scintigrafických studií ledvin

ČESKÉ VYSOKÉ UČENÍ TECHNICKÉ V PRAZE FAKULTA JADERNÁ A FYZIKÁLNĚ INŽENÝRSKÁ DIPLOMOVÁ PRÁCE Ondřej Tichý

ČESKÉ VYSOKÉ UČENÍ TECHNICKÉ V PRAZE FAKULTA JADERNÁ A FYZIKÁLNĚ INŽENÝRSKÁ Katedra matematiky DIPLOMOVÁ PRÁCE Integrální modely dynamických scintigrafických studií ledvin ( Integral models for dynamic renal scintigraphy ) Ondřej Tichý Školitel: Ing. Václav Šmídl, Ph.D. Konzultant: Prof. MUDr. Martin Šámal, DrSc. Akademický rok: 9/

Sem dát zadání DP, jeden originál a dvě kopie...

Čestné prohlášení Prohlašuji na tomto místě, že jsem předloženou práci vypracoval samostatně a že jsem uvedl veškerou použitou literaturu. V Praze dne 7. května.......................... Ondřej Tichý

Poděkování Chtěl bych na tomto místě poděkovat svým rodičům za podporu v celém mém studiu a obzvláště pak tatínkovi Miroslavovi za korekturu textu. Dík patří také mému konzultantovi, prof. Šámalovi, za poskytnuté scintigrafické studie, pomoc s kapitolou o Scintigrafii a trpělivé konzultace, které usměrnily směr výzkumu. Největší poděkování však patří mému školiteli, Dr. Václavu Šmídlovi, za příkladné vedení této diplomové práce, hodiny konzultací, cenné nápady, připomínky a za výborné uvedení do celé problematiky.

Název práce: Integrální modely dynamických scintigrafických studií ledvin Autor: Ondřej Tichý Obor: Inženýrská informatika Druh práce: Diplomová práce Vedoucí práce: Ing. Václav Šmídl, Ph.D., Ústav teorie informace a automatizace AV ČR Konzultant: Prof. MUDr. Martin Šámal, DrSc., Ústav nukleární medicíny 1.lf UK v Praze Abstrakt: Tato práce se zabývá konvoluční parametrizací v modelu pro faktorovou analýzu ve scintigrafii ledvin. Součástí parametrů tohoto nového modelu jsou přímé diagnostické koeficienty, není tedy nutná následná analýza a interakce s odborným uživatelem. Po představení scintigrafie a Bayesovské teorie se práce věnuje popisu a řešení standardního modelu pro faktorovou analýzu a následně na reálné studii ukazuje jeho funkci. Protože však standardní model není založen na reálných biologických předpokladech, narážíme na jeho omezení při získávání diagnostických parametrů. Hlavním výsledkem této práce je navržení integrálního modelu, který respektuje biologická omezení a zároveň přímo odhaduje diagnostické koeficienty jako své parametry. Tento nový model je řešen pomocí Variačního Bayesova teorému a otestován na reálných scintigrafických studiích. Zabudování nových informací přineslo požadovanou automatizaci diagnostiky a je ukázáno velké zlepšení oproti standardnímu modelu pro faktorovou analýzu. Klíˇcová slova: scintigrafie, Bayesovská statistika, nukleární medicína, obrazová sekvence, konvoluční parametrizace Title: Integral models for dynamic renal scintigraphy Author: Ondřej Tichý Abstract: This work is concerned with a convolution based parametrization of model for factor analysis in renal scintigraphy. Diagnostic coefficients are used as parameter of the new integral model, hence their estimates are direct output of the estimation and no follow-up analysis and interaction with expert user is required. After introduction of the field of scintigraphy and Bayesian theory, the Variational Bayes solution of standard model for factor analysis is described in detail. Suitability of the model is tested on real data. It is shown that the estimated diagnostic coefficients are inadequate since the model do not respect properties of real biological systems. The main contribution of this work is the integral model and estimation of its parameters via the Variational Bayes approximation. The model is designed to respect biological constraints and its parameters are variables used as diagnostic coefficients. The resulting estimation algorithm is tested on real scintigraphic data. It is shown that resulting estimates are much more realistic that of the standard model. Moreover, the estimates of the diagnostic coefficient were achieved without any interaction with expert user. Key words: scintigraphy, Bayesian statistic, nuclear medicine, image sequence, convolutionbased parameterization

Obsah 1 Úvod 1 2 Scintigrafické vyšetření 2 2.1 Scintigrafie................................... 2 2.1.1 Průběh vyšetření............................ 3 2.1.2 Radionuklidy.............................. 3 2.1.3 Scintilační kamera........................... 6 2.2 Biologické předpoklady............................. 6 2.2.1 Tvary faktorových křivek........................ 7 2.2.2 Faktorové obrázky........................... 8 2.3 Současné metody funkcionální analýzy obrazové sekvence.......... 9 2.3.1 Oblasti zájmu............................. 2.3.2 Matematický pohled a vyhodnocení křivek.............. 11 2.3.3 Klinické vyhodnocení......................... 13 2.4 Zhodnocení................................... 14 3 Bayesovská teorie a aproximace 16 3.1 Základy Bayesovské teorie........................... 16 3.1.1 Volba apriorního rozdělení....................... 17 3.2 Řešení pomocí aproximace........................... 17 3.2.1 EM (expectation minimalization) algoritmus............. 18 3.2.2 Laplaceova aproximace......................... 18 3.2.3 Markov Chain Monte Carlo (MCMC) aproximace.......... 18 3.2.4 Variační Bayesova aproximace..................... 19 4 Faktorová analýza obrazových sekvencí 22 4.1 Konstrukce standardního modelu pro sekvenci snímků............ 22 4.1.1 Poznámka k maticové dekompozici.................. 24 4.2 VB metoda pro standardní model (4.1)..................... 24 4.3 Výsledky standardního modelu......................... 27 4.3.1 Faktorové obrázky a jejich křivky................... 28 4.3.2 Tranzitní čas.............................. 29 4.3.3 Relativní renální clearance....................... 4.4 Zhodnocení výsledků.............................. 31 5 Integrální model pro funcionální analýzu obrazových sekvencí 32 ii

5.1 Konstrukce modelu............................... 32 5.1.1 Základní model dat........................... 33 5.1.2 Model chyb měření........................... 34 5.1.3 Modelování matice obrázků...................... 34 5.1.4 Modelování impulzních retenčních funkcí............... 35 5.1.5 Model křivky krve........................... 37 5.1.6 Odhadované a závislé proměnné.................... 37 5.2 Řešení integrálního modelu VB metodou.................... 39 5.2.1 Sestrojení modelu........................... 5.2.2 Výpočet logaritmu sdruženého rozdělení............... 5.2.3 Výpočet VB-marginál......................... 41 5.2.4 Identifikace standardních forem.................... 45 5.2.5 Odhad indexových množin aprioren obrazové a přírůstkové matice.. 48 5.2.6 Formulace VB-momentů........................ 49 5.3 Shrnutí výpočtu................................. 52 5.3.1 Inicializace výpočtu.......................... 52 5.3.2 Konvergence výpočtu.......................... 52 6 Výsledky integrálního modelu 53 6.1 Popis odhadovaných parametrů......................... 53 6.1.1 Tranzitní čas.............................. 55 6.1.2 Relativní renální clearance....................... 55 6.2 Vyhodnocení dalších studií........................... 56 6.2.1 Studie 1................................. 56 6.2.2 Studie 2................................. 57 6.3 Zhodnocení výsledků.............................. 58 7 Závěr a možnosti dalšího pokračování 7.1 Hlavní přínos práce............................... 7.2 Možnosti dalšího pokračování......................... 61 7.3 Zhodnocení................................... 62 A Matematický dodatek 63 A.1 Stopa matice, operátor vec(), Kroneckerův a Hadamardův součin....... 63 A.2 Normální rozdělení............................... 64 A.2.1 Vícerozměrné normální rozdělení................... 64 A.2.2 Maticové normální rozdělení...................... 64 A.2.3 Vektorizace v maticovém normálním rozdělení............ 65 A.2.4 Ořezané normální rozdělení...................... 65 A.3 Gamma rozdělení................................ 66 A.4 Exponenciální rozdělení............................ 66 A.4.1 Ořezané exponenciální rozdělení.................... 66 A.5 Rovnoměrné rozdělení............................. 67 iii

B Výpočet logaritmu sdruženého rozdělení 68 C Obrazové sekvence 7 Literatura 72 iv

Použité značení Lineární algebra R množina reálných čísel A R p n A je reálná matice rozměru p n; matice budeme obvykle značit velkými písmeny A transpozice matice A A 1 inverze matice A a i i-tý sloupec matice A a i,j resp. (A) i,j člen v i-tém sloupci a j-tém řádku v matici A g i i-tý prvek vektoru g diag(a) diagonála čtvercové matice A, výsledkem je tedy vektor s diagonálními prvky matice A diag(a) čtvercová matice s prvky vektoru a na diagonále tr(a) stopa matice A (viz A.1) vec(a) vektorizace matice A (viz A.1) A B Kroneckerův součin matic A a B o libovolném rozměru (viz A.1) A B Hadamardův součin matic A R p n a B R p n (viz A.1) I n čtvercová jednotková matice rozměru n, tedy (I n ) i,j = 1, pokud i = j a (I n ) i,j =, pokud i j 1 p,q matice jedniček o rozměrech p r p,q matice nul o rozměrech p r Matematická analýza erf(x) Γ(x) χ (a,b) ln(..) exp(..) error funkce (viz A.2.4) gamma funkce (viz A.3) charakteristická funkce intervalu (a, b) (viz A.2.4) přirozený logaritmus argumentu; je-li argumentem matice, rozumí se logaritmus po prvcích exponenciela argumentu; je-li argument matice, rozumí se exponenciela po prvcích Pravděpodobnostní počet E f(x) (..) Â N x (µ, σ) N x (µ, Σ) N X (M, Σ p Σ n ) očekávaná hodnota argumentu vzhledem k funkci f(x) bodový odhad parametru A normální rozdělení skaláru x se střední hodnotou µ a variancí σ vícerozměrné (vektorové) normální rozdělení vektoru x se střední hodnotou µ a Σ (viz A.2.1) maticové normální rozdělení matice X R p n se středního hodnotou M a kovariančními maticemi Σ p a Σ n (viz A.2.2) v

tn x (µ, σ, a, b) tn x (µ, σ) G x (α, β) Exp x (λ) t Exp x (λ) U x (a, b) ořezané normální rozdělení skaláru x se střední hodnotou µ a variancí Σ na intervalu (a, b] (viz A.2.4) ořezané normální rozdělení skaláru x se střední hodnotou µ a variancí Σ na intervalu (, + ) gamma rozdělení s parametry α, β (viz A.3) exponenciální rozdělení skaláru x s parametrem λ (viz A.4) ořezané exponenciální rozdělení skaláru x s parametrem λ na intervalu (, + ) (viz A.4.1) rovnoměrné rozdělení skaláru x na intervalu (a, b) (viz A.5) vi

1 Úvod Významnou úlohu v lékařské diagnostice zaujímá jedna z metod nukleární medicíny, scintigrafie. Ta je založena na snímání distribuce radiofarmaka, aplikovaného do těla pacienta, díky čemuž lze získat nejen tvar, ale i funkci jednotlivých struktur v těle. Základním úkolem následné analýzy je rozlišit na sekvenci snímků jednotlivé obrázky a průběh kontrastní tekutiny v nich, dohromady tzv. faktory. Svojí podstatou však scintigrafie dává relativně málo kvalitní snímky. To je způsobeno nízkým rozlišením scintigrafické kamery (až o řád horší než magnetická rezonance) a problémům se šumem (z okolí, z krevního řečiště, z tkání, atd.). Neexistuje proto žádná automatická metoda, která by provedla celkovou diagnostiku ze získané sekvence. Současné metody jsou značně závislé na zručnosti odborné obsluhy, mnohdy se výsledky mohou značně lišit [1]. Úkolem předkládané práce bude tento nedostatek odstranit. Hlavní úlohou, kterou zastává matematika ve zpracování sekvencí snímků ve scintigrafii, je analýza této sekvence a správné určení diagnostických koeficientů. Protože se analyzuje reálný biologický systém, není možné očekávat teoreticky přesné výsledky. Výhodné metody pro práci s tímto systémem nám přináší Bayesovská statistika. Umožňuje uvlivňovat výpočet dle požadovaných předpokladů a zavádět apriorní předpoklady. Cenou za tyto možnosti je ovšem analytická neřešitelnost [2], je nutno přistoupit k různým formám aproximace. V této práci je použita aproximace pomocí Variačního Bayesova teorému. Problémem současných přístupů v této oblasti je nedostatečné respektování biologických předpokladů, které ovšem nelze opomenout, chceme-li dospět ke správným reálným výsledkům. V předchozí práci autora [3] je naznačeno modelování křivek faktorů jako konvoluce krve s konvolučními jádry jednotlivých faktorů. To je v této práci rozvinuto a zdokonaleno. Práce se dále věnuje vytvoření integrálního modelu pro analýzu scintigrafických obrazových sekvencí, tzn. zabudování potřebných diagnostických koeficientů přímo do výpočtu. To vede k odstranění chyby lidského faktoru, která je v této oblasti nezanedbatelná, a zároveň ke zjednodušení a urychlení celé diagnostiky v praxi. Na závěr je celý postup a nový model otestován na reálných scintigrafických studiích ledvin. 1

2 Scintigrafické vyšetření Při vniknutí některých farmak do organismu dochází k jejich nahromadění na konkrétních místech tkáně nebo orgánů, takže pokud by byla dotyčná látka označkována radionuklidem, můžeme toho využít k diagnostice [4]. Těmto látkám se říká radiofarmaka. Měření probíhá typicky na živém organismu (měření in vivo) v relativně hluboko uložených orgánech, proto musí daný radionuklid vyzařovat dostatečně tvrdé záření gamma. Poté lze třírozměrnou distribuci radionuklidu v organismu transformovat na dvourozměrný obraz ve stupních šedi. Signálem při vyšetření je tedy elektromagnetické záření gamma, ostatní doprovodná záření jsou pro nás nežádoucí. 2.1 Scintigrafie Scintigrafie 1 je popsána v [5] takto: Scintigrafie je fyzikálnˇe-elektronická metoda zobrazení distribuce radioindikátoru v organismu na základˇe zevní detekce vycházejícího záˇrení gama. Do metabolismu či krevního oběhu aplikujeme chemickou látku s navázaným radionuklidem. Ta se poté rozloží v organismu podle farmakokinetiky daného radiofarmaka. Jak moc se v konkrétním místě látka koncentruje, záleží na mnoha faktorech, především na intenzitě metabolických a funkčních dějů v orgánech a tkáních. Scintigrafii můžeme rozdělit na dva druhy [6]: Statická: danou oblast zájmu sejmeme jednou či několikrát z různých úhlů, nezáleží tedy na čase (obdoba fotografie). Dynamická: pomocí radioindikátoru sledujeme děj v organismu v čase, vzniká tak sekvence statických snímků (obdoba videa). To nám umožňuje dělat matematickou analýzu měření a sledovat funkce orgánů. Poznamenejme, že nás bude v této práci zajímat především planární scintigrafie, tedy dvojrozměrné zobrazení (naproti tomu tomografická scintigrafie, kde získáváme trojrozměrné zobrazení). Cílem scintigrafického vyšetření je kvantitativní zobrazení distribuce radiofarmak v těle pacienta (viz obrázek 2.1). Na rozdíl od radiodiagnostických metod zobrazujících anatomii vyšetřované části těla, scintigrafie poskytuje diagnostické informace především o funkci orgánů a tkání. 1 Přesněji spíše gamagrafie 2

Obrázek 2.1: Sekvence snímků a jejich analýza (převzato z [2]) 2.1.1 Průběh vyšetření Názornou ukázku, jak scintigrafie probíhá, vidíme na obr. 2.2. V této kapitole projdeme postupně jednotlivé kroky znázorněné na tomto nákresu a vysvětlíme na nich základní fakta, principy a postupy. Na obr. 2.3 pak vidíme časový průběh vyšetření pomocí dynamické scintigrafie. 2.1.2 Radionuklidy Radionuklidem nazýváme prvek, jehož atomy mají schopnost se spontálně měnit na atomy jiných prvků (radioaktivní rozpad). Rychlost rozpadu různých prvků je různá, pro každý prvek je však konstantní. Radionuklidy jsou v nukleární medicíně navázany na nosnou látka, farmakum, dohromady tvoří radiofarmaka. Neradioaktivní část radiofarmaka umožňuje sledovat vyšetřovanou funkci tkáně nebo má léčebný účinek. Radionuklid umožňuje sledovat chování označeného farmaka v organismu, případně může mít také vlastní léčebný efekt (terapie radionuklidy). Pro značení diagnostických přípravků se používají zdroje záření gama. 3

Obrázek 2.2: Schéma scintigrafického vyšetření (převzato z [5]) Zákon rozpadu Počet rozpadlých jader za jednotku času je přímo úměrný počtu dosud nerozpadlých jader, tedy: dn dt = λn, (2.1) kde N je počet nerozpadlých jader a λ je rozpadová konstanta. Řešením této rovnice dostaneme tvar rozpadového zákona jako: N t = N e λt, (2.2) kde N t je počet zbývajících (nerozpadlých) jader radionuklidu a N je počet jader radionuklidu v čase t =. Poločasem rozpadu pak označíme dobu, za kterou se rozpadne právě polovina jader látky. Statistický pohled Rozpad radionuklidu je spontální děj, má náhodný charakter. Počet vyzářených částic kolísá kolem určité hodnoty a má určitý rozptyl. Děj je popsán Poissonovým zákonem, pro velký počet vyzářených částic (v praxi N > ) lze od Poissonova rozdělení přejít ke Gaussovu normálnímu rozdělení. Vliv pozadí Při detekci záření z radionuklidu si musíme uvědomit další vlivy, které naše měření zkreslují. Nepříznivě ho ovlivňuje například radiace v měřící místnosti, kosmické záření, stopy radionuklidů na detektoru, okolní tkáň atd. Toho si při zpracování snímků vytvořených pomocí scintigrafie musíme být vědomi a neopomenout tuto skutečnost zahrnout do matematického modelu. 4

Obrázek 2.3: Časových průběh scintigrafického vyšetření (převzato z [7]) Požadavky na vlastnosti radionuklidů Z uvedeného je zřejmé, že použitelné pro náš účel budou jen některé radionuklidy se specifickými vlastnostmi, především: Poločas rozpadu musí být dostatečně dlouhý, aby byla látka aktivní během celé doby vyšetření, na druhé straně je zbytková radiace po ukončení vyšetření v organismu značně nežádoucí. Emise energie radionuklidu by se měly pohybovat pouze v užitečných hodnotách, obvykle v rozmezí kev až řádově stovky kev (nejvyšší používané záření je 511keV ). Jakékoliv jiné záření si nepřejeme, protože zbytečně zvyšuje radiační zátěž pacienta. Orgán, který chceme vyšetřit, by měl selektivně zachycovat nosnou látku s radionuklidem. Toto zachycení v zájmové oblasti by mělo proběhnout co nejrychleji. Vzhledem k aplikovanému množství musí být zajištěna netoxičnost. Protože výsledné koncentrace radiofarmak ve tkáních jsou nano až pikomolární toxicita většinou nehrozí. Některé používané radionuklidy Prvním radionuklidem užitým v klinické medicíně byl radiojód 131 J s poločasem rozpadu 8 dnů a energií γ 364keV. Jeho klíčový význam je především v diagnostice a léčbě štítné žlázy. Nejdůležitějším radionuklidem pro nukleární medicínu je technicium 99m Tc s poločasem rozpadu 6 hodin a energií γ 1keV [8]. 99m Tc splňuje skoro všechny základní požadované vlastnosti pro scintigrafii a byl proto impulzem pro další rozvoj nukleární medicíny. Z 99m Tc 5

navíc vzniká 99 Tc s poločasem rozpadu 2 5 let, takže jej lze považovat za prakticky stabilní. Energie záření je ideální pro clonění kolimátorem i pro detekci a snadno se získává ve formě aniontu technecistanu 99m TcO 4, který se dále dobře váže na biologické látky. Jako další lze uvést: thalium 1 Tl (perfuze myokardu), galium 67 Ga (scintigrafie nádorů a zánětlivých ložisek) a krypton 81m Kr (ventilační scintigrafie plic). 2.1.3 Scintilační kamera K popisu scintilační kamery opět užijeme [5]: Scintilaˇcní kamera je pˇrístroj, který snímá fotony záˇrení γ souˇcasnˇe z celého zorného pole, pˇrevádí je na elektrické impulsy a pomocí nich pak na displeji vytváˇrí scintigrafický obraz distribuce radioindikátoru v tomto zorném poli. Jedná se tedy o značně složité zařízení jak konstrukcí, tak principem. Naším úkolem není scintilační kameru dokonale popsat, spíše nám půjde o pochopení, jak funguje. Ve vyšetřovaném objektu se pohybují radionuklidy, které izotropně vyzařují záření gama. Abychom zachytili částice letící pouze v jednom směru a získali tak dvourozměrnou projekci, vložíme záření do cesty olověnou desku (někdy wolframovou) s maticí otvorů. Ta odstíní částice, které nejdou přesně ve směru osy otvorů. Za olověnou maticí je pak velkoplošný scintilační krystal, který při dopadu fotonu vyvolá v daném místě záblesk, který je snímám a převedem na elektrický impulz ve fotonásobiči. Pro další zpracování je pak důležitá digitalizace scintigrafických snímků a jejich uložení do paměti počítače. 2.2 Biologické předpoklady Rozeberme základní vlastnosti měřených a odhadovaných křivek. V první řadě si musíme uvědomit, jaké faktory snímáme scintigrafickou kamerou při vyšetření ledvin. Ledvina se skládá ze dvou hlavních částí, parenchymu a pánvičky (pelvis). Tyto dvě části se překrývají, a prolínají, pro správnou analýzu je však důležité je umět oddělit. Základní snímané části ve scintigrafii ledvin jsou: srdce krevní pozadí parenchym pánvička tkáňové pozadí další orgány. 6

2.2.1 Tvary faktorových křivek Srdce je orgán, k jehož naplnění konstrastní látkou dojde jako první, je-li, jako v našem případě, aplikováno radiofarmakum do krve ([9]). Z krevního oběhu je tato látka čištěna ledvinami, teoreticky se dá očekávat exponenciální tvar křivky krve, jak je ukázáno na obrázku 2.4. y 5 15 čas [min] Obrázek 2.4: Typický průběh křivky krve (srdce a krevní pozadí) Ze srdce se poté látka krví distribuuje do celého těla, nejprve do velkých cév a poté do celého krevního řečiště. Radiofarmakum je vytvářeno tak, aby bylo selektivně zachytáváno v cílovém orgánu, v ledvině. V počátku celé sekvence však můžeme pozorovat i další orgány, do kterých se radiofarmakum dostalo přes krev. Tento fakt ztěžuje celou analýzu, pomoci nám může to, že průběh křivky v nich je poměrně rychlý a tedy je šance tyto orgány detekovat a tím automaticky odečíst z výsledných snímků. Další problém s detekcí krevního pozadí nám vyvstává v tom, že probíhá přirozená difuze mezi krví a tkáněmi. Tím vniká další typ pozadí, tzv. tkáňové pozadí, které přebírá a zase vypouští radiofarmakum z a do krve. Lokálně se tedy může stát, že je křivka krve v jedné chvíli mírně rostoucí, globálně by však mělo docházet k poklesu aktivity v krvi. V dynamické scintigrafii ledvin dochází k největší selekci radiofarmaka v ledvinách, zaměříme se tedy nyní na tento orgán. Ledvinu musíme rozdělit na dvě hlavní části, na parenchym a pánvičku. Ty jsou navzájem propojeny a každá má rozdílnou dynamiku. Také jejich oddělení je jedním z hlavních úkolů analýzy. Parenchym tvoří větší část ledviny a v něm dochází k zachytávání kontrastní látky z krve. Pánvička je menší a k jejímu plnění a z našeho pohledu tedy k její aktivaci dochází později, nebot do ní přitéká tekutina z parenchymu. Tento bod nastává typicky po 2 až 3 minutách, v závislosti na věku a použité kontrastní látce ([]). Pánvička je však již určitě aktivovaná ve 7

y parenchym pelvis 2-3 5 15 čas [min] Obrázek 2.5: Typický průběh křivky parenchymu a pánvičky chvíli, kdy má křivka parenchymu své maximum. V tomto bodě je přítok do pánvičky a přítok do parenchymu vyrovnán. Typické průběhy parenchymu a pánvičky u zdravé ledviny vidíme na obrázku 2.5. Každá křivka faktoru (x) je dána výsledkem konvoluce svého konvolučního jádra (u) s křivkou krve (b) ([11], [12], [13]). Dohromady tedy: x t = t b t m+1 u m. (2.3) m=1 Tato konvoluční jádra (nazývaná v nukleární medicíně impulzní retenˇcní funkce) mají typický teoretický tvar, který je znázorněn na obrázku 2.6. Pakliže je faktor aktivní hned od počátku sekvence, začíná konstantní plato od nuly, pokud tomu tak není (např. pánvička), je jeho začátek posunut. 2.2.2 Faktorové obrázky Faktorové obrázky získané ve scintigrafii představují ve většině případů nějaké orgány, případně jejich části. Typicky jsou tedy kompaktní a omezené. Díky předpokladům: snímaná tkáň se vzhledem ke scintigrafické kameře nehýbe orgány nemění svůj tvar během měření změna objemu kapaliny uvnitř orgánu je lineárně úměrná počtu vyzářovaných částic 8

y krev parenchym pelvis tkáňové pozadí 2-3 5 15 čas [min] Obrázek 2.6: Teoretický tvar konvolučních jader jednotlivých faktorů (u zdravého pacienta) můžeme naměřená data modelovat jako lineární kombinaci jednotlivých orgánů (nebo jejich částí). Naším základním úkolem je pak zjistit tvar jednotlivých orgánů a průběh průtoku kontrastní tekutiny v nich (viz obrázek 2.1). Každý snímek sekvence (index t) lze matematicky vyjádřit jako d t = r a t x t + e t, (2.4) kde r je počet faktorů, a t je faktorový obrázek, x t je faktorová křivka a e t představuje šum. Tyto předpoklady by měl respektovat i matematický model, který správně odhadne jednotlivé faktorové obrázky a jejich křivky. 2.3 Současné metody funkcionální analýzy obrazové sekvence Podívejme se nyní na celý problém analýzy obrazové sekvence z matematického hlediska. Pokusíme se popsat základní biologické předpoklady, které na jednotlivé výsledné i pomocné křivky klademe. To bude mít vliv na následnout faktorovou analýzu a získání diagnostických 9

koeficientů. Dodejme ještě, že v současné době provádí analýzu expert (lékař či laborant) pomocí vizuálního dojmu, zda daný faktor obsahuje nebo neobsahuje konkrétní pixel je zcela na něm. Obdobné je to např. s určením, kde daná křivka začíná a končí (viz např. obrázky 2. a 2.11). Vytvoření a vyřešení matematického modelu, který vysvětluje data, snímaná scintigrafickou kamerou, ještě nemusí znamenat, že jsme nalezli biologicky správné řešení. Výsledek může být velice vzdálen biologickým předpokladům. Již sestavením modelu totiž vtiskáváme případnému řešení námi danou podobu, která může být v podstatě libovolná. Jako příklad uved me následující: mějme za úkol rozložit číslo d na a x. Náš matematický model tedy bude mít tvar d = ax. Ovšem pokud nespecifikujeme vlastnosti tohoto rozkladu, pak je možných řešení nekonečně mnoho, protože např. 12 = 3 4, ale i 2 6 atd. (pro další viz [2], [14]). Velký vliv na řešení celého problému má tedy již konstrukce modelu, ve kterém můžeme říci, jak si přejeme data rozložit. S ohledem na to musíme konstruovat naše modely i v následujících kapitolách. 2.3.1 Oblasti zájmu Jedním ze základních kroků při analýze obrazových sekvencí vzniklých scintigrafií je definování tzv. oblastí zájmů (region of interest - ROI). Ty poté slouží k měření aktivity v označené oblasti, výsledkem je časová křivka, které se využívá k výpočtu kvantitativních diagnostických parametrů. Problém s tím spojený vysvětlíme na příkladu. Na obrázku 2.7 vidíme snímek dutiny břišní. My dokážeme pouhým pohledem rozlišit tři základní struktury, které se na obrázku nacházejí, konkrétně dvě ledviny a v horní části srdce. Počítač ovšem tyto struktury tak snadno nedetekuje, v klinické praxi jsou proto skoro vždy určovány uživatelem, tedy lékařem. Obrázek 2.7: Snímek dutiny břišní

Problém s jakýmkoliv implicitním nastavením je ilustrován na obrázcích 2.8 a 2.9. Okřídlené tvrzení, že neexistují dva stejní lidé platí i v tomto případě. Pokud by šlo předpokládat, že rozmístění orgánů bude vždy stejné, mohli bychom je hledat v určitých typických oblastech (viz obr. 2.8). Jak však vidíme, v tomto případě jsou ledviny rozmístěny jinak a levá ledvina není ve své ROI zahrnuta celá, což by mohlo vést ke značně zkresleným výsledkům. Proto je nutno interakce s lékařem, který vyznačí ROI přesně dle konkrétního pacienta (obr. 2.9). Obrázek 2.8: Základní nastavení Obrázek 2.9: Konkrétní ROI Uvědomme si, že určování ROI je slabým článkem celého vyšetření, nebot interakce s uživatelem zanáší téměř vždy nepřesnost. Klasické metody zpracování však ROI využívají a jsou tedy do značné míry závislé i na zkušenostech a zručnosti obsluhy. 2.3.2 Matematický pohled a vyhodnocení křivek Podaří-li se nám získat výsledné tvary křivek jednotlivých faktorů, je třeba je dále analyzovat. Uved me některé základní přístupy. Patlak-Rutlandův graf Prvním možným přístupem je sestrojení tzv. Patlak-Rutlandova grafu [15]. Tato metoda předpokládá, že kontrastní látka do orgánů vstupuje a setrvává v nich. Orgány jsou tedy něco jako integrátory vstupní aktivity. Je však nutné určit polohu orgánu, případně oblast zájmu, ve které orgán leží. Necht počet dopadů částic v oblasti zájmu je dán funkcír(t) a aktivita v krvi funkcí B(t). Potom R(t) = a B(t) dt + bb(t), (2.5) kde konstanta a určuje schopnost absorbce kontrastní látky orgánem a konstanta b vyjadřuje vliv pozadí. 11

Tento model analyzujeme vydělením celé rovnice funkcí krve B(t) a dostáváme R(t) B(t) dt B(t) = a + b, (2.6) B(t) což je graf závislosti R(t). Výsledkem je tedy přímka se směrnicí a a vertikálním B(t) posunem b, ze které vyčteme potřebné informace. Úskalí tohoto přístupu je v tom, jak přesně zvládneme naměřit či vypočítat zmíněné funkce. Výsledek je také závislý na zručnosti odborné obsluhy [16], jak vidíme na obrázcích 2. a 2.11. Volba délky lineárního úseku je častá chyba lidského faktoru. Zároveň si můžeme všimnout, že jsme celá data transformovali na jedinou křivku, čímž dochází ke ztrátě části informace. B(t) na R B(t) dt.5 Patlak Rutland plot 3 Patlak Rutland plot 2.5 2 R(t)/P(t).5 1 1.5 R(t)/P(t) 1.5 1.5 2 1 2 3 4 5 6 7 pseudo time P(t)/P(t) Obrázek 2.: Ihned zřejmý tvar Patlak- Rutlandova grafu (z [16] ).5 1 2 3 4 5 6 pseudo time P(t)/P(t) Obrázek 2.11: Problematický tvar Patlak- Rutlandova grafu (z [16] ) Dekonvoluce Druhý přístup je založen na předpokladu, že křivka každého faktoru je modelována jako konvoluce křivky krve a konvolučního jádra každého faktoru ([11], [], [15], [12]), jak bylo diskutováno již výše. Naším cílem je určit impulzní retenční funkci H(t). Výjimečně však můžeme aplikovat radiofarmakum přímo do vyšetřovaného orgánu, častěji je aplikováno do krve a z něj teprve přechází dále. Množství kontrastní látky v orgánu, Q(t) je tedy dáno konvolucí H(t) a vstupní funkcí orgánu, I(t), což můžeme zapsat jako Q(t) = T I(T t)h(t) dt (2.7) a měřit hodnoty I(t) a Q(t). Vyřešením uvedené konvoluční rovnice pak dostaneme hodnoty H(t), ze kterých opět vyčteme potřebné informace. 12

Tento postup je v principu jednoduchý, v praxi však nařáží na mnohé problémy, především určení správné vstupní křivky a na šum. Poznamenejme, že porovnání Patlak-Rutlandova grafu a dekonvoluce nalezneme v [13]. Oba jsou do značné míry závislé na správném určení a odečtení šumu (který tvoří samotný princip metody), krevního a tkáňového pozadí atd. Možností, jak tento šum odstranit je to, že vezmeme nějaké referenční pozadí a to pak od celého orgánu odečteme. Narážíme tím však na problém, jak takové referenční pozadí volit a zda tím neodečítáme moc velkou nebo malou hodnotu. Jak je ukázáno v [1], rozdíl výsledku oproti skutečnosti může být až 25% v závislosti na volbě referenčního pozadí, což je enormně velké číslo. Analýza hlavních komponent Analýza hlavních komponent (též Principal Component Analysis, PCA) je obecně postup sloužící k dekorelaci dat. Důležitým předpokladem této metody je, že pozorujeme superpozici jednotlivých faktorů. To je přesně náš případ, nebot ve scintigrafii sledujeme transformaci třírozměrného prostoru na dvourozměrný snímek, který je lineární kombinací jednotlivých faktorů. Základní princip je následující: mějme datovou (výstup experimentu) matici D a tu rozložme jako D = P ΛP, (2.8) kde Λ je diagonální matice vlastních čísel matice D a P je matice vlastních vektorů příslušných k matici Λ, přičemž platí, že P P je rovno jednotkové matici. Prvních r největších vlastních čísel a k nim příslušných vlastních vektorů jsou nejvýznamější faktory v datech D. Obecnější případ pak řeší tzv. Singular value decomposition. Nepříjemností při tomto rozkladu je opět šum. Použití této techniky je demonstrováno např. v [17]. Model faktorové analýzy Faktorová analýza vychází z předchozí podkapitoly (PCA) a z kapitoly 2.2.2. Datová matice D zde obsahuje ve sloupcích všechny snímky sekvence. D se pak snažíme rozložit na matice A a X, kde A obsahuje ve sloupcích jednotlivé faktorové obrázky a X obsahuje ve sloupcích jednotlivé křivky. Model lze zapsat jako: D = AX + E, (2.9) kde E představuje šum. Poznamenejme, že toto bude základní model dat pro celou tuto práci. 2.3.3 Klinické vyhodnocení K určení správné diagnózy pacienta by vzhledem k výše popsaným přístupům bylo zapotřebí matematika - lékaře. To je v praxi náročný požadavek, proto je potřeba výsledek analýzy kvantifikovat a transformovat ideálně na jedno číslo, jehož hodnota by byla dosatečně vypovídající 13