Gonosomální dědičnost

Transkript

1 Gonosomální dědičnost Praktické cvičení č.12 Jaro 2016 Aneta Kohutová Biologický ústav Lékařská fakulta Masarykova univerzita Kamenice 5, Brno

2 Cíle cvičení Student: rozumí principům gonosomální dědičnosti umí vysvětlit podstatu nejčastěji se vyskytujících X-vázaných monogenních onemocnění (souvislost mutace v genu se symptomy) vyhodnotí riziko X-vázaných monogenních onemocnění pro potomky ze zadaného rodokmenu nebo rodinné anamnézy zná důsledky inaktivace chromozomu X u žen umí odebrat vzorek buněk, barvit je a identifikovat Barrovo tělísko

3 Gonosomální dědičnost - dědičnost znaků, jejichž geny jsou umístěny na pohlavních chromozomech - ženy mají 2 alely genů lokalizovaných na chromozomu X, muži pouze 1 - muži mají 1 alelu každého genu lokalizovaného na chromozomu Y fenotypový projev záleží na pohlaví (jiné štěpné poměry pro mužské a ženské potomky - jiné riziko) Pohlavní chromozomy X Y Gonosomy (heterochromozomy, pohlavní chromozomy) - kromě jiného určují pohlaví jedince - u mužů X a Y, u žen pár XX

4 Chromozomové určení pohlaví - pohlaví - homogamické (dva stejné chromozomy) - heterogamické (dva různé chromozomy) A) Typ ptačí - ptáci, plazi, motýli - - homogamické - - heterogamické B) Typ savčí - savci, dvoudomé rostliny - - heterogamické (XY) - - homogamické (XX) - u plazů, ryb, obojživelníků, korýšů, hmyzu a rostlin - oba typy, nebo i určení pohlaví působením prostředí

5 Genetika - základní pojmy (připomenutí) Homologní chromozomy - pouze v diploidní buňce, chromozomy stejného chromozomového páru (jeden od otce a jeden od matky) - nesou stejné geny (pro stejné znaky), každý nese 1 alelu A Odpovídající lokusy Homologní chromozomy Heterozygot - jedinec se dvěma různými alelami pro daný gen Homozygot - jedinec se dvěma stejnými alelami pro daný gen Hemizygot - jedinec se jedinou alelou pro daný gen - muži pro geny na X a Y a

6 Gonosomální dědičnost u člověka Y-vázané geny (cca 70 až 200 genů) - na chromozomu Y - výskyt pouze u mužů (holandrická dědičnost) - na určení pohlaví se podílí gen SRY (sex-determining region Y) - vývoj varlat, ta produkují testosteron, který dále stimuluje vývoj mužských sekundárních pohlavních znaků - syndrom hairy ear X-vázané geny - muž: hemizygot pro X-vázané geny - jediná alela určuje fenotyp - žena: heterozygot nebo homozygot - Barrovo tělísko - náhodná inaktivace chromozomu X (lyonizace) lyonizace Barrovo tělísko

7

8 XY Barrovo tělísko XX - náhodná inaktivace jednoho ze dvou chromozomů X v buňkách savců samičího pohlaví ženy jsou chimerické (mozaika) z hlediska produktů chromozomů X - jedna část buněk produkuje všechny proteiny na základě genů z maternálního chromozomu X, druhá část naopak z paternálního chromozomu X

9 XY Barrovo tělísko XX - náhodná inaktivace jednoho ze dvou chromozomů X v buňkách savců samičího pohlaví ženy jsou chimerické (mozaika) z hlediska produktů chromozomů X - jedna část buněk produkuje všechny proteiny na základě genů z maternálního chromozomu X, druhá část naopak z paternálního chromozomu X Vačnatci - inaktivace paternálního X

10 X-vázaná dědičnost u člověka (monogenní dědičnost) geny lokalizované na gonosomu X uplatňuje se jen jeden lokus (gen) znak / postižení se vyskytuje s různou četností u mužů a u žen muži přenáší svou jedinou alelu (recesivní či dominantní) spolu s celým chromozomem X na všechny své dcery, ale na žádného ze synů - nikdy se nepřenáší z otce na syna heterozygotní ženy přenášejí každou alelu na chromozomu X s pravděpodobností 50 % (na dcery i syny)

11 X-vázaná dědičnost u člověka (monogenní dědičnost) Gonosomálně dominantní dědičnost patologická alela je dominantní přítomnost jediné mutantní alely (dominantní) způsobí chorobu Gonosomálně recesivní dědičnost patologická alela je recesivní choroba se projeví pouze u jedinců, kteří mají všechny své alely (1 nebo 2) daného genu mutantní (recesivní) X A Y X A X A X A X a X A Y X A X A X A X a X A X a X A Y X a Y X A X a X A Y X a Y

12 X-vázaná dědičnost Patologická alela DOMINANTNÍ X A X A, X A X a, X A Y Patologická alela RECESIVNÍ X a X a, X a Y Patologický fenotyp Gonosomálně dominantní dědičnost Gonosomálně recesivní dědičnost Muži (XY) - jediná alela v každém případě se projeví ve fenotypu Ženy (XX) - fenotypový projev záleží na vztahu obou alel

13 X-vázaná recesivní dědičnost postiženi hlavně muži (X a Y) od postiženého otce získávají patologickou alelu všechny dcery žena je postižena jen v případě, že je recesivní homozygotkou (X a X a ) nemoc přenášejí heterozygotní ženy (přenašečky) na syny

14 X-vázaná recesivní dědičnost - příklady Hemofilie A, B - porucha srážlivosti krve, vedoucí k ohrožení života vykrvácením při zraněních nebo operacích, které obvykle život neohrožují B A Hemofilie A - deficience faktoru VIII Hemofilie B - deficience faktoru IX

15 Rodokmen královny Viktorie - hemofilie

16 X-vázaná recesivní dědičnost - příklady Daltonismus (deuteranopie) - porucha barevného vidění pro červenou a zelenou barvu - mutace genu kódujícího pigment očních čípků specializovaný pro vnímání zelené barvy číslo nerozpoznatelné pro daltoniky; viditelné s normálním barveným viděním

17 X-vázaná recesivní dědičnost - příklady Duchennova muskulární dystrofie - porucha genu pro dystrofin (svalový protein) svalová slabost (nejprve v oblasti nohou a pánve, méně u svalů paží, krku a dalších částí těla), problémy s motorikou (běhání, skákání atd.), časté pády - symptomy obvykle před dosažením 6 let - s věkem se stupňují Favismus - porucha genu pro glukóza-6-fosfát dehydrogenázu (G6PD) - enzym zodpovědný za odbourávání produktů oxidativního stresu v buňce hemolytická anémie (rozpad červených krvinek) při oxidativním stresu - např. po požití bobu obecného (Vicia faba), po setkání s pylem rostlin bobu, po některých lécích... - ne všichni jedinci s mutací G6PD trpí favismem (vznik onemocnění ovlivněný prostředím) Duchennova muskulární dystrofie

18 X-vázaná dominantní dědičnost mezi postiženými převažují ženy (postiženy dominantní homozygotky i heterozygotky) při postižení matky (heterozygotka) je riziko pro dcery i syny 50 % u mužů mívá onemocnění těžší průběh, může vést i k zániku plodu od postiženého otce získávají patologickou alelu všechny dcery

19 X-vázaná dominantní dědičnost - příklady Fosfátový diabetes (vitamín D-resistentní rachitis) - v ledvinných tubulech neprobíhá reabsorpce fosfátu hromadění fosfátu v moči a jeho nedostatek v těle - většina klinických projevů způsobena hypofosfatémií a je závislá i na věku pacienta a míře ztráty fosfátu - osteoporóza, bolest kostí, páteře a kloubů... Hypoplazie zubní skloviny (amelogenesis imperfecta) - dědičná forma způsobena špatnou tvorbou skloviny - je pevná, ale není dostatečně silná, zuby vypadají menší Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzbergerův syndrom) - u žen způsobuje velmi variabilní abnormality kůže, vlasů, nehtů, zubů, očí a centrální nervové soustavy - u mužských plodů a žen dominantních homozygotek obvykle vede ke spontánnímu potratu

20 Inaktivace chromozomu X u žen Pozorování u X-vázaných onemocnění: - u mužů často odpovídá četnost onemocnění teoretickému riziku = 100% penetrance; index závažnosti onemocnění bývá vysoký - u žen bývá u recesivních X-vázaných onemocnění index závažnosti nízký, často variabilní penetrance (četnost projevu ve fenotypu neodpovídá vypočítanému riziku) - heterozygotky nemusí být úplně bez projevů onemocnění jedním z důvodů je právě inaktivace chromozomu X (má efekt na fenotyp u heterozygotek) v případě některých onemocnění byla objevena nenáhodná inaktivace X u některých jedinců (předností inaktivace patologické, ale i fyziologické alely) - Duchennova muskulární dystrofie, incontinentia pigmenti...

21 Úloha 1: Praktická část: XY XX

22 Praktická část: Úloha 2: A B

23 Praktická část: Úloha 2: A XAY Gonosomálne recesívna XAXa XaY XAXa XAY XAXa XAY XaY XAXa XAY XAXa XaXa XaY XAY XAXa XAXa XAXa XAY B

24 Praktická část: Úloha 2: A B Gonosomálne dominantná XaY XAXA XAY XaXa XAY XaXa XaY XAXa XAY XaXa XAXa XAXa XaY XaY XAXa XaY XAXa XAY XaY XaXa XAY XAXa XAXa XaY XAXa

25 Praktická část: Úloha 3: Žena s fosfátovým diabetem (X-vázané dominantní onemocnění) si vezme zdravého muže. Jaká je pravděpodobnost, že budou mít dítě s fosfátovým diabetem? Jaká je pravděpodobnost, že budou mít zdravého syna? X A X A 1 X a Y X A X a ½ X A X A X A X a 0

26 ÚLOHA 4: Stanovení rizika hypoplazie zubní skloviny Zdravý muž si vzal ženu s hypoplazií zubní skloviny (X-vázané dominantní onemocnění). Rodiče muže: otec zdravý, matka s hypoplazií zubní skloviny; rodiče ženy: matka zdravá, otec s hypoplazií zubní skloviny. Nakreslete rodokmen, určete genotypy všech členů rodiny a stanovte riziko hypoplazie zubní skloviny pro děti z tohoto manželství. X a Y X A X a X A Y X a X a a X a Y X A X a 50 %

27 ÚLOHA 5: Stanovení rizika hemofilie Manželům se narodila zdravá dcera a syn trpící hemofilií (X-vázané recesivní onemocnění). Dcera se provdala za zdravého muže. Nakreslete rodokmen a určete genotypy všech členů rodiny. Stanovte riziko hemofilie pro děti z manželství této dcery. X H Y X H X h X H X h : X H X H ½ : ½ X H X h : X H X H ½ : ½ X h Y XHXH 0 ¼

28 ÚLOHA 6: Stanovení rizika daltonismu Žena, jejíž otec trpěl barvoslepostí, si vzala muže, jehož otec byl rovněž daltonik. Muž i žena rozlišují barvy normálně. Jaké je pravděpodobnost, že jejich děti budou barvoslepé? X D X X d Y X d Y X D X X D Xd X D Y