Wake-up strokes D. Krajíčková Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové
Léčba IVT a její výsledky V r. 1996 na základě výsledků studie NINDS a při dodržení jejích kritérií byla v USA a v Evropě v r. 2002 intravenózní trombolýza schválena jako standardní léčba ischemického iktu u vybraných nemocných do 3 hodin od vzniku (od r. 2008 do 4,5 hodiny). Nationwide Inpatient Sample (největší databáze hospitalizovaných nemocných) 2 594 nemocných léčených IVT z 248 964 s dg. akutní icmp, tj. pouhé 1 % trombolyzovaných) Stroke 2006;37(2):440-6 Hospitalizační mortalita u trombolyzovaných 11,4 % versus 6,8 % (nebyla nižší ani v centrech se zkušeností s TT včetně univerzitních nemocnic) přesto, že trombolyzovaní nemocní byli mladší mortalita u trombolyzovaných zůstala vyšší 10,2 % x 6,7 % - i po vyřazení nemocných se sich počet sich ve skupině trombolyzovaných 4,4 % x 0,4 % do domácí péče propuštěno ze skupiny trombolyzovaných 37,5 % x 46,4 % ze skupiny netrombolyzovaných. 2
Používání systémov mové trombolýzy V USA je v současné době některou z rekanalizačních metod léčeno > 5 % nemocných. Systémovou trombolýzou je léčeno 1.8 % až 3.0 % nemocných, pro více jak 10 % iktů ji použilo jen 0.9 % nemocnic, 64 % nemocnic ji nepoužívá vůbec. Stroke 2005;36:2500-2503 V Evropě situace podobná viz SITS registr Stroke 2009;40:3580-3584 nejvíce skandinávské země a Rakousko asi 10 % nemocných v České republice asi 3 % nemocných. V r. 2008 bylo uskutečněno 746 systémových trombolýz v 50 centrech ( 50 % z nich v 10 centrech). Postgraduální medicína 2009;11:3-9 3
SITS registr Výsledky SITS-MOST analyzováno 6 483 nemocných z 285 center ve 14 zemích prokázáno, že IVT je stejně bezpečná a účinná při použití v běžné klinické praxi jako v rámci RCT - mortalita 15,5 %, sich 8,5 %, mrs 0-2 50,4 %. Stroke 2008;39:3316-3322 Registr SITS (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke) od 01/2003 povinný pro všechna pracoviště v Evropě, nově povinnost hlásit i intraarteriální jak farmakologické, tak i mechanické intervence do 31. ledna 2008 hlášeno 18 112 trombolýz 27 zemí, 390 center (průměrně 9 trombolýz /centrum/1 rok). 4
Jedním z důvodů, proč je dosud léčeno jen malé množství nemocných, což znamená, že se léčby nedostává všem nemocným, kteří by z ní pravděpodobně mohli profitovat, je konzervativní lpění na množství vylučujících kritérií, z nichž řada již ztratila své oprávnění, protože neodrážejí obrovský pokrok zejména v radiodiagnostických metodách v posledních letech, ani naši vlastní zkušenost, kterou jsme s léčbou při její aplikaci získali. 5
Které z původnp vodních kontraindikací akutní rekanalizační léčby mají oprávn vnění i dnes? Veškeré stavy spojené s vyšším rizikem krvácivé komplikace: zvýšené INR (nestačí anamnestický údaj o antikoagulační léčbě) trombocytopenie hyperglykémie stk >185 a dtk >110 mm Hg ischemická CMP nebo mozkové trauma v předchozích 3 měsících anamnéza mozkového krvácení intrakraniální aneuryzma rozsáhlý chirurgický výkon v posledních 14 dnech krvácení do GIT nebo urogenitální v posledních 21 dnech akutní infarkt myokardu pro riziko hemoperikardu 6
Individuáln lní hledisko Při indikaci trombolytické léčby musí na prvním místě být uplatňováno individuální hledisko klinické a radiologické, a ne jakékoliv rigidní schéma. Akutní léčba mozkové ischémie nemůž ůže e být založena na principu one size fits all,, ale musí to být přísnp sně individuáln lní procedura zohledňuj ující především m stav parenchymu. Time window je třeba t nahradit tissue window. Není správné z léčby vylučovat nemocné s úvodními epileptickými konvulzemi (obava ze záměny s Todovou postparoxyzmální parézou), pokud jsou projevem mozkové ischémie - pro dnes používané zobrazovací metody není problém toto dokázat. Vylučování těchto nemocných z léčby je o to absurdnější, že úvodní epileptické konvulze nejčastěji provázejí kardioemboligenní ikty, u nichž trombolytická léčba má vysokou pravděpodobnost dobrého výsledku. ESO 1/2009 7
Individuáln lní hledisko Není správné apriori z léčby vylučovat osoby > 80 let (ESO 1/2009) neprokázáno větší % symptomatických ICH horší výsledky u těchto nemocných nejsou v příčinné souvislosti s léčbou, ale reflektují zdravotní stav nemocného vyššího věku mortalita nemocných léčených trombolýzou není větší při srovnání s jejich vrstevníky se stárnutím populace (v r. 2050 se předpokládá v populaci 30% podíl osob > 80 let) by v budoucnosti bylo léčeno ještě menší % nemocných. 8
Individuáln lní hledisko Není správné z léčby vylučovat všechny nemocné, kteří se rapidně zlepší na začátku -právě ti se často zhorší později, kdy již nemohou být léčeni. Dept. of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston: 128 nemocných >3 hodin, z nich 41 (34 %) nedostalo rtpa pro lehký nebo u 10 (24 %) rychle se lepšící deficit 4 v NIHSS. 11/41 (27 %) zemřelo nebo nemohlo být propuštěno do domácí péče pro invalidizující deficit. - u těchto nemocných častěji zjišťována tepenná okluze! Smith EE et al. Poor outcomes in patients who do not receive intravenous tissue plasminogen activator because of mild or improving ischemic stroke. Stroke 2005;36:2497-2499 Johnston SC et al. Early recovery after cerebral ischemia risk of subsequent neurological deterioration. Ann Neurol 2003;54:439-44 9
Wake-up strokes 10 % 20 % (možná až 28 %) nemocných s mozkovou ischémií se s příznaky již probudí. U těchto tzv. wake-up ischémií (WUS) je začátek jejich symptomů definován jako poslední čas, kdy byli viděni v pořádku (last-seennormal time LSNT). Protože je to čas, kdy šli spát, v naprosté většině se ocitají mimo terapeutické okno a v současné době tudíž nedosáhnou na trombolytickou léčbu. Vzhledem k tomu, že do nedávné doby tito nemocní nebyli zařazováni ani do klinických studií, neexistuje v současné době důkaz, zda mohou či nemohou být léčeni. 10
Wake-up strokes V r. 2006 byla publikována práce, podle níž CT nálezy u wake-up iktů nasvědčují tomu, že někteří nemocní utrpěli iktus těsně před probuzením, a mohli by tedy být kandidáty trombolytické léčby. Cerebrovasc Dis 2006;21:367-371 V posledních letech publikováno několik klinických studií, které zjišťovaly, zda jiné trombolytikum nebo uplatnění moderních CT a MR metod k identifikaci vhodného nemocného umožní bezpečnou a efektivní IVT až do 9 hodin DIAS Stroke 2005;36:66-73 DEDAS Stroke 2006;37:1227-1231 DEFUSE Ann Neurol 2006;60:508-517 EPITHET Lancet Neurol 2008;7:299-309 DIAS-2 Lancet Neurol 2009;8:141-150 DAWN Stroke Conference San Diego 2/2009 (endovaskulární léčba) 11
Wake-up strokes V r. 2009 Stroke Division, Dept. of Neurology, University of Texas- Houston Medical School publikovalo svoji zkušenosti s off-label léčbou WUS. Barreto AD et al. Thrombolytic therapy for patients who wake-up with stroke. Stroke 2009;40:827-832 3 skupiny nemocných: WUS léčené TT 46 (28/61 % IVT, 14/30 % IAT, 4/9 % IVT+IAT) WUS neléčené TT 34 Kontrolní skupina 174 (TT >3 hod) 12
Wake-up strokes NIHSS median LSNT to TT Onset or WUT to TT Door to needle sich % mrs 0-2 % Mortality % Treated WUS (n=46) Non-TT WUS (n=34) TT do 3 hod (n=174) 16 10,7±4,3 4,3±3,3 2,4±1,9 4,3 42 15 10,5 NA NA NA 0 19 0 11 2,2 ±0,5 2,2 ±0,5 1,2 ±0,7 2,9 80 10 Nemocní s WUS léčení TT měli lepší výsledek než neléčení; vyšší mortalita vyšší NIHSS? NIHSS median LSNT to needle Onset or WUT to needle Door to needle sich % mrs 0-2 % Mortality % IV-tPA WUS (n=28) 0-3 hod. IVtPA (n=174) 14 9,8±3,6 3,0 ±1,3 1,7 ±1,3 7,1 52 14 11 2,2 ±0,5 2,2 ±0,5 1,2 ±0,7 2,9 80 10
Wake-up strokes Janjua N et al. Late endovascular revascularization in ischemic stroke based on cliniccal-diffusion mismatch. AJNR Am J Neuroradiol 2009;30:1024-1027 11 nemocných léčených > 8 hodin od začátku icmp NIHSS > 8 uzávěr velké tepny endovaskulární intervence po 1 týdnu 72 % ze všech a 100 % z úspěšně rekanalizovaných vykazovalo zlepšení o více než 4 body NIHSS. 14
Wake-up strokes V r. 2009 Dept. of Neurosurgery, University at Buffalo, State University New York Natarajan et al. Safety and effectiveness od endovascular therapy after 8 hours of acute ischemic stroke onset and wake-up strokes. Stroke 2009;40:3269-3274 30 nemocných 10 IAT, 21 mechanická embolektomie, Merci, stenty 14 angioplastika, + Heparin, ± GB IIb/IIIa NIHHS 13 (medián 12) terapeutické okno 12,75 hod (medián 10 hod) rekanalizace 66,7 % mrs 2 za 3 M 20 % mrs 3 za 3 měsíce 33 % mortalita za 3 M 33,3 % sich 10 % 15
Wake-up strokes Srovnání s dřívějšími RCT Revascularization strategy NINDS DIAS-2 PROACT-II Multi MERCI iv rtpa iv desmoteplase ia r-prouk Merci+IA rtpa Buffalo ia rtpa, Merci Time window 3 h 3-9 h 6 h 8 h 8-27,5 h Recanalization rate NA NA 66 % 70 % 66,7 % sich 6,4 % 4,5 % 10 % 9,8 % 10 % NIHSS improvement mrs <2 or <1* at 3M 14 to 8 9 to not report. 19 to not report. 19 to not report. 13 to 9,5 39 %* 40 % 40 % 36,7 % 20 % Mortality 3M 17 % 21 % 26 % 26 % 33,3 % 16
Wake-up strokes Zdá se, že trombolýza může být efektivní a bezpečnou léčbou i pro část nemocných, kteří dosud tuto možnost neměli, protože jsme neznali dobu vzniku mozkové ischémie. K potvrzení této možnosti je potřeba realizovat dobře uspořádané prospektivní studie, s přesně definovanými zařazovacími a vylučujícími kritérii a diagnostickou (perfuzní studie?) a léčebnou strategií. DAWN probíhající multicentrická studie testuje bezpečnost a efektivnost endovaskulární léčby u vybraných nemocných s akutní mozkovou ischémií na podkladě uzávěrů proximálních segmentů velkých tepen v přední cirkulaci (ICA a/nebo MCA segment M) diagnostikovaných pomocí perfuzních MR a CT zobrazení kteří jsou mimo typické terapeutické okno, tj. nad 8 hodin včetně wake-up stroků. Nogueira RG et al. DWI/PWI and CTP assessment in the triage of wake-up and late presenting strokes undergoing neurointervention: The DAWN trial. Presented at the International Stroke Conference, San Diego, CA;February 2009;17-20 17
Ideálem reperfuzní léčby je dosáhnout kompletní a trvalé průchodnosti tepen co nejrychleji u všech v pacientů se zachranitelnou tkání a bez rizika hemoragické komplikace. Abychom se tomuto ideálu přiblížili, je třeba kriticky hodnotit výsledky léčby obecně a individuálně posoudit stav každého nemocného. Terapeutické rozhodnutí při akutní mozkové ischémii musí vycházet ze všech dostupných informací, včetně našich zkušeností, nejen ze směrnic, které mohou být překonané. 18
Thomas Dewar: Minds are like parachutes they only function when they re open 19