HEAD & NECK CANCER N E W S EXPERTNÍ SETKÁNÍ: PRAHA A OLOMOUC. 6, 8 str.

Transkript

1 CZECH EDITION ISSN H E A D & N E C K C A N C E R N E W S - Č A S O P I S P R O O D B O R N Í K Y V E Z D R A V O T N I C T V Í HEAD & NECK CANCER ROČNÍK 2 ČÍSLO 2 ŘÍJEN 2017 N E W S EXPERTNÍ SETKÁNÍ: PRAHA A OLOMOUC 6, 8 str. NOVINKY V SYSTÉMOVÉ LÉČBĚ NÁDORŮ HLAVY A KRKU: ZPRÁVA Z KONGRESŮ ICHNO, ASCO A ESMO str.

2 OBSAH News Editorial Miloslav Pála Postavení cetuximabu v léčbě recidivujících a metastatických dlaždicobuněčných karcinomů hlavy a krku, Expertní setkání 18. května 2017 v Olomouci Milan Vošmik Algoritmus léčby u pacientů s recidivujícím/metastatickým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku, Expertní setkání 25. května 2017 v Praze Petra Holečková Kazuistika muže s karcinomem jazyka léčeného pro inoperabilní lokoregionální recidivu třináct měsíců chemoterapií s cetuximabem i přes alergickou reakci při prvním podání Markéta Pospíšková Novinky v systémové léčbě nádorů hlavy a krku: zpráva z kongresů ICHNO, ASCO a ESMO 2017 Petr Szturz str. 4 str. 6 str. 8 str. 11 str. 15 Tiráž Vydavatel: We Make Media, s. r. o. Jednatelka: MUDr. Ivana Kaderková Adresa: Italská 24, Praha 2, Česká republika Tel.: info@wemakemedia.cz / Předseda redakční rady: prof. MUDr. Jan Klozar, CSc. Členové redakční rady: MUDr. Ing. Jakub Cvek, Ph.D., MUDr. Petr Čelakovský, Ph.D., doc. MUDr. Jan Laco, Ph.D., MUDr. Zdeněk Mechl, CSc., as. MUDr. Lubor Mrzena, MUDr. Miloslav Pála, Ph.D., MBA, MUDr. Markéta Pospíšková, doc. MUDr. Pavel Smilek, Ph.D., prim. MUDr. Milan Vošmik, Ph.D. Odpovědná redaktorka: PhDr. Jana Vytlačilová, j.vytlacilova@wemakemedia.cz Jazyková redaktorka: PhDr. Hana Kaiserová Zlom a grafická úprava: We Make Media, s. r. o. Jakékoliv kopírování či šíření celého obsahu nebo části tohoto časopisu, ať již v tištěné či elektronické podobě, je bez výslovného souhlasu vydavatele přísně zakázáno. Vychází 2 x ročně / 2. ročník / ISSN Registrováno pod evidenčním číslem MK ČR E

3 EDITORIAL Vážené kolegyně, vážení kolegové, mohlo by se zdát, že v průběhu letošního roku nedošlo ve strategii léčby nádorů hlavy a krku k zásadním změnám. To ale neznamená, že by se pokrok v této oblasti zastavil a my se pohybovali ve stojatých vodách. Práce publikované v roce 2017 v odborných periodicích a prezentované na mezinárodních konferencích ukazují, že tomu tak není. Jejich shrnutí přináší článek docenta P. Szturze v aktuálním čísle News. Asi největší pozornost je v současnosti upřena na možnosti začlenění imunoterapie do léčebných protokolů pro léčbu karcinomu hlavy a krku. Dne 28. dubna 2017 schválila Evropská komise nivolumab (Opdivo) v monoterapii k léčbě recidivujícího/metastazujícího spinocelulárního karcinomu hlavy a krku s progresí po předchozí léčbě chemoterapií s platinovými deriváty. Ke schválení pro 2. linii došlo na podkladě výsledků klinické studie fáze III CheckMate 141, kde podání nivolumabu vedlo u této skupiny pacientů k 30% redukci rizika úmrtí a prodloužení mediánu jednoletého přežití o 2,4 měsíce v porovnání se standardní chemoterapií při významně příznivějším profilu toxicity (1). Schválení evropskými autoritami v letošním roce tak navázalo na prosincové schválení nivolumabu FDA v této indikaci ve Spojených státech. Druhá anti-pd1 protilátka, pembrolizumab, byla ve stejné indikaci schválena FDA již v minulém roce. Nyní jsme v očekávání, jak se s tímto faktem vyrovnají naši plátci léčebné péče. Samostatná paliativní chemoterapie v 1. linii léčby u metastazujících/recidivujících karcinomů hlavy a krku prokazuje pouze omezenou účinnost. Současný léčebný standard, tedy paliativní chemoterapie na bázi platinových derivátů v kombinaci s cetuximabem, v klinické studii EX- TREME zaznamenal prodloužení mediánu celkového přežití o 2,7 měsíce oproti chemoterapii samotné. Hledání účinnějších léčebných způsobů je tak vysoce žádoucí. Účinnost imunoterapie začala být proto intenzivně testována i v rámci prvoliniové léčby u metastazujících/recidivujících karcinomů (studie CheckMate 714, CheckMate 651, KEYNO- TE-048, KESTREL NCT , ACTIVE8). Tématu recidivujího karcinomu hlavy a krku je v tomto čísle věnováno kazustické sdělení MUDr. M. Pospíškové. MUDr. Miloslav Pála, Ph.D., MBA Důležité práce byly v roce 2017 referovány i u pacientů léčených kurativně pro nádory lokoregionálně pokročilé. Periodikum The Lancet Oncology přineslo aktualizaci metaanalýzy individuálních dat pacientů 33 randomizovaných studií MARCH (Meta-Analysis of Radiotherapy in Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck), která potvrdila benefit alterované frakcionace radioterapie oproti konvenční frakcionaci (2). Statisticky významný benefit byl limitován na hyperfrakcionační režim (zlepšení pětiletého přežití o 8,1 % ve srovnání s konvenčně frakcionovanou radioterapií). Porovnání účinnosti kombinace konvenčně frakcionované radioterapie s konkomitantní chemoterapií oproti samotné radioterapii alterovaným frakcionačním režimem pak favorizovalo kombinovanou léčbu. Aktualizace metaanalýzy MARCH tak podporuje současnou obecně uplatňovanou strategii léčby lokoregionálně pokročilého karcinomu hlavy a krku, tedy využití intenzifikovaných léčebných postupů (konkomitantní chemoradioterapie, konkomitantní bioradioterapie, radioterapie s alterovanou frakcionací) u pacientů, kteří jsou s ohledem na svůj celkový a nutriční stav schopni tyto náročné léčebné postupy podstoupit. Doporučení ASTRO pro kurativní léčbu orofaryngeálních karcinomů vydané v letošním roce je s touto strategií plně v souladu (3). Možnosti využití imunoterapie v kurativní léčbě se staly předmětem zkoumání nedávno zahájených randomizova- 4

4 EDITORIAL ných klinických studií fáze II a III. Čtyři studie zkoumají inhibici PD-1/PD-L1 v kombinaci s definitivní radioterapií s/bez cisplatiny/cetuximabu (PembroRad, NCT , NCT a NCT ), tři studie jsou zaměřeny na adjuvantní imunoterapii (NCT , PATHWay, IN- SPIRE), studie RTOG 3504 testuje účinnost a bezpečnost nivolumabu v rámci definitivní i adjuvantní léčby. Nadále pokračujeme ve skládání střípků do mozaiky u HPV asociovaných karcinomů hlavy a krku. Lepší prognóza většiny pacientů s HPV pozitivními nádory oproti HPV negativním je dnes přijímaným faktem, otázkou je, jak tohoto faktu využít. Vzhledem k vysoké časné a pozdní toxicitě intenzifikovaných léčebných metod byly zahájeny klinické studie hodnotící dezintenzifikační postupy u této entity pacientů. V srpnovém čísle periodika The Lancet Oncology byly publikovány výsledky studie fáze II, hodnotící účinnost redukované dávky radioterapie u HPV pozitivních karcinomů orofaryngu (4). Pacienti po dvou sériích indukční chemoterapie podstoupili konkomitantní chemoradioterapii s paklitaxelem, všichni byli léčeni radioterapií s modulovanou intenzitou svazků (IMRT). U pacientů s úplnou nebo parciální odpovědí na indukční chemoterapii byla redukována dávka radioterapie z 60 na 54 Gy. Z celkového počtu 44 pacientů jich bylo 24 ozářeno redukovanou dávkou. Při mediánu follow-up 30 měsíců byla dvouletá lokoregionální kontrola 95 % při nižší toxicitě v porovnání s historickými kontrolami. Dezintenzifikační strategie se tak jeví jako viabilní cesta k redukci toxicity při zachování účinnosti kurativní léčby. Nedostatek odborných dat, která by tuto cestu potvrdila, zatím neumožňuje její užití mimo rámec kontrolovaných studií. Důležité události se nevyhýbají ani našemu regionu. Ve dnech dubna 2017 proběhla v Hradci Králové již druhá interdisciplinární konference Nádory hlavy a krku. Jedná se o ojedinělé setkání zástupců odborností podílejících se na komplexní léčbě nádorů hlavy a krku. Součástí konference byly i volby do výboru nově koncipované České kooperativní skupiny pro nádory hlavy a krku, z. s. Předsedou byl zvolen jeden z nositelů myšlenky vzniku skupiny, prof. MUDr. J. Klozar. Složení nově zvoleného výboru odráží multidisciplinaritu problematiky nádorů hlavy a krku zastoupením jak onkologů, tak otorinolaryngologů a patologů. Proběhla rovněž expertní setkání v souvislosti s rozšířením úhrady cetuximabu z veřejného zdravotního pojištění u recidivujícího/metastazujícího karcinomu hlavy a krku, pořádaná v Praze a Olomouci. Jejich konsolidovaný výstup je námětem sdělení MUDr. P. Holečkové a MUDr. M. Vošmika. MUDr. Miloslav Pála, Ph.D., MBA Ústav radiační onkologie Nemocnice Na Bulovce a 1. LF UK Praha miloslav.pala@bulovka.cz Literatura 1. FERRIS RL, BLUMENSCHEIN G, FAYETTE J, et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2016; 375: p LACAS B, BOURHIS J, OVERGAARD J, et al. Role of radiotherapy fractionation in head and neck cancer (MARCH): an updated meta-analysis. Lancet Oncol 2017; Jul 27. doi: /S (17) SHER DJ, ADELSTEIN DL, BAJAJ GK, et al. Radiation therapy for oropharyngeal squamous cell carcinoma: Executive summary of an ASTRO Evidence-Based Clinical Practice Guideline. Practical Radiation Oncology 2017; 7: p CHEN AM, FELIX C, WANG PC, et al. Reduced-dose radiotherapy for human papillomavirus-associated squamous-cell carcinoma of the orofarynx: a single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncol 2017; 18: p

5 KONFERENCE Postavení cetuximabu v léčbě recidivujících a metastatických dlaždicobuněčných karcinomů hlavy a krku, Expertní setkání 18. května 2017 v Olomouci Milan Vošmik Klinika onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové Setkání onkologů a otorinolaryngologů, které se uskutečnilo z podnětu a na pozvání společnosti Merck Česká republika v souvislosti s rozšířením úhrady léčiva cetuximab v indikaci relabujících anebo metastazujících spinocelulárních karcinomů hlavy a krku (dále R/M SCCHN) z veřejného zdravotního pojištění od , se konalo v hotelu Ibis v Olomouci. Cílem setkání byla definice aktuálního postavení cetuximabu v léčbě R/M SCCHN, vzájemné předání vlastních zkušeností s cetuximabem v této indikaci a diskuze nad možnostmi sběru klinických dat účinnosti cetuximabu v kombinaci s chemoterapií v první linii R/M SCCHN pro Státní úřad pro kontrolu léčiv (SÚKL) a zdravotní pojišťovny. Setkání se zúčastnili: MUDr. D. Brančíková, Ph.D. (Brno), MUDr. M. Brož (Olomouc), MUDr. J. Cincibuch, Ph.D. (Olomouc), MUDr. K. Cwiertka, Ph.D. (Olomouc), MUDr. Ing. J. Cvek, Ph.D. (Ostrava), MUDr. J. Fišar (Jihlava), MUDr. P. Holečková, Ph.D., MBA (Praha), MUDr. M. Hyravý (Olomouc), prof. MUDr. M. Klabusay, Ph.D. (Olomouc), MUDr. R. Oberrmanová, Ph.D. (Brno), MUDr. H. Perková (Nový Jičín), MUDr. M. Pospíšková (Zlín), MUDr. R. Salzman, Ph.D. (Olomouc), MUDr. Š. Stuhlová (Jihlava), MUDr. D. Vráblová (Nový Jičín), doc. MUDr. D. Vrána, Ph.D. (Olomouc), MUDr. Milan Vošmik, Ph.D. (Hradec Králové). Úvodní přednáška MUDr. Vošmika shrnovala dostupná klinická data systémové léčby v první linii v indikaci R/M SCCHN. Indikací systémové léčby jsou následující klinické situace: vícečetný relaps onemocnění (zejména vzdálené metastázy), lokální anebo regionální relaps nevhodný k lokální léčbě, tj. (re)operace nebo (re)ozáření, z důvodů vysokého rizika komplikací nebo další či progredující recidiva po předchozí lokální léčbě. Podmínkou léčby je: performance status 0 1, výjimečně 2, dle ECOG, absence závažných komorbidit, které by bránily použití systémové terapie, a samozřejmě souhlas plně informovaného pacienta s léčbou. V současné době je možné podat cytostatika v monoterapii (cisplatina, karboplatina, metotrexát apod.) nebo v kombinaci (nejčastěji kombinace cisplatina + 5-fluorouracil). Výhoda nejúčinnější kombinace cisplatina + 5-fluorouracil je pouze ve výši celkové odpovědi, nikoliv v prodloužení celkového přežití, jehož medián se u jednotlivých studií pohybuje mezi 6 8 měsíci. Jedinou studií, která dosud prokázala statisticky signifikantní prodloužení přežití v první linii R/M SCCHN, byla studie EXTREME (Vermorken et al., 2008), která po přidání cetuximabu k chemoterapii cisplatina + 5-FU nebo karboplatina + 5-FU prodloužila medián celkového přežití ze 7,4 na 10,1 měsíce. Na základě studie EXTREME mezinárodní guidelines zařazují kombinovanou chemoterapii s cetuximabem do první linie systémové léčby R/M SCCHN. Na základě rozhodnutí SÚKLu je i v České republice od podzimu 2016 stanovena úhrada cetuximabu z veřejného zdravotního pojištění v první linii R/M SCCHN v kombinaci s chemoterapií, ovšem pouze pro nádory v dutině ústní, performance status dle Karnofského Tato omezená 6

6 KONFERENCE úhrada vychází ze subanalýzy dat studie EXTREME, ve které byl největší benefit přidání cetuximabu zaznamenán právě u nádorů dutiny ústní (statisticky signifikantní prodloužení přežití bez známek progrese i celkové přežití). Vlastní zkušenosti s kombinací cetuximabu a chemoterapie prezentovaly MUDr. D. Brančíková a MUDr. M. Pospíšková. Doktorka Brančíková přednesla kazuistiku 55letého pacienta, kuřáka s HPV negativním karcinomem kořene jazyka s metastázami do plic. Při léčbě cetuximab cisplatina 5FU se pacient během tří měsíců dostal do kompletní remise nemoci, která po 15 měsících dosud trvá. Zkušenosti MUDr. Pospíškové zahrnují léčbu pěti pacientů. Dva pacienti měli primární nádor v oblasti dutiny ústní, dva v oblasti orofaryngu, jeden v oblasti hypofaryngu. U většiny pacientů byla léčba podávána na základě schválení úhrady zdravotní pojišťovnou na paragraf 16. Zástupce společnosti Merck Česká republika dr. P. Živec přítomné informoval o jednáních se SÚKLem ohledně podmínek úhrady cetuximabu u R/M SCCHN v první linii. Společnost Merck akceptovala úhradu pro nádory pro lokalitu primárního nádoru v dutině ústní, je-li Karnofského skóre větší nebo rovno 90. Za nádory dutiny ústní je možné považovat dlaždicobuněčné karcinomy sliznic tváře, horního a dolního alveolárního hřebene, dásní, retromolární oblasti, alveolobukálního žlábku, tvrdého patra, jazyka a spodiny dutiny ústní (C02 C06). V těchto indikacích lze ovšem na základě úhrady stanovené SÚKLem použít pouze 100ml balení cetuximabu. Při užití cetuximabu v první linii R/M SCCHN při primárním nádoru v jiných lokalitách je nutné žádat zdravotní pojišťovny o úhradu cestou paragrafu 16. MUDr. L. Husáková následně informovala o požadavku SÚKLu a zdravotních pojišťoven na sběr klinických dat v indikaci R/M SCCHN, které bylo jedním z hlavních podnětů setkání. V následné diskuzi byly zmíněny další případy, léčené cetuximabem v první linii R/M SCCHN. Cetuximab byl u pacientů s nádory v různých lokalitách podáván na základě schválení úhrady pojišťovnou na paragraf 16, na základě nově stanovené úhrady či jako standardní rameno v rámci klinických studií. Benefit přidání cetuximabu lze na základě vlastních zkušeností účastníků očekávat nejen u karcinomů dutiny ústní, ale v některých případech také u nádorů dalších lokalit. Na základě těchto zkušeností i výsledků studie EXTREME se účastníci shodují na zvážení vhodnosti této indikace minimálně u karcinomů orofaryngu u pacientů ve velmi dobrém klinickém stavu (ve studii EXTREME bylo i v této kategorii pacientů prodlouženo přežití bez známek nemoci). Ohledně sběru klinických dat a zkušeností s léčbou cetuximabem v první linii R/M SCCHN zazněla nabídka MUDr. Vošmika (předseda Sekce pro nádory hlavy a krku České onkologické společnosti ČOS), že sběr dat, jejich analýzu i akademické zastřešení může zajistit Sekce pro nádory hlavy a krku ČOS za předpokladu podpory projektu společností Merck Česká republika. Tato spolupráce byla již dříve společnosti Merck navržena (koordinovala by ji MUDr. P. Holečková), nicméně tuto nabídku společnost neakceptovala z důvodů vnitřních pravidel. Společnost Merck preferovala přípravu vlastních dotazníků a zajištění sběru klinických dat vlastními silami. Účastníci setkání se přiklonili k doporučení zajištění sběru klinických dat a jejich analýze cestou odborné společnosti, to vše navíc po řádné revizi dotazníků, včetně diskuze se statistikem ohledně možných výstupů. Společnost Merck slíbila zaslání dotazníků k revizi všem účastníkům setkání. Závěry expertního setkání Na základě schválení SÚKLu úhrady cetuximabu v první linii R/M SCCHN pro nádory dutiny ústní je možné podat u pacientů ve velmi dobrém klinickém stavu (KS 90 a více) tuto léčbu. Lze ovšem použít pouze 100ml balení cetuximabu. Léčbu cetuximabem v první linii je vhodné zvažovat i u pacientů ve velmi dobrém klinickém stavu i při lokalizaci nádoru v oblasti orofaryngu. Ve studii EXTREME byl pro tuto lokalitu při přidání cetuximabu signifikantně delší medián přežití bez známek progrese. Pro tuto lokalitu je však možné podat cetuximab v této indikaci jen na základě schválení úhrady zdravotní pojišťovnou na paragraf 16. Zvažování indikace cetuximabu v první linii R/M SCCHN s primárním nádorem v dalších lokalitách je nutné individuálně. Pro podání cetuximabu je nutné schválení úhrady zdravotní pojišťovnou na paragraf 16. Sběr klinických dat o účinnosti kombinace chemoterapie s cetuximabem v první linii R/M SCCHN bude ještě dále diskutován. prim. MUDr. Milan Vošmik, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové vosmik@fnhk.cz 7

7 KONFERENCE Algoritmus léčby u pacientů s recidivujícím/metastatickým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku, Expertní setkání 25. května 2017 v Praze Petra Holečková ÚRO NNB Praha V Praze v hotelu Imperial proběhlo setkání onkologů, k němuž dala podnět společnost Merck Česká republika v souvislosti s rozšířením úhrady z veřejného zdravotního pojištění od léčiva cetuximab v indikaci relabujících anebo metastazujících spinocelulárních karcinomů hlavy a krku (dále R/M SCCHN). Cílem tohoto setkání bylo definovat aktuální postavení cetuximabu v léčbě recidivujícího a metastatického dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (R/M SCCHN), vzájemné sdílení zkušeností s léčbou cetuximabem v první linii, upřesnění podmínek úhrady cetuximabu u R/M SCCHN a diskuze nad možnostmi sběru klinických dat účinnosti cetuximabu v kombinaci s chemoterapií v první linii R/M SCCHN. Setkání se zúčastnili: MUDr. E. Bulfínková (Liberec), MUDr. E. Čmuchařová (Ústí nad Labem), doc. MUDr. J. Dvořák, Ph.D. (Praha), MUDr. P. Holečková, Ph.D., MBA (Praha), prim. MUDr. M. Chodacká (Ústí nad Labem/Chomutov), MUDr. A. No hejlová Medková (Praha), prim. MUDr. M. Pála, Ph.D., MBA, (Praha), prof. MUDr. L. Petruželka, CSc. (Praha), MUDr. J. Salvét (Plzeň), MUDr. P. Vítek (České Budějovice) a MUDr. R. Zapletal (Praha), za společnost Merck: PaeDr. P. Živec, MUDr. L. Hu sáková, Mgr. L. Theuer a Mgr. M. Festová. Úvodní přednášku přednesl primář M. Pála. Shrnul v ní epidemiologická data týkající R/M SCCHN. V EU se vyskytne více než 2,6 milionu nádorů za rok, z toho jsou 4 % nádorů hlavy a krku. Padesát čtyři procent nádorů je diagnostikováno s regionálními anebo distálními metastázami. Primář Pála také zmínil léčbu lokoregionálně recidivujícího karcinomu hlavy a krku, při které je vhodné se v případě resekabilního nádoru pokusit o záchranný chirurgický výkon buď s, nebo bez pooperační radioterapie (20 % pacientů), nutné je mít na paměti, že více než 25 % z nich má pooperační komplikace. U neresekabilního lokoregionálně relabujícího SCCHN je možné použít definitivní radioterapii s, či bez chemoterapie/ bioterapie či reiradiaci, paliativní chemoterapii s, či bez cetuximabu nebo BSC. Léčba metastatického SCCHN spočívá v paliativní chemoterapii, event. v kombinaci s cílenou biologickou léčbou (cetuximab), popřípadě metastazektomií, pokud je to možné, či BSC. Dublet s platinovým derivátem má vyšší odpověď na léčbu (RR) než monoterapie, ale je zatížen vyšší toxicitou. Platinový derivát podávaný s taxany má nižší toxicitu než platinový derivát v kombinaci s 5-FU (účinnost je podobná: RR 30 %, mpfs 3 4 měsíce, mos 6 9 měsíců), triplet s platinovým derivátem má vyšší RR, ale i toxicitu než dublet. Kombinace chemoterapie s cetuximabem s pokračováním léčby cetuximabem v monoterapii je účinnější než chemoterapie. Ve druhé linii léčby R/M SCCHN byly testovány i nové molekuly, jako jsou afatinib, TKI či protilátky. Jejich účinnost však zatím nebyla prokázána. V roce 2016 byly v USA registrovány další léky vhodné pro léčbu ve druhé linii R/M 8

8 KONFERENCE SCCHN patřící do skupiny checkpoint inhibitorů nivolumab a pembrolizumab (oba preparáty byly schválené FDA pro druhou linii v USA a letos byl nivolumab pro druhou linii schválený EMA i v EU). Benefit chemoterapie oproti BSC prokázala jedna klinická studie (Morton, 1985). Pacienti v dobrém výkonnostním stavu (PS) by měli být indikováni k léčbě chemoterapií a biologickou léčbou v první linii a imunoterapií ve druhé linii léčby. Ve druhém sdělení MUDr. P. Holečková přehledně zmínila chemoterapeutické režimy používané u R/M SCCHN. Poté se věnovala podrobně klinickým datům studie EXTREME. Jde o jedinou studii, která prokázala statisticky signifikantní prodloužení mediánu celkového přežití při použití režimu, v němž je přidán cetuximab k chemoterapii, oproti chemoterapiize 7,4 na 10,1 měsíc (Vermorken, 2008). Na základě této studie byla kombinovaná chemoterapie s cetuximabem zařazena do první linie systémové léčby R/M SCCH v mezinárodních guidelines NCCN i ESMO. HPV status nemá vliv na strategii léčby. Výsledky subanalýz studie EX- TREME prokázaly signifikantně delší mpfs i mos u lokalizace nádorů v dutině ústní a signifikantně delší mpfs u lokalizace v orofaryngu. Podle toho stanovil SÚKL úhradu, která je omezena na primární lokalitu nádoru v dutině ústní. V další části setkání prof. L. Petruželka zmínil algoritmy léčby R/M SCCHN a citoval Modrou knihu, ve které je též uvedeno, že cetuximab v kombinaci s chemoterapií je jediným režimem, který signifikantně prokázal prodloužení oproti CHT. Zdůraznil, že u R/M SCCHN není zatím pro cetuximab k dispozici žádný biomarker, který by mohl být použit jako prediktor účinnosti. U HPV+ nádorů je exprese EGFR nižší. Poté následovala přehledná prezentace čtyř kazuistik, tři z nich, které byly hodnotitelné, jsou uvedeny v tabulce č. 1. Primářka M. Chodacká prezentovala kazuistiku muže/kuřáka, jemuž byl v 53 letech diagnostikován karcinom kořene jazyka, primárně léčený konkomitantní chemoradioterapií. Při progresi v lednu 2016 byla provedena neradikální disekce krčních uzlin vpravo a pak byla aplikována karboplatina s paklitaxelem, po třech cyklech došlo k progresi onemocnění a od června 2016 byla týdně aplikována monoterapie cetuximabem (ten byl pojišťovnou schválen paragraf 16). Léčba pokračovala do 12/2016, kdy došlo k progresi onemocnění. MUDr. E. Čmuchařová přednesla kazuistiku ženy s karcinomem alveolárního výběžku T4N2M0, které bylo v době diagnózy 42 let. Podána byla 4krát indukční chemoterapie režimem TPF s následnou radiací do ledna V srpnu 2016 došlo k progresi onemocnění, byla provedena exstirpace tumoru a excize tří uzlin, ale za dva měsíce byla opět zjištěna progrese. Indikováno bylo podání cetuximabu s cisplatinou a 5-FU. Přes nutnou redukci dávky tumor re- Tabulka č. 1: Přehled prezentovaných kazuistik Pacient pohlaví PS žena 1 muž 1 žena 0 rok narození diagnóza CUP ca spodiny ústní ca ledviny 2012 ca tonsily 2013 hist. Spino G3 Spino G3 Spino G2 M JM plíce lokální a uzlinová progrese syst. léčba pro metastazující onem. trvání léčby s CET ORR TCF 2x CF+ CET 2 měs NC CF + CT CET 5 měs SD Carbo/F + CET (PR?) 4 m CET 6 m celkem 10 měs PR/SD NÚ kožní toxicita st. III sliziční st. III sliziční st. II současný stav pokračuje paliat mono, chemo PTX MTX 9

9 KONFERENCE gredoval. Po šesti cyklech kombinované léčby pacientka pokračuje v monoterapii cetuximabem až dosud 23 aplikací cetuximabu při dobré kvalitě života. Obdobně jako v Olomouci dr. P. Živec ze společnosti Merck informoval o jednáních se SÚKLem a podmínkách úhrady preparátu cetuximab pro R/M SCCHN, MUDr. L. Husákovou ze společnosti Merck byl prezentován a diskutován požadavek zdravotních pojišťoven na sběr klinických dat pro retrospektivní sledování účinnosti. MUDr. P. Holečková představila závěry olomouckého setkání, kterého se zúčastnila. Závěry expertního setkání v Praze Na základě SÚKLem schválené úhrady cetuximabu v první linii R/M SCCHN pro nádory dutiny ústní je možné podat tuto léčbu u pacientů ve velmi dobrém klinickém stavu (KS 90 a více). Lze použít pouze 100ml balení cetuximabu. Lék je dodáván přímo firmou Merck. nádoru v orofaryngu. Ve studii EXTREME byl pro tuto lokalitu při přidání cetuximabu signifikantně delší medián přežití bez známek progrese. Nutné je podat žádost pojišťovně na paragraf 16. Pro tuto lokalizaci je doporučeno použít balení 20 ml. Indikaci cetuximabu v první linii R/M SCCHN s primárním nádorem v dalších lokalitách je nutné zvážit individuálně. Pro podání cetuximabu je nutné schválení úhrady zdravotní pojišťovnou na paragraf 16. Také pro další lokality je doporučeno použít balení 20 ml. Sběr klinických dat o účinnosti kombinace chemoterapie s cetuximabem v první linii R/M SCCHN bude dále diskutován. MUDr. Petra Holečková ÚRO NNB Praha petra.holeckova@bulovka.cz Léčbu cetuximabem v první linii je vhodné zvažovat také u pacientů ve velmi dobrém klinickém stavu i při lokalizaci Zveme vás na 9. ročník kolokvia leden 2018, Praha 10

10 KAZUISTIKA Kazuistika muže s karcinomem jazyka léčeného pro inoperabilní lokoregionální recidivu třináct měsíců chemoterapií s cetuximabem i přes alergickou reakci při prvním podání Markéta Pospíšková KOC Zlín Úvod Na základě studie EXTREME je v léčbě relabujícího anebo metastazujícího spinocelulárního karcinomu hlavy a krku doporučena terapie cetuximabem v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny. V České republice byla možnost úhrady na základě paragrafu 16 pro všechny lokality a od října 2016 je možnost léčby bez schvalování pro pacienty s karcinomy spodiny dutiny ústní. Díky přidání cetuximabu k dubletu platina a fluorouracil došlo u pacientů k téměř dvojnásobnému prodloužení doby do progrese a významně se prodloužila celková doba přežití (10,1 oproti 7,4 měsíce) (1). Klíčová slova: karcinom jazyka, cetuximab, chemoterapie, chemoradioterapie Kazuistika V lednu 2014 byl v onkoorl komisi Zlínského kraje prezentován 63letý pacient, který byl vyšetřen na otorinolaryngologii pro rozsáhlý exulcerovaný defekt na hraně jazyka 5 x 2 cm a paket lymfatických uzlin (LU) na krku vpravo (5 cm). Histologicky byl z tumoru potvrzen středně diferencovaný spinocelulární karcinom p 16 negativní. Byl doplněn staging, kde bylo dle CT potvrzeno postižení kořene jazyka s postižením svalů, bez infiltrace spodiny dutiny ústní, na krku vpravo v regiu II mnohočetné patologické lymfatické uzliny splývající v paket o průměru 3,5 cm. Výsledek RTG plic a UZ jater bez průkazu metastáz, ct3cn2bm0. Jednalo se pacienta v dobrém celkovém stavu, výkonnostní stav dle WHO/ECOG 0, stále pracujícího, léčeného jen pro hypertenzi, příležitostného kuřáka s dobrým socioekonomickým statusem. Rodinná anamnéza bez zátěže. Dle protokolu našeho centra jsme doporučili indukční chemoterapii v kombinaci DCF (cisplatina, fluorouracil a docetaxel). Chemoterapie byla dobře snášena. Maximální GIT toxicita grade 2 a neutropenie grade 3 s dobrou odpovědí na podání GSF. Po dvou sériích bylo dosaženo parciální odpovědi v lymfatických uzlinách i v místě tumoru, vymizela infiltrace kořene jazyka. Pacientovi byla zavedena perkutánní endoskopická gastrostomie a následně absolvoval od do kurativní radioterapii přístrojem Elekta Synergy technikou IMRTdo 70 Gy/35 fr na tumor a pozitivní lymfatické uzliny konkomitantně s třemi sériemi cisplatiny 100 mg/m 2 v intervalu à tři týdny. Tolerance byla dobrá, radioterapie proběhla bez přerušení, maximální kožní a slizniční toxicita grade 3. Na PETCT byla v září 2014 konstatována kompletní odpověď. Byla zrušena nutritivní gastrostomie. V listopadu 2015 relaps onemocnění na hraně jazyka, tumor o průměru 2 cm, byla provedena resekce tohoto tumoru a disekce lymfatických uzlin na krku vpravo regia I III. Histologicky byl potvrzen spinocelulární karcinom G1, tři uzliny z deseti byly s metastázou, operace R0. Vzhledem k předchozí radioterapii byla pacientovi doporučena dále jen dispenzarizace. V červenci 2016 dle mikrolaryngoskopie potvrzen rozsáhlý tumorózní defekt vpravo na kořeni jazyka zasahující 11

11 KAZUISTIKA Obrázek č. 1: PETCT vyšetření ze srpna 2017 vykazuje stabilizaci onemocnění Zdroj: archiv autorky Obrázek č. 2: Kožní reakce v průběhu léčby od amygdaloglotického žlábku kaudálně po laterální stěně hypofaryngu vpravo až k piriformnímu sinu. Histologicky byl potvrzen opět středně diferencovaný rohovějící spinocelulární karcinom p 16 negativní, dle doplněného stagingu bez vzdálených metastáz. Pacient byl ve výborné kondici, výkonnostní stav 0 dle ECOG, nález inoperabilní v terénu předchozí radioterapie. Rozhodli jsme se pro systémovou léčbu a od jsme zahájili první linii paliativní chemoterapie CDDP + FU. Dle studie EXTREME jsme pojišťovnu zažádali o schválení úhrady cetuximabu na paragraf 16. Úhrada byla schválena a od 2. série byla zahájena terapie cetuximabem. Zdroj: archiv autorky Pacient v průběhu aplikace prvních 100 mg cetuximabu bez potíží, ale po dokončení infuze se objevuje svědivá urtika, alergická reakce grade 2, dobře reagující na dithiaden a hydrokortison podané intravenózně. Pacient byl hospitali- 12

12 KAZUISTIKA Graf č. 1: Vliv cetuximabu na prodloužení přežití bez zhoršení kvality života zována na standardním oddělení, zbytek nasycovací dávky nebyl ředěn, pacient dokončil pouze chemoterapii a nasycovací dávka cetuximabu byla odložena na hospitalizaci na JIP za monitorace v 8. den druhé série. Pacient byl premedikován stejně jako poprvé: standardně 40 mg dexametazonu orálně den předem, pak 16 mg venózně v den aplikace + antihistaminika a antiulceróza. Doba aplikace infuze cetuximabu byla prodloužena. Alergická reakce se již neobjevila. Další aplikace probíhaly ambulantně a postupně byla snížena premedikace orálními kortikoidy, 2. a 3. aplikace 24 mg, 4. aplikace 16 mg a 5. aplikace již bez orální premedikace. Zdroj: MESÍA R, et al. Ann Oncol 2010; 21 (10): p Po 4. sérii biochemoterapie byla dle CT konstatována parciální odpověď tumoru, ale došlo k poklesu renálních funkcí, proto byla v říjnu 2016 chemoterapie přerušena a dále se pokračovalo jen v biologické léčbě. Další CT prokazuje stabilizaci nálezu. V květnu 2017 došlo k úpravě renálních funkcí, aplikovány další 2 série chemoterapie CDDp + FU celkem do 6 sérií a dále je podáván cetuximab v monoterapii. Tabulka č. 1: Výsledky studie EXTREME AE G3/4 (%) Cetuximab + CT CT p Neutropenie ,91 Anémie ,12 Trombocytopenie Leukopenie Febrilní neutropenie Hypokalemie 7 5 0,31 Kardiální příhody 7 4 0,22 Zvracení 5 3 0,23 Slabost 5 6 0,83 Dušnost 4 8 0,11 Kožní reakce 9 < 1 < 0,001 Nechutenství 5 1 0,05 Hypomagnezemie 5 1 0,05 Sepse 4 < 1 0,02 Zdroj: VERMORKEN JB, et al. New Engl J Maed 2008; 359: p

13 KAZUISTIKA V době psaní příspěvku byl pacient celkem 13 měsíců na terapii cetuximabem, poslední PETCT ze srpna 2017 prokazuje stabilizaci onemocnění po předchozí parciální odpovědi (obrázek č. 1) Tolerance léčby je velmi dobrá, kožní reakce byla nejzávažnější po 7. aplikaci (grade 3) (obrázek č. 2), kdy byl pacient přeléčen ATB (doxycyklinem) a cetuximab byl jedenkrát vynechán. Nyní je kožní reakce maximálně grade 2 a nemocný vystačí pouze s léčbou externy na bázi kanavitu a fucidinu. Pacient celou dobu pracuje jako řezník, nepotřebuje analgetika. Diskuze Prezentovaná kazustika potvrzuje efekt přidání cetuximabu k chemoterapii na bázi platiny. Díky cetuximabu bylo dosaženo prodloužení přežití (1) bez zhoršení kvality života (graf č. 1). Nejčastěji sledovaným vedlejším účinkem přidaného cetuximabu je kožní reakce. Dle studie EXTREME se grade 3/4 vyskytuje v cca 9 %, hypomagnezemie grade 3/4 v 5 % (tabulka č. 1). U našeho pacienta se objevila po 7 aplikacích cetuximabu kožní reakce grade 3, po přeléčení antibiotiky se upravila na grade II a při používání extern již nedošlo ke zhoršení. U pacienta jsem nepozorovali hypomagnezemii. Nejzávažnějším vedlejším účinkem cetuximabu jsou infuzní reakce. Vyskytují se cca v 25 %, ale jen 3 4 % jsou závažné, grade 3/4 (2). Infuzní reakce grade 1 (rash, flush, bez febrilií) a grade 2 (urticaria, febrilie) se vyskytují zhruba u 20 % nemocných, a to typicky během první aplikace (2). Infuzní reakce grade 3/4 anafylaktické reakce se mohou objevit již během několika minut po první infuzi, objevují si i přes použití premedikace, riziko anafylaktických reakcí je zvýšeno u pacientů, kteří mají v anamnéze alergii na červené maso nebo kousnutí klíštěte. Jako důležitý se jeví poznatek, že za pečlivého monitorování vitálních funkcí na jednotce intenzivní péče je možné pokračovat v léčbě cetuximabem, a to přes výskyt předchozí reakce, následující infuze v týdenních intervalech je možné podat ambulantně bez komplikací (3). U našeho pacienta se objevila reakce grade 2, reagující dobře na kortikoidy a antihistaminika, při dostatečné premedikaci a hlavně zpomalení infuze se již neopakovala a postupně bylo možné ukončit orální premedikaci kortikoidy. Závěr Náš pacient jednoznačně profituje z přidání cetuximabu k chemoterapii. Alergická reakce při správném managementu její léčby není důvodem k předčasnému ukončení cílené terapie. MUDr. Markéta Pospíšková KOC Zlín pospiskova@bnzlin.cz Literatura 1. VERMORKEN JB, MESIA R, RIVERA F, et al. Platinum-based chemotherapy plus certuximab in head neck cancer. N Engl J Med 2008; 359: p PEI-HUNG CH, JEN-SENG H. Successful rechallenge of cetuximab following severe infusion-related reactions: a case report Chin J Cancer Res 2014; 26: E10 E12. doi: /j.issn PMCID: PMC MELICHAR B. Cetuximab. Remedia 2007; 1, Lékové profily. ISSN H E A D & N E C K C A N C E R N E W S DUBEN 2017 N E W S 2 9 str. 14 str. 1 Tel

14 Novinky v systémové léčbě nádorů hlavy a krku: zpráva z kongresů ICHNO, ASCO a ESMO 2017 Petr Szturz Interní hematologická a onkologická klinika, LF MU a FN Brno ZPRÁVA Z KONGRESŮ Zájem mezi odbornou veřejností o účast na těchto prestižních shromážděních neustále stoupá. Kongres ASCO (American Society of Clinical Oncology) přilákal letos v červnu do Chicaga návštěvníků a ani konference ESMO (European Society for Medical Oncology), která se konala v Madridu o tři měsíce později, nezůstala s téměř účastníky v tomto ohledu pozadu. Na druhé straně zaměření v pořadí již šestého sjezdu ICHNO (International Conference on Innovative Approaches in Head and Neck Oncology) bylo tradičně vymezeno výhradně na nádory hlavy a krku. Nejednalo se proto o setkání s tak masovou účastí, nicméně poskytlo odborníkům v Barceloně v březnu tohoto roku poněkud sevřenější prostor pro vzájemnou diskuzi a hledání nových příležitostí pro spolupráci. Podobnou dynamiku bylo možné sledovat i v počtu přihlášených abstraktů, který činil asi u kongresu ASCO a u ESMO. Mnoho z nich přineslo řadu nových, důležitých informací napříč všemi disciplínami zabývajícími se nádory hlavy a krku. Z pohledu klinického onkologa jsem vybral sdělení, kde hraje důležitou roli léčba systémová, a tato rozdělil do následujících třech kapitol: 1) chemoradioterapie, 2) cílená léčba a 3) imunoterapie. Poslední dvě jmenované kategorie se však vzájemně překrývají. Pod pojem imunoterapie totiž z obecného hlediska spadají nejen imunomodulační monoklonální protilátky (např. proti CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, PD-1, programmed death 1, či PD-L1, ligand pro PD-1 receptor), ale rovněž nádorové vakcíny, cytokiny, adoptivní buněčná terapie pomocí T-lymfocytů a tumor-specifické monoklonální protilátky. Právě poslední skupina se typicky řadí do tzv. protinádorové cílené léčby (1). Bylo však zjištěno, že např. tumor-specifická monoklonální protilátka cetuximab, zaměřená proti extracelulární doméně receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), vykazuje protinádorový účinek také na základě stimulace imunitního systému, a to cestou buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) (2). Opakovaně získaná preklinická data se nedávno podařilo potvrdit retrospektivní analýzou u lokoregionálně pokročilého spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (LA-SCCHN, locoregionally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck), kde míra ADCC pozitivně korelovala s celkovým přežitím u pacientů léčených bioradioterapií s cetuximabem, nikoliv však chemoradioterapií s cisplatinou (3). Chemoradioterapie Na základě čtyř klinických studií fáze III byl stanoven standard definitivní (nechirurgické) a pooperační léčby LA-SCCHN spočívající v podání zevní normofrakcionované radioterapie s konkomitantní chemoterapií cisplatinou v dávce 100 mg/m 2 každé 3 týdny, celkem třikrát (4 7). I přes nesporný protinádorový účinek tohoto režimu, odrážející se ve zlepšení lokoregionální kontroly a/nebo prodloužení celkového přežití ve srovnání se samotnou radioterapií, zůstávají četné akutní a chronické vedlejší reakce významným klinickým problémem. Ve snaze omezit toxicitu a posílit spolupráci pacienta byl do klinické praxe proto zaveden tzv. týdenní režim, při kterém je cisplatina podávána sice v menší dávce (20-50 mg/m 2 ), ale častěji, v intervalu jednoho týdne (celkem 6 9krát). Tento chemoterapeutický protokol však nemá oporu ve velkých randomizovaných studiích. Podle nedávno zveřejněné metaanalýzy 52 studií s celkem 4209 pacienty navíc není podání týdenní cisplatiny spojeno s prodloužením celkového přežití při srovnání s léčebným standardem (100 mg/m 2 ve dnech 1, 22 a 43), který by měl i nadále zůstat nezměněn (8). 15

15 ZPRÁVA Z KONGRESŮ Autorský kolektiv Noronha et al. prezentoval na kongresu ASCO výsledky noninferiorní studie fáze III z jednoho centra v Bombaji, která u pacientů s LA-SCCHN jako první srovnávala právě tyto dva léčebné režimy na bázi cisplatiny v kombinaci s radioterapií, tedy 100 mg/m 2 každé tři týdny a 30 mg/m 2 jednou týdně. V souboru 300 randomizovaných pacientů dominantně s karcinomem dutiny ústní bylo prokázáno, že cisplatina podávaná každý týden není noninferiorní oproti třítýdennímu režimu, kdy rozdíl v primárním cílovém ukazateli, tedy dvouletém lokoregionálním selhání, činil 14 % (38,67 % vs. 24,67 %, p = 0,014). Třítýdenní režim vykazoval rovněž trend k numericky lepším výsledkům při hodnocení některých sekundárních cílů (zejména bezpříznakového přežití a přežití bez progrese). Autoři na základě toho doporučují v léčbě LA- -SCCHN i nadále upřednostňovat standardní, třítýdenní protokol (9). Po metodologické stránce však studii bylo vytýkáno několik nedokonalostí. Zaprvé zahrnovala pacienty léčené jak definitivní radioterapií, tak radioterapií se záměrem adjuvantním, který výrazně převažoval (7 % vs. 93 %), tudíž dosažené výsledky nelze vztahovat na léčbu se záměrem kurativním. Dále lze spekulovat, že kumulativní dávka cisplatiny dosažená v režimu týdenním (180 až 210 mg/m 2 ) nebyla ve srovnání s třítýdenním (300 mg/m 2 ) dostatečná, zejména vezmeme-li v úvahu dobře známou závislost mezi kumulativní dávkou a protinádorovým účinkem. Z tohoto pohledu by použití vyšší dávky v týdenním režimu (např. 40 mg/m 2 ) mohlo vést k jiným výstupům. Druhá studie, jejíž výsledky jsou s napětím očekávány, je organizována Japonskou skupinou pro klinickou onkologii (Japanese Clinical Oncology Group, protokol JCOG#1008). Jedná se o obdobně koncipovanou noninferiorní studii zaměřenou na adjuvantní chemoradioterapii, která však v experimentálním ramenu zkoumá vyšší dávku týdenní cisplatiny (7 40 mg/m 2 ). Ačkoliv je třítýdenní systémová aplikace cisplatiny v dávce 100 mg/m 2 v kombinaci s normofrakcionovanou zevní radioterapií (t.j. 2 graye (Gy) každý den od pondělí do pátku po dobu 6 až 7,5 týdne dle léčebného záměru do odpovídající celkové dávky 60 až 70 Gy) považována za léčebný standard, dosahovaný léčebný účinek je stále vzdálen požadavkům lékařů a přáním pacientů. Podle výše zmíněné metaanalýzy se odhad pětiletého celkového přežití, vycházející z použitého statistického modelu, pohybuje kolem 39 % u chemoradioterapie definitivní a 51 % u adjuvantní (8). Jednou z možností, jak dále zvýšit účinnost této léčby, je změna frakcionace radioterapie. Z tohoto pohledu patří mezi nejčastěji používané alternativní frakcionační režimy hyperfrakcionace a akcelerace. U hyperfrakcionace je o něco vyšší celková dávka podána během stejného období, ale ve dvou nebo třech denních frakcích po 1,1 až 1,2 Gy. U akcelerace je pak stejná nebo o něco menší celková dávka podána buď během kratšího období (většinou 5 až 6 týdnů), nebo prodloužením počtu dnů v týdnu, kdy probíhá ozařování, z pěti na šest. Mezi těmito dvěma principiálně odlišnými přístupy existuje mnoho kombinací a variant. Ve srovnání s konvenční radioterapií přináší změna frakcionace statisticky signifikantní prodloužení pětiletého celkové přežití o 3,4 %, a to zejména při použití hyperfrakcionace (o 8 %) než akcelerace (cca o 2 %) (10). Není však zcela jednoznačné, jaká je v této situaci přidaná hodnota konkomitantní chemoterapie. Na sjezdu ICHNO prezentoval Pierre Blanchard aktualizované výsledky metaanalýzy MACH-NC (Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer), která hodnotí použití konkomitantní chemoterapie u radiační léčby. Zajímavé bylo zjištění, že je to zřejmě hyperfrakcionovaná radioterapie kombinovaná s konkomitantní chemoterapií, která je spojena s největším benefitem ve smyslu celkového přežití při srovnání s různými jinými radioterapeutickými a chemoradioterapeutickými režimy (11). Další, alespoň teoretickou možností, jak posílit účinek chemoradioterapie, je pokračování v tzv. udržovací léčbě po jejím skončení s cílem snížení četnosti rekurencí. Na kongresu ASCO byly zveřejněny výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III LUX-Head & Neck 2, která se snažila objasnit efekt 18měsíční udržovací léčby afatinibem, ireverzibilním tyrozinkinázovým inhibitorem ErbB rodiny. V dávce 40 mg denně byl afatinib podáván u pacientů s primárně neresekovaným LA-SCCHN, u nichž bylo dosaženo kompletní léčebné odpovědi po podání chemoradioterapie s konkomitantní cisplatinou nebo karboplatinou. Studie však musela být předčasně ukončena na doporučení nezávislé komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee), když plánovaná interim analýza neukázala, že by adjuvantní léčba mohla být spojena s dosažením primárního cíle, tedy prodloužením bezpříznakového přežití. Jaké jsou důvody selhání afatinibu? Je jich jistě několik. Tento inhibitor má jen omezenou aktivitu jako monoterapie rekurentního a/nebo metastatického (R/M) SCCHN a adjuvantní léčba duálními tyrozinkinázovými inhibitory EGFR a HER2 (human epidermal growth 16

16 ZPRÁVA Z KONGRESŮ factor receptor 2) nevedla ke zlepšení celkového přežití ani u jiných solidních tumorů. Rovněž podle metaanalýzy MACH-NC není zřejmě koncept adjuvantní chemoterapie u SCCHN zcela vhodný. Otázkou zůstává, zdali by se příznivý efekt afatinibu neobjevil při delším trvání léčby, tedy déle než 18 měsíců. Tato varianta se však nezdá být v praxi proveditelná, uvážíme-li častý výskyt nežádoucích účinků afatinibu s nutností redukce dávky (v 53 % případů, zejména pro průjmy a stomatitidu, vs. 5 % u placeba) a někdy dokonce až s nutností přerušení léčby (17 % vs. 7 %). LUX-Head & Neck 2 se tak zařadí do rozrůstající se skupiny negativních studií u SCCHN (12). Tabulka č. 1 srovnává výsledky pěti velkých randomizovaných studií fáze III včetně výše uvedené, které byly zaměřeny na podání EGFR inhibitorů u LA-SCCHN v kontextu jak definitivní, tak adjuvantní léčby (12 17). Z tabulky mimo jiné vyplývá, že dosud jedinou EGFR-cílenou léčbou, která u pacientů s LA-SCCHN přispěla k prodloužení celkového přežití, je cetuximab. Studie LUX-Head & Neck 2 nicméně přinesla několik důležitých informací. Dle analýzy podskupin vynikly jako potenciální ukazatele rezistence k afatinibu p16 pozitivita, ztráta tumor supresorového genu PTEN (phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10) a anamnéza nikotinizmu definovaného jako spotřeba vyšší než 10 krabičkoroků (pack-years) (12). První dva jmenované biomarkery si v poslední době získávají stále větší pozornost. Jedna nedávno zveřejněná práce hodnotící výsledky čtyř prospektivních studií ve druhé linii R/M-SCCHN naznačila, že pozitivita p16/hpv (human papillomavirus, lidský papilomavirus) je spojena s rezistencí na monoterapii cetuximabem a některými dalšími EGFR inhibitory (18). Význam PTEN statusu jako prediktivního ukazatele cetuximabu je rovněž podpořen nálezy z jiných studií, např. LUX-Head & Neck 1, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 5397 či MCC15780 (17). Ztráta PTEN zde představuje jistou analogii RAS mutace, jejíž přítomnost u metastatického kolorektálního karcinomu předurčuje Tabulka č. 1: Přehled studií fáze III zaměřených na anti-egfr léčbu u lokoregionálně pokročilých spinocelulárních karcinomů hlavy a krku (17) Studie (rok publikace) N Léčebný režim (ramena A, B) 3letá lokoregionální kontrola (%) 3leté přežití bez progrese (%) (u adjuvantních režimů: 2leté bezpříznakové přežití) 3leté celkové přežití (%) IMCL-9815 (2006) (13) 424 A: radioterapie + cetuximab 47 b 42 b 55 b B: radioterapie definitivní chemoradioterapie (s kurativním záměrem) RTOG 0522 (2014) (14) DAHANCA 19 (2014) (15) A: chemoradioterapie s cisplatinou + cetuximab B: chemoradioterapie s cisplatinou A: chemoradioterapie s cisplatinou a a nimorazolem + zalutumumab B: chemoradioterapie s cisplatinou a a nimorazolem adjuvantní chemoradioterapie EGF (2015) (16) LUX-H&N 2 (2017) (12) A: chemoradioterapie s cisplatinou + lapatinib B: chemoradioterapie s cisplatinou + placebo A: afatinib (po podání kurativní chemoradioterapie s cisplatinou) B: placebo (po podání kurativní chemoradioterapie s cisplatinou) a cisplatina pouze u stadia III-IV b statisticky signifikantní rozdíly 17

17 ZPRÁVA Z KONGRESŮ horší léčebné výsledky při použití EGFR inhibitorů cetuximabu a panitumumabu. Cílená léčba Signální kaskáda PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase)/AKT/ mtor (mammalian target of rapamycin) je zapojena v mnoha důležitých fyziologických procesech a ovlivňuje buněčný růst, proliferaci, vývoj a diferenciaci. U SCCHN se jedná o nejčastěji mutovanou dráhu, z čehož vyplývá její atraktivita pro různé terapeutické manipulace. Studie BERIL-1 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II zkoumající efektivitu a nežádoucí účinky kombinace paklitaxelu s pan-pi3k inhibitorem buparlisibem nebo s placebem. Podmínkou pro zařazení byl R/M-SCCHN předléčený alespoň jednou linií systémové léčby obsahující cisplatinu nebo karboplatinu, přičemž k progresi mohlo dojít i v průběhu podávání takové léčby, kdy hovoříme o prognosticky velmi nepříznivém, platina-refrakterním onemocnění. Povolena byla předchozí léčba cetuximabem, a to i např. v kombinaci s platinou a 5-fluorouracilem jako součást tzv. EXTREME (Erbitux in first-line treatment of recurrent or metastatic head and neck cancer) režimu, který představuje v současné době standard v první linii R/M-SCCHN. V experimentálním ramenu s paklitaxelem a buparlisibem bylo ve studii BERIL-1 dosaženo statisticky signifikantního zlepšení v primárním cíli, mediánu přežití bez progrese, z 3,5 měsíce na 4,6 měsíce, p = 0,011 v jednostranném testu. Zajímavé jsou dále výsledky srovnání mediánu celkového přežití, které rovněž favorizovaly buparlisib (6,5 vs. 10,4 měsíce, jednostranná p = 0,041) (19). Studii však bylo vytýkáno, že při randomizaci pacientů nezohlednila p16/hpv status, jehož pozitivitu lze pokládat za prognosticky příznivý faktor nejen u LA-SCCHN, ale zřejmě i v podmínkách R/M-SCCHN. Následkem toho bylo v experimentálním ramenu zařazeno o něco více HPV pozitivních pacientů. Během setkání ICHNO pak profesor Soulières prezentoval analýzu biomarkerů, která ukázala obzvláště příznivý účinek buparlisibu v podskupinách s alterací genu TP53, negativitou HPV a nízkou mutační náloží. Tento efekt byl dále patrný u pacientů s vysokým podílem tumor infiltrujících lymfocytů (tumor infi ltrating lymphocytes, TILs) ve stromatu (TILs 15 %) a možná i s nízkou expresí PD-L1 (< 1 %), což však nemohlo být pro malou velikost souborů přesně určeno (19). Pozornost si tedy zasluhuje nejen HPV negativita coby slibný prediktor léčebné odpovědi u buparlisibu a výše uvedených EGFR blokátorů, ale především provázanost buparlisibu s biomarkery typickými pro imunoterapii, tedy mutační náloží, TILs a PD-L1 expresí. Toto naznačuje možný imunomodulační účinek buparlisibu u pacientů s SCCHN. Na druhé straně z imunoterapie, konkrétně imunomodulačních monoklonálních protilátek, mají užitek zejména případy s vysokou mutační náloží. Kombinace obou léčebných modalit je proto předmětem dalšího výzkumu. Jak již bylo zmíněno, trojkombinace podle studie EXTRE- ME (cisplatina 100 mg/m 2 den 1 nebo karboplatina plocha pod křivkou (area under curve, AUC) 5 mg/ml/min den 1, spolu s 5-fluorouracilem mg/m 2 den 1 až 4 každé 3 týdny, maximálně 6 cyklů, plus cetuximab 400 mg/m 2 Tabulka č. 2: Přehled studií fáze II zkoumajících kombinaci cetuximabu s taxany v první linii léčby rekurentního a/nebo metastatického spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (do studie Buentzel et al. byli zařazeni platina-rezistentní pacienti) (17) První autor studie (rok publikace) N Léčebný režim Objektivní léčebná odpověď (%) Medián přežití bez progrese (měsíce) Medián celkového přežití (měsíce) Buentzel et al. (2007) (21) 23 paklitaxel + karboplatina + cetuximab 56 5,0 b 8,0 Hitt et al. (2012) (22) 46 paklitaxel + cetuximab 54 4,2 8,1 Guigay et al. (2015) (23) Tahara et al. (2016) (24) Bossi et al. (2017) a (25) 54 docetaxel + cisplatina + cetuximab 52 6,2 14,0 45 paklitaxel + karboplatina + cetuximab 38 5,3 14,7 91 paklitaxel + cisplatina + cetuximab a randomizovaná studie b doba do progrese 18

18 ZPRÁVA Z KONGRESŮ první týden a poté 250 mg/m 2 jednou týdně do progrese nebo nezvladatelné toxicity) je standardní systémovou léčbou v první linii u pacientů s R/M-SCCHN, u nichž uběhl alespoň jeden měsíc od předchozího resekčního výkonu nebo radioterapie a alespoň šest měsíců od případné chemoterapie podané v rámci léčby LA-SCCHN. Režim EXTREME je dosud jedinou, dobře tolerovanou léčbou, která u těchto pacientů signifikantně prodloužila medián celkového přežití při srovnání s do té doby dlouhodobým standardem platina/5-fluorouracil (10,1 vs. 7,4 měsíců, p = 0,04) (20). Neustále jsou však hledány cesty, jak dále zvýšit efektivitu takové léčby a zároveň omezit její nežádoucí účinky. V tomto směru na sebe upoutala pozornost kombinace zahrnující cetuximab a taxan, buď paklitaxel nebo docetaxel, jak přehledně shrnuje tabulka č. 2 (21 25). Četnost objektivních odpovědí na léčbu kolem 50 % je pozoruhodná a zasluhuje ověření v kontrolovaných podmínkách studie fáze III. S velkým napětím jsou proto očekávány výsledky GORTEC , která srovnává EXTREME s režimem TPEx (docetaxel, cisplatina, cetuximab). Autorský kolektiv z Itálie prezentoval na kongresu ESMO randomizovanou, noninferiorní studii fáze IIb nesoucí označení B490, kde proti sobě stály dva paliativní režimy obsahující cetuximab, dublet (cetuximab s cisplatinou) a triplet (cetuximab s cisplatinou a paklitaxelem). Studie prokázala noninferioritu dubletu vůči tripletu a přinesla důležité nové informace o jejich účinnosti a toxicitě. Medián přežití bez progrese (6 a 7 měsíců u dubletu a tripletu), medián celkového přežití (13 a 11 měsíců) a výskyt objektivních léčebných odpovědí (42 a 52 %) numericky pokořily EXTREME (25). Studie tak zpochybňuje přínos 5-fluorouracilu v kombinaci s cetuximabem a cisplatinou u těchto pacientů a podtrhuje aktivitu režimů kombinujících cetuximab s taxany (tabulka č. 2). Další skupinu cílených léků, které sice doznaly zatím největších úspěchů u jiných onkologických diagnóz, představují antiangiogenní látky. Dlouho očekávané výsledky studie E1305 byly zveřejněny na kongresu ASCO. Primárním cílem bylo zjistit, zdali přidání bevacizumabu, monoklonální protilátky proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), k jednomu ze čtyř standardních chemoterapeutických režimů (cisplatina nebo karboplatina s fluorouracilem nebo docetaxelem), prodlouží celkové přežití u pacientů s R/M-SCCHN v rámci první linie. Nábor probíhal mezi roky 2008 a Všímavým čtenářům jistě neujde, že studie byla otevřena těsně před zveřejněním výsledků EXTREME. Investigátoři se však rozhodli pokračovat, i když kontrolní rameno se již nedalo pokládat za standard, protože předpokládali, že cetuximab bude aktivní i ve druhé linii, tedy po selhání studiové léčby. Ve studii E1305 byla povolena předchozí systémová chemoterapie pro LA-SCCHN za předpokladu, že byla ukončena minimálně čtyři měsíce před vstupem. Jedním z důležitých kritérií pro vyloučení však byly faktory predisponující pro krvácivé komplikace z důvodu podání antiangiogenně působícího bevacizumabu. I když pacienti v experimentálním ramenu dosáhli většího počtu objektivních léčebných odpovědí (36 vs. 25 %, p = 0,013) a žili déle bez progrese (medián: 6,1 vs. 4,4 měsíce, p = 0,0012), medián celkového přežití byl srovnatelný se samotnou chemoterapií (12,6 vs. 11 měsíců, p = 0,13). Kaplan-Meierovy křivky zůstaly nicméně po prvním roce oddělené, přičemž odhad čtyřletého celkového přežití byl 13 % (vs. 6 % v druhém ramenu) (26). Numericky tyto výsledky opět překonávají EXTREME. Proč tedy studie selhala? Důvodů bude jistě více. V době přípravy protokolu byl předpokládaný medián celkového přežití v kontrolním ramenu pouze 8,5 měsíce. Za lepšími konečnými výsledky mohly stát pokroky v podpůrné léčbě, ale i výběr pacientů, kdy byli vyloučeni ti, kteří měli zvýšené riziko krvácení, tedy obecně prognosticky závažnější případy. Svou roli jistě sehrála absence stratifikace podle HPV statusu a širší možnost volby léčby druhé linie v poslední době. V experimentálním ramenu byl dále neméně významný podíl krvácivých komplikací a teoretická možnost tzv. rebound fenoménu po ukončení bevacizumabu, spočívajícího v prudkém nárůstu angiogeneze. Společná pro všechny výše zmíněné studie je pak cílová populace pacientů neselektovaných podle prediktivních biomarkerů, stále se proto nejedná o skutečně personalizovanou medicínu. V E1305 si však zaslouží pozornost analýza podskupin, které lépe reagovaly na podání experimentální léčby. Byli to pacienti bez těžké závislosti na kouření, s nízce diferencovanými tumory a s postižením orofaryngu. Mohlo se tak jednat o HPV pozitivní případy, které zde více profitovaly z antiangiogenní léčby na rozdíl od studií s anti-egfr léčbou. Na konečné výsledky si však budeme muset ještě počkat. Imunoterapie O ADCC jsem se zmínil již v úvodu článku. Na setkání ICH- NO se autoři citovaného článku k tématu vrátili formou posterového sdělení, kde popsali, že ve skupině pacientů 19