5. Pleomorfní xanthoastrocytom 6. Subependymální velkobuněčný astrocytom B. OLIGODENDROGLIÁLNÍ NÁDORY 1. Oligodendrogliom 2. Anaplastický (maligní) oligodendrogliom C. EPENDYMÁLNÍ NÁDORY 1. Ependymom Varianty: buněčný, papilární, epiteliální, malobuněčný nebo mixed (smíšený) 2. Anaplastický (maligní) ependymom 3. Myxopapilární ependymom 4. Subependymom D. MIXED GLIOMY 1. Mixed oligo-astrocytom 2. Anaplastický (maligní) oligo-astrocytom 3. Jiné E. CHOROID PLEXUS NÁDORY 1. Papilom choroidního plexu 2. Karcinom choroidního plexu F. NEUROEPITELIÁLNÍ NÁDORY NEURČITÉHO PŮVODU 1. Astroblastom 2. Polární spongioblastom 3. Gliomatóza mozku G. NEURONÁLNÍ A SMÍŠENÉ NEUROGLIÁLNÍ NÁDORY 1. Gangliocytom 2. Dysplastický gangliocytom mozečku 3. Desmoplastický infantilní gangliogliom 4. Dysembryoplastický neuroepiteliální nádor 5. Gangliogliom 6. Anaplastický (maligní) gangliogliom 7. Centrální neurocytom 8. Olfaktorní neuroblastom (esthesioneuroblastom) Varianty: olfaktorní neuroepiteliom H. PINEÁLNÍ NÁDORY 1. Pineocytom 2. Pineoblastom 3. Mixed pineocytom/pineoblastom I. EMBRYONALNÍ NÁDORY 1. Meduloepiteliom 2. Neuroblastom Varianta: ganglioneuroblastom 3. Ependymoblastom

3 4. Retinoblastom 5. Primitivní neuroektodermální tumory (PNET) a) Meduloblastom Varianty: b) Cerebrální nebo spinální PNET desmoplastický meduloblastom medulomyoblastom melanocytický meduloblastom II. NÁDORY KRANIÁLNÍCH A SPINÁLNÍCH NERVŮ A. SCHWANNOMY (neurilemom, neurinom) Varianty: a) celulární b) plexiformní c) melanotické B. NEUROFIBROMY a) ohraničené (solitární) b) plexiformní c) mixed neurofibrom/schwannom C. MALIGNÍ TUMORY OBALŮ PERIFERNÍCH NERVŮ (MPNTS) Varianty. a) epitelioidní b) MPNTS s divergentní mesenchymální a nebo epiteliální diferenciací c) melanotické III. NÁDORY MENINGEÁLNÍ NÁDORY MENINGOTELIÁLNÍCH BUNĚK 1. Meningeom Histologické typy: a) meningoteliální (syncytiální) b) transitionální/mixed c) fibrózní (fibroblastický) d) psammomatosní e) angiomatosní f) mikrocystický g) sekreční h) světlobuněčný i) chordoidní j) lymfoplasmacytoidní k) metaplastické varianty (xantomatosní, myxoidní, osseosní, kartilagenní atd.) VII. NÁDORY HYPOFÝSY 2. Atypický meningeom A. PITUITÁRNÍ ADENOM B. PITUITÁRNÍ KARCINOM 3. Anaplastický (maligní) meningeom a) varianty jako u 1.(vidi supra) b) papilární GRADING SYSTEM ASTROCYTOMŮ:

4 KERNOHAN RINGERTZ - BURGER WHO Založeno na progresivním rozvoji anaplasie GR 1 Astrocytomy I.Pilocytický astrocytom norm. astrocyty lehký pleomorfismus bez anaplazie a hypercelularita, mitóza a vask. proliferace řídce Gr 2 většina buněk s astrocytomy lehkou anaplazií bez mitóz II. Dif. růst Dobře difer. Gr.3 Anapl. astrocytom III.Anaplast. rysy: těžká anaplazie těžký pleomorfismus pleomorfismus, mitózy, u 50% b. mitózy, hypercelularita, vzestup vaskulární proliferace vask. proliferace, mitóz, vask. proliferace nekrózy, místo hypercelularity Gr 4 Glioblastom multiforme IV.Dominují primitivní většina buněk s rysy anapl. astrocytomu, nedif. bb významnou anaplazií nekrózy značně mitóz, vask.proliferace, nekrózy dominují

5 KLASIFIKACE TNM SE U NÁDORŮ MOZKU NEPOUŽÍVÁ TNM klasifikace nádorů mozku, přijatá ve 4. vydání (1987) byla v 5. vydání TNM klasifikace(1997) vypuštěna, neboť nebyl prokázán její zásadní prognostický význam. Velikost nádoru (T) se ukázala jako mnohem méně důležitá než histologie nádoru a jeho lokalizace. Za významné prognostické faktory se rovněž považují věk nemocného, celkový a neurologický stav a rozsah resekce. V praxi se používá pouze tzv. Changova klasifikace u meduloblastomu, která užívá pro popis anatomického rozsahu nemoci dvou složek, a to T (primární tumor) a M (metastázy). CHANGOVA KLASIFIKACE MEDULOBLASTOMU T1 nádor ve svém největším průměru větší než 3 cm T2 nádor ve svém největším průměru větší než 3 cm T3a nádor větší než 3 cm s propagací do Sylviova kanálku a/nebo s průnikem do Luschkova otvoru T3b nádor větší než 3 cm s propagací do mozkového kmene T4 nádor větší než 3 cm s průnikem kraniálně nad Sylviův kanálek a/nebo kaudálně přes foramen magnum (mimo zadní jámu) M0 M1 M2 M3 M4 nejsou přítomné známky subarachnoidální nebo hematogenní diseminace mikroskopický průkaz nádoru v mozkomíšním moku makroskopický průkaz postižení subarachnoideálního prostoru mozku makroskopický průkaz postižení subarachnoideálního míšního prostoru diseminace mimo cerebrospinální osu PROGNOSTICKÉ A PREDIKTIVNÍ FAKTORY Věk v době diagnózy; věk pod 40 let bývá spojen s delším přežitím u stejného typu nádoru než u nemocných staršího věku. Celkový zdravotní stav v době diagnózy; délku přežití signifikantně negativně ovlivňují závažnější interkurentní onemocnění. Histopatologický grading významně ovlivňuje prognózu onemocnění. Obecně lze říci, že s narůstajícím počtem mitóz, buněčných atypií a s přítomností nekróz narůstá malignita nádoru. Lokalizace a velikost nádoru v době diagnózy. Nádory mozkového kmene nebo oblastí funkčně významných center dominantní hemisféry mohou být inoperabilní, tj. omezeně léčitelné nebo mohou poškozovat vitálně důležitá centra. TERAPIE Základním léčebným přístupem u mozkových nádorů je chirurgický zákrok. V optimálním případě úplná exstirpace tumoru. Parciální výkon má vždy horší léčebné výsledky. Inoperabilní mozkový nádor je nutno verifikovat stereotaktickou biopsií. Jen ve vyjímečných případech lze onkologickou terapii (radioterapii, event. chemoterapii) indikovat u neověřených tumorů, např. při neúnosném riziku provedení bioptické punkce v oblasti mozkového kmene, a to na základě charakteristického obrazu při vyšetření mozku zobrazovací metodou (CT s kontrastem, MRI). Adjuvantní chemoterapie deriváty nitrosourey (BCNU karmustin, CCNU lomustin) Po neurochirurgickém výkonu a radioterapii nebo souběžně s ní prodlužuje u astrocytomů s vyšším stupněm malignity (high grade) medián času do progrese (asi o 5 měsíců) a prodlužuje též celkové přežití (více u anaplastického astrocytomu než u glioblastoma multiforme). Poněkud lepší chemosenzitivita je popisována u anaplastických oligodendrogliomů, které tvoří asi 5 % nádorů CNS. Kombinace více cytostatik nepřináší významně lepší výsledky než aplikace

6 derivátů nitrózomočoviny (CCNU lomustin, BCNU karmustin) v monoterapii s výjimkou anaplastických oligodendrogliomů, které jsou považovány za chemosenzitivní onemocnění a je zde doporučována kombinovaná chemoterapie režimem PCV (prokarbazin, CCNU, vinkristin). Režim PCV je dle NCCN doporučeno zvážit adjuvantně také u anaplastického astrocytomu (v této indikaci je doporučen dle NCCN též temozolomid). temozolomid Dle doporučení České onkologické společnosti zvažovat ve dvou indikacích: 1. Adjuvantní léčba pro vybranou skupinu nemocných s nově diagnostikovaným glioblastoma multiforme, anaplastickým astrocytomem a anaplastickým oligodendrogliomem konkomitantně s radioterapií (temozolomid 75 mg/m2 po celou dobu ozařování D1-42), po pauze 2-4 týdnů (dle parametrů krevního obrazu, zejména počtu trombocytů) následuje temozolomid 200 mg/m2 D1-5, interval 28 dní, celkem 6 cyklů nebo do progrese onemocnění. 2. Podání temozolomidu s paliativním záměrem u pacientů s progresí tumoru po předchozí chirurgické léčbě a radioterapii, v dávce mg/m2 D1-5 p.o., interval 28 dní, dle efektu a tolerance. U astrocytomů s nižším stupněm malignity (low grade) nepřináší pooperační v kombinaci s adjuvantní chemoterapií lepší léčebné výsledky proti výsledkům samostatně provedené adjuvantní radioterapie. Adjuvantní radioterapie významně prodlužuje pěti i desetileté (o %) po inkompletně provedené exstirpaci low grade astrocytomů. Poperační radioterapie významně zvyšuje léčebný efekt po exstirpaci vysoce maligních gliomů. Bez provedení pooperační radioterapie se udává medián přežívání u anaplastických gliomů 3,5 měsíce, po aplikaci záření 9 měsíců. V dalším textu kapitoly jsou navrženy postupy u nejčastějších malignit centrální nervové soustavy. Pooperační aplikace chemoterapie u nemocných dětského a adolescentního věku (PNET tumory, ependymoblastomy, pinealoblastomy) se řídí specializovanými léčebnými protokoly léčby. Rozsahem malé nádory nebo pooperační residua (o průměru 1-3 cm) především vysoce diferenciovaných histologických typů je vhodné konzultovat na pracovištích s možností stereotaktické radiochirurgie (gamanůž Na Homolce či X nůž MOU Brno). Doporučená terapie dle jednotlivých histologických typů: Astrocytomy Pilocytický astrocytom G I - totální resekce radioterapie není indikována - subtotální resekce radioterapie - radioterapie standardní frakcionace 5x2,0 Gy/týden referenční dávka v ICRU bodě Gy - chemoterapie adjuvantní není indikována, je možné zvážit aplikaci temozolomidu u recidivy onemocnění, dle Quinnovy studie fáze II bylo dosaženo objektivní odpovědi u 61% (CR 24%, PR 37%), medián bezpříznakového období 22 měsíců. - paliativní chemoterapie na bázi derivátů nitrosourey u recidivujícího onemocnění s vyčerpanou radioterapií. Fibrilární, protoplazmický, gemistocytární astrocytom G II - totální resekce radioterapie je zvažována individuálně - subtotální resekce radioterapie

7 - radioterapie pooperační nebo samostatná (inoperabilní tumor) standardní frakcionace 5x2,0 Gy/týden referenční dávka v ICRU bodě Gy - chemoterapie adjuvantní není indikována High grade astrocytomy - anaplastický astrocytom G III a glioblastoma multiforme G IV - radioterapie pooperační nebo samostatná (inoperabilní tumor) standardní frakcionace 5x1,8-2,0 Gy/týden referenční dávka v ICRU bodě Gy - chemoterapie je indikována v adjuvanci u pacientů, jejichž KI > 7O% 1. PCV:CCNU 110 mg/m 2 p.o. den 1., prokarbazin 60 mg/m 2 p.o. den vinkristin 1,4 mg/m 2 (max.2 mg) i.v. den 8.,29. interval 6-8 týdnů, 6 cyklů 2. karmustin (BCNU) 80 mg/m 2 i.v. den interval 6-8 týdnů 3. temozolomid za výše uvedených podmínek Oligodendrogliomy - radioterapie odpovídá doporučení u astrocytomů - chemoterapie je indikována pouze u G III oligodendrogliomů adjuvantně (obdobná jako u astrocytomů vyššího G) PCV (intenzivnější režim pro oligodendrogliomy): CCNU 130 mg/m 2 p.o. den 1. prokarbazin 75 mg/m 2 p.o. den vinkristin 1,4 mg/m 2 i.v. den 8.,29. interval 6 týdnů, 6 cyklů Ependymomy -operace -radioterapie standardní frakcionace 5x2,0 Gy/týden -cílový objem u infratentoriálních ependymomů a u vysoce maligních se ozařuje kraniospinální osa (30-36 Gy, 5x1,7-1,8 Gy/týden) doozáření lůžka tumoru (lem 2-3 cm), celková referenční dávka v ICRU bodě Gy (5x1,8-2,0 Gy/týden) u supratentoriálních ependymomů nízkého G se pooperačně nebo při inoperabilitě aplikuje na oblast (lůžka) tumoru Gy -chemoterapie adjuvantní - v současné době se význam zkoumá a doporučujese jen jako léčba v rámci klinického hodnocení, v případě recidivy tumoru při vyčerpané radioterapii se doporučuje chemoterapie na bázi derivátů nitrosourey

8 pozn: Pooperační ozáření se doporučuje i u spinální formy ependymomu. U vysoce maligních forem v oblasti C a Th páteře se doporučuje profylaktické ozáření kraniospinální osy (30 Gy) a doozáření lůžka tumoru (45 Gy). Při umístění ependymomu v oblasti kaudy se doporučuje ozáření míšního kanálu v rozsahu obratlů Th 6 -S 4 dávkou 40 Gy. Chorioid plexus tumory - radioterapie indikována pooperačně a při inoperabilitě frakcionace, referenční dávka v ICRU bodě, cílový objem jsou stejné u ependymomů jako Pineocytomy, pineoblastomy - radioterapie u pineocytomů indikována v případě subtotální resekce u pineoblastomů indikována vždy standardní frakcionace 5x1,7-2,0 Gy/týden referenční dávka v ICRU bodě 55 Gy - pineocytomy, pineoblastomy - LD 55 Gy (kraniospinální osa Gy) - cílový objem pineocytomy primární - tumor s lemem 2 cm dle CT pineoblastomy celý objem CNS (kraniospinální osa, booost na primární nádor s lemem 2-3 cm) - chemoterapie je individuálně indikována adjuvantně pouze u pineoblastomů (PCV) PNET tumory (meduloblastomy) 1. Pacienti s vysokým rizikem: - pacienti s > 1,5 cm 2 reziduální choroby - metastatická choroba (invaze do mozkového kmene sama o sobě není důvodem k zařazení do skupiny s vysokým rizikem, pokud není přítomnost metastatické choroby) 2. Pacienti s nízkým rizikem: - po totální resekci nebo s reziduální chorobou 1,5cm 2 - bez přítomnosti metastatické choroby Staging onemocnění: pooperační MRI mozku a celé páteře pooperační lumbální punkce (nejlépe do 48 hod po operaci) s cytologickým vyšetřením mozkomíšního moku rtg plic, sono jater vyšetření kostní dřeně scinti skeletu cytogenetické vyšetření overexprese c-erb B2 (imunohistochemicky nebo na úrovni genu např. FISH metodou) v tumoru amplifikace C-MYC onkogenu (FISH metodou) v tumoru pozitivita mrna pro C-MYC onkogen (PCR metodou) v tumoru amplifikace N-MYC onkogenu (FISH metodou) v tumoru

9 význam cytogenetického vyšetření pro zařazení pacienta do rizikové skupiny zatím není jasný, tato kritéria nejsou zatím všeobecně přijímána na všech pracovištích 1. Pacienti s nízkým rizikem: operace radioterapie standardní frakcionace 5x2,0 Gy/týden, CS osa 5x1,7-1,8 Gy kraniospinální osa (referenční dávka Gy) dále doozáření lůžka nádoru (celk. ref. dávka Gy), lem 2-3 cm boost na residuum nádoru (celk. ref. dávka 60 Gy), lem 1-2 cm 2. Pacienti s vysokým rizikem: operace radioterapie obdobná jako u PNET tumorů nízkého rizika avšak na kraniospinální osu je dop. ref. dávka Gy chemoterapie individuální přístup (cddp, VCR, CCNU, event. temozolomid) PDQ protokoly pro meduloblastomy dětského věku Packer et al I. VCR týdně konkomitantně s radioterapií, II. následuje 8 cyklů DDP/VCR/CCNU, interval 6 týdnů. Pětileté přežití bez známek progrese pro celou skupinu lokalizovaného i metastatického onemocnění je 65 % (metastatická choroba 67%, lokalizované onemocnění 90%). režim chemoterapie: I. vinkristin 1,5 mg/m2 iv D1,8,15,22,29,36 souběžně s radioterapií, pauza 21dní. II. cisplatina 68 mg/m2 inf D1 CCNU 75 mg/m2 p.o. D1 vinkristin 1,5 mg/m2 i.v. D1,8,15 interval: 6 týdnů Celkem 8 sérií Kraniopharyngeomy - radioterapie u parciální resekce nebo u recidivujícího nádoru standardní frakcionace 5x2,0 Gy/týden referenční dávka v ICRU bodě Gy - chemoterapie indikována není Meningeomy - radioterapie pouze u parciálních resekcí nebo u inoperabilních lézí a recidivujících meningeomů standardní frakcionace 5x2,0 Gy/týden referenční dávka v ICRU bodě Gy

10 Tumory hypofýzy - konzervativní supresí pituitární hyperfunkce (endokrinologie) - radioterapie pouze u subtotální resekce nebo u invazivně rostoucího adenomu standardní frakcionace 5x1,8-2,0 Gy/týden referenční dávka v ICRU bodě Gy pozn.: u tumorů malého rozsahu (průměr 1-3 cm) zvážení stereotaktického ozáření Recidivující nádory - radioterapie: indikace a aplikace dávky je limitována předchozí dávkou - chemoterapie: druhé řady ( salvage ): 1) ifosfamid mg/m 2 i.v. den karboplatina 75 mg/m 2 i.v. den etoposid 75 mg/m 2 i.v. den interval 28 dnů 2) karboplatina 400 mg/m 2 i.v. den 1. etoposid 100 mg/m 2 i.v. den interval 28 dnů 3) teniposid interval 1x týdně mg/m 2 i.v. 4) temozolomid mg/m2 p.o. interval: 28 dní 5) fotemustin 100 mg/m2 iv D1,8,15 iniciální fáze 4-5 týdnů pauza udržovací fáze 100 mg/m2 D1,22 Obecné poznámky k vybrané symptomatické terapii Antiepileptika - neměla by být nasazována vždy, tzv. preventivně - nasadit vždy při výskytu epileptického syndromu. Vhodná antiepileptika: - karbamazepin v dávce mg dle klinických projevů a sérové hladiny léku, nutno nasadit postupně ve zvyšujících se dávkách (po 100 mg za týden) - kyselina valproová. Nevhodný je fenytoin pro interakci s kortikoidy a pro častý výskyt kožního exantému zejména v kombinaci s radioterapií.

11 Kortikoidy - k ovlivnění mozkového edému (u tumorů zejména vazogenního) stabilizací endoteliálních buněk a tím i částečné úpravě prostupnosti hematoencefalické bariéry. Nejlépe dexametazon v denní dávce 16 mg, při poruše vědomí až 32 mg. Při kortikoterapii trvající déle než dva týdny je nutno kortikoidy vysadit postupně. Při dlouhodobé kortikoterapii doporučujeme v MOÚ profylaktické podání Biseptolu 480 mg tbl. pro die jako prevenci Pneumocystové pneumonie. SLEDOVÁNÍ 1) neurologické pravidelné kontroly intervaly podle celkového stavu a neurologické symptomatologie (neurologické sledování zajišťuje odesílající neurologické pracoviště - podle bydliště nebo neurologickou ambulancí MOÚ) 2) po aplikaci radioterapie první kontrola za 4-6 týdnů po ukončení ozařování (nejlépe s výsledkem kontrolního CT či MRI vyšetření) na ambulanci oddělení radiační onkologie, pak jednou za 3-6 měsíců s přihlédnutím k četnosti neurologických kontrol 3) v případě aplikace chemoterapie sledování zajišťuje ošetřující klinický onkolog a neurolog 4) MRI, CT vyšetření - první za 1-2 měsíce po ukončení onkologické léčby, později každý měsíc, nebo podle potřeby, PET vyš. individuální indikace: v prvním roce sledování pacienta u nádorů s nízkým stupněm malignity MRI vyšetření jednou za 6 měsíců u nádorů s vysokým stupněm malignity CT s kontrastem jednou za 3 měsíce a podle výsledků je vhodné doplnit MRI vyšetření v druhém roce sledování pacienta u nádorů s nízkým stupněm malignity MRI jednou za rok, nebo CT vyšetření u nádorů s vysokým stupněm malignity CT jednou za 6 měsíců, nebo podle výsledků CT doplnit MRI kontrolu 5) pravidelné neurologické kontroly první 2 týdny po ukončení léčby další po 2 měsících pak každé 3 měsíce, u nádorů nízkého stupně malignity každých 6 měsíců.

12 Zobrazovací metody u gliomů: u gliomů nízkého stupně malignity vždy kontrola MRI (za 1-2 měsíce po ukončení radioterapie, další kontroly 1x za rok). Kontrolní vyšetření u nádorů s vysokým stupněm malignity CT s kontrastem (či MRI) 1x za 6 měsíců. Závěrečné poznámky: Při rozhodování o léčebném postupu je třeba zvažovat věk, Karnofsky index, celkový zdravotní stav pacienta a případné ovlivnění kvality života léčbou. LITERATURA : 1. Cassady, J.R. et al. Radiation therapy in pediatric oncology. First Ed., Springer-Verlag, Berlin, 1994, s DeVita, VT., Jr., Hellman, S., et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology, 6 th ed., Philadephia, Lippincott-Raven Publ., 2001, s Dobbs, J., Barret, A., Ash, D. Practical radiotherapy planning. Third Ed., London, Arnold, 1999, 394 s. 4. Gunderson, L.L., Tepper, J.E. Clinical radiation oncology. Firsth Ed., Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000, s Mornex, F., Mazeron, J.J., Droz, J.P., Marty, M. Concomitant chemoradiation: Current status and future, 6. Firsth Ed., Elsevier, Paris, 1999, s Pazdur, R., Coia, L.R., Hoskins, W.J., Wagman, L.D. Cancer management: A multidisciplinary approach, Fifth Ed., New York, PRR, 2001, s Perez, CA., Brady, LW., et al. Principles & Practice of Radiation Oncology. 4 rd ed., Philadephia, Lippincot-Raven Publ, Šlampa, P. Konkomitantní radiochemoterapie solidních nádorů. 1. vydání, KAP, Brno, 2000, 67 s. 10. UICC. TNM klasifikace zhoubných novotvarů. 5. vydání, 1997; česká verze, ÚZIS, 2000, 189 s. 11. ÚZIS ČR Novotvary 1996 ČR 12. Vorlíček, J., Vyzula, R., Adam, Z. a kol. Praktická onkologie. Vybrané kapitoly. 1. vydání, Grada Publ., Praha, 2000, s.344 Autor: Marta Krásenká