Organická chemie pro biochemiky II část 15 a 16 15,16-1

Transkript

1 rganická chemie pro biochemiky II část 15 a 16 15,16-1

2 Základní typy mechanizmů v organické chemii, stereochemické aspekty, epimerace, izomerizace, zachování a převrácení konfigurace, Waldenův zvrat, chirální indukce v organické syntéze, chirální katalýza, pojem enantiomerní výtěžek (ee), uplatnění supramolekulární chemie, enzymy v organické syntéze, rozdíl mezi tranzitním stavem (aktivovaným komplexem) a reaktivním meziproduktem, reakční trajektorie, předpověď reakční trajektorie 15,16-2

3 příklady druhů organických reakcí adice na alkeny elektrofilní adice X (X= l, Br, I) 3 = 2 + l/ether ---> 3 l 2 elektrofilní adice X 2 (X= l, Br) 3 = 3 + Br 2 / 2 l 2 ---> 3 Br-Br 3 elektrofilní adice -X (X= l, Br, I) 3 = 2 + Br 2 / Na, 2 ---> 3-2 Br elektrofilní adice vody při oxymerkuraci 3 = / g(ac) 2 ---> 3-2 gac ---> ---> ,16-3

4 adice B 3 hydroborace 3 = 2 + B 3 ---> 3-2 B /Na ---> ---> katalytická adice vodíku (hydrogenace) 3 = / Pd/ ---> 3-2 hydroxylace oxidem osmičelým 3 = 2 + (1) s 4 ; (2) NaS 3 ---> 3-2 adice karbenu 2 3 = I 2 / Zn(u) ---> ,16-4

5 cykloadice, Dielsova-Alderova reakce 3 radikálová adice = 2 ---> ,16-5

6 adice k alkynům elektrolfilní adice X (X= l, Br, I) 3 + Br / ether ---> 3 Br= elektrofilní adice vody /gs 4 ---> 3 = ---> 3 3 adice vodíku (hydrogenace) / katal. ---> 3 = 3 15,16-6

7 příklady eliminačních reakcí dehydrohalogenace aklylhalogenidů 3 Br- 3 + K ---> 3 = 2 + KBr + 2 dehydrohalogenace vinylhalogenidů 3 Br= 3 + NaN 2 ---> 3 + NaBr + N 3 dehydrohalogenace arylhalogenidů (vznik benzynu) Br NaN 2 NaBr N 3 N 2 benzyn R vinyl 15,16-7

8 příklady substitučních reakcí S N 2 reakce primárních aklylhalogenidů alkylace alkynů X + :Nu ---> Nu + :X X = l, Br, I, Ts, Ms. :Nu = 3,, 3 S, S, N, 3, N 3, ( 3 ) 3 N. 3 : Na I ---> Na + I S N 1 reakce terciárních alkylhalogenidů obecná reakce ( 3 ) 3 X + :Nu ---> ( 3 ) 3 Nu + X příprava terciárních alkylhalogenidů z alkoholů ( 3 ) 3 + Br ---> ( 3 ) 3 Br + 15,16-8

9 nitrace aromatických sloučenin N 3 2 S 4 N 2 sulfonace aromatických sloučenin S 3 2 S 4 S 3 alkylace aromatických sloučenin 3 l All 3 3 acylace aromatických sloučenin 3 l All ,16-9

10 nukleofilní aromatická substituce Na 2 N l 2 N radikálové substituční reakce chlorování methanu 4 + l 2 (světlo) ---> 3 l + l allylová bromace alkenů N-bromsukcinimidem 3 = 2 + NBS (radikál. kat.) ---> Br 2 = 2 Br N N-bromsuccinimid 15,16-10

11 příklady přesmyků přesmyk karbokationtu při elektrofilní adici na alken l ( 3 ) 2 2 l ( 3 ) 2 2 přesmyk karbokationtu při Friedelově-raftsově alkylaci l ( 3 ) 2 All 3 15,16-11

12 Typy a diskuse reakčních mechanizmů polární reakce heterogenní tvorba vazeb A + + :B - elektrofil nukleofil A : B heterolytické štěpení vazeb A : B A + + :B - 15,16-12

13 elektrofilní adice Br Br Br alken karbokation produkt adice alkeny reagují s elektrofily jako Br za vzniku nasycených adičních produktů reakce probíhá ve dvou krocích (stupních) elektrofilem může být +, X +, g 2+ aj., nicméně, základní schema zůstává stejné 15,16-13

14 elektrofilní adice Br Br Br alken karbokation produkt adice Markovnikovo pravidlo při adici X na alken se vodík z X připojí na ten uhlík, který má méně alkylů a X na uhlík s více alkyly 3 l l regioselektivita reakce 3 Br 3 Br 15,16-14

15 eliminace E2 Br - Na + δ- Br NaBr B δ+ transitní stav nejlépe antiperiplanární alkylhalogenidy mohou ztratit X působením báze za tvorby alkenu pokud se použije silná báze jako, R, N 2 probíhá eliminace X z alkylhalogenidu E2 mechanizmem halogenový iont opouští molekulu v týž moment ve kterém vytrhává báze vodík ze sousední polohy alkenu 3 Br- 3 + K ---> 3 = 2 + KBr Br= 3 + NaN 2 ---> 3 + NaBr + N 3 Br NaN 2 N 2 NaBr N 3 všechny tři zmíněné reakce mají stejný mechanizmus 15,16-15

16 eliminace E1 terciární alkylhalogenidy podléhají eliminaci E1 mechanizmem, který často soutěží s S N 1, zejména použijeme li málo bazický nukleofil v hydroxylovém rozpouštědle reakce probíhá dvoustupňově, alkylhalogenid nejprve ztratí halogen a ve druhém kroku ztratí karbokation vodík a stabilizuje se vytvořením dvojné vazby 3 Br Br Br nejlepší substráty pro E1 reakci jsou stejné substráty jako ty nejlepší pro S N 1 15,16-16

17 eliminace Zajcevovo pravidlo δ- Br B δ+ transitní stav nejlépe antiperiplanární eliminace X z alkyl halogenidu proběhne tak, že vznikne více substituovaný alken Br EtNa Et buten 81% 1-buten 19% Br EtNa Et methyl-2-buten 70% 2-methyl-1-buten 30% je-li to možné je hlavní substrát antiperiplanární ( trans-diaxiální ) 15,16-17

18 nukleofilní substituce na alkylovém uhlíku S N 2 substituce jde o nejrozšířenější reakci v organické chemii probíhá tak, že v jednom kroku je atakován uhlík alkylu, který má odcházející skupinu (je atakován z opačné strany než je připojena tato odcházející skupina) a v témž kroku opouští přechodový intermediát skupina odcházející při reakci dochází k Waldenovu zvratu u reakce hodnotíme dobře a špatně odcházející skupiny a silné a slabé nukleofily Br Br 15,16-18

19 nukleofilní substituce na alkylovém uhlíku S N 2 substituce srovnání reaktivity uhlíků podle substituce Br 3 2 Br Br 3 Br Br < terciární neopentylový sekundární primární methyl sterická zábrana ataku centra zvyšuje energii transitního stavu a snižuje rychlost reakce srovnání vybraných nukleofilů 2 3 N 3 l 3 I N S čím reaktivnější nukleofil tím je méně stabilní, snižuje energii transitního stavu a zvyšuje rychlost reakce 15,16-19

20 nukleofilní substituce na alkylovém uhlíku S N 2 substituce srovnání reaktivity odstupujících skupin, N 2, R F l Br I Ts << dobře odstupující skupiny tvoří stabilní anionty, snižují energii přechodového stavu a zvyšují rychlost reakce srovnání S N 2 reaktivity v rozpouštědle (nemožnost solvatovat iont zvyšuje jeho aktivitu (nahatý iont)) 3 2 DMS DMF 3 N MPA ( 3 ) 2 S ( 3 ) 2 N [( 3 ) 2 N] 3 P protická rozpouštědla solvatují nukleofil a snižují reakční rychlost polární aprotická rozpouštědla solvatují kation a nechávají anion nahatý a zvyšují reaktivitu 15,16-20

21 nukleofilní substituce na alkylovém uhlíku S N 1 substituce terciární alkylhalogenidy podléhají nukleofilní substituci dvoustupňovým mechanizmem po disociaci odcházející skupiny vznikne (stabilní) karbokation, který je v druhém kroku stabilizován atakem nukleofilu disociační krok je pomalý a tím rychlost určující Br ,16-21

22 nukleofilní substituce na alkylovém uhlíku S N 1 substituce srovnání reaktivity různě substituovaných atomů uhlíku 3 3 Br 3 Br Br 3 Br 3 3 < srovnání stability přechodně vzniklých karbokationtů methyl < primární < allyl = benzyl = sekundární < terciární čím stabilnější kation, tím snadnější je jeho vznik 15,16-22

23 nukleofilní substituce na alkylovém uhlíku S N 1 substituce srovnání reaktivity odstupujících skupin 2 < l < Br < I = Ts nejméně reaktivní nejreaktivnější čím je stabilnější anion, tím je reakce rychlejší úloha nukleofilu a jeho vlastností nehraje u S N 1 reakcí větší roli je však třeba aby nebyl basický a nevyvolal kompetitivní eliminaci 15,16-23

24 nukleofilní substituce na alkylovém uhlíku S N 1 substituce srovnání reaktivity v různých rozpouštědlech čím má rozpouštědlo větší polaritu tím více je schopno stabilizovat karbokationt a tím více urychluje reakci (jeho tvorbu) Et Et/ 2 (4/6) Et/ 2 (8/2) voda ,16-24

25 elektrofilní aromatická substituce probíhá zprvu podobně jako elektrofilní adice, na elektrony chudá částice interaguje s elektrony bohatým aromatickým jádrem dokončena je podobně jako E2, báze vytržením protonu stabilizuje molekulu Br FeBr 4 Br Br-Br FeBr 3 + Br + FeBr 3 15,16-25

26 nukleofilní aromatická substituce je případ, kdy na elektrony bohatá částice atakuje aromatické jádro přichází v úvahu tam, kde je prostřednictvím silně elektrony přitahující skupinou oslaben dostatek elektronů na jádře takovými skupinami jsou např. nitro-, kyano- a karbonylová skupina N 2 N 2 l vodný Na 2 N N 2 2 N N 2 15,16-26

27 N 2 N 2 l vodný Na nukleofilní aromatická substituce 2 N N 2 2 N N 2 zdánlivě připomíná S N 1 a S N 2 substituci - není to však možné a/ vazba -l nedisociuje, neboť kation na sp 2 hybridizovaném uhlíku není stabilní, S N 1 tedy není možná b/ podobně není možný atak tohoto uhlíku z druhé strany po ose probíhající vazbou -l, nedojde tedy ani na S N 2 mechanizmus uplatní se kombinace adice a eliminace atakující nukleofil vytvoří rezonancí stabilizovaný záporně nabitý meziprodukt, který se stabilizuje eliminací halogenu 2 N N 2 l N 2 2 N N 2 l N 2 2 N N 2 N 2 15,16-27

28 radikálové reakce homogenní tvorba vazeb A B A B homolytické štěpení vazeb A B A B 15,16-28

29 průběh radikálové reakce a/ iniciace homolytickou tvrobou dvou benzyloxyradikálů teplem Bz b/ propagace Bz 2 = 2 ---> Bz- 2-2 Bz = 2 ---> Bz Bz = > atd. atd. c/ terminace > ,16-29

30 cyklizační (pericyklizační) reakce např. adice alkenu na dien neprobíhá ani radikálově ani iontově či interakcí nukleofil-elektrofil reakci si lze představit jako jednostupňový vznik komplexu, který stabilizuje přeskupení molekulových orbitalů (elektronů) ,16-30

31 zachování a převrácení konfigurace, Waldenův zvrat, (+)-1-fenyl-2-propanol [α] = +33 Tsl/py 3 - Ts 2 - [α] = +31 [α] = [α] = [α] = -31 Ts Tsl/py (-)-1-fenyl-2-propanol [α] = ,16-31

32 zachování a převrácení konfigurace, Waldenův zvrat, - Br δ- δ- Br Br Ts 3 proces inverze konfigurace Waldenův zvrat (opakem je retence konfigurace) 15,16-32

33 stereochemické aspekty, epimerace, izomerizace, - Br Br Br - Br epimerace - přeměna jednoho epimeru na druhý isomerace - přeměna jednoho isomeru na druhý racemizace - přeměna chirální sloučeniny na racemát 15,16-33

34 chirální indukce v organické syntéze, příkladem je redukce 17-ketonu na steroidu boranem za přítomnosti chirálního aminoalkoholu. V přítomnosti S aminoalkoholu vzniká 17α/17β v poměru 87:13. v přítomnosti R aminoalkoholu je poměr produktů 1: R 1 R 2 B 3.TF Ac Ac 2 N (S) (R) N N v přítomnosti achirálního aminoalkoholu je poměr 30:70 15,16-34

35 chirální katalýza, adsorpce RR-vinné a SS-vinné kyseliny na povrchu mědi taková chirálně adsorbovaná látka může být dále reagována s výrazným chirálním ovlivněním reakce 15,16-35

36 chirální rozpoznání a funkce Byly syntetizovány látky, jako tento dendrimer, které enantioselektivně zhášejí fluorescenci působením chirálních aminokyselin. Tudíž, takové dendrimery mohou sloužit jako vysoce selektivní a enantioselektivní fluorescenční sensory pro rychlé a snadné rozpoznání chirality interagujících látek. 15,16-36

37 chirální rozpoznání a funkce dendrimer tvořící v kavitě katalytické chirální centrum 15,16-37

38 Asymetrická syntéza asymetrická syntéza je jednou z nejúčinnějších a nejelegantnějších metod na tvorbu chirálních molekul. Příkladem je chirálně ovlivněná hydrogenace ketolaktamu diltiazemu na S,S-laktam. Diltiazem: heterogenní asymetrická hydrogenace 3 3 S 2 na katalyzátoru S N chirální aditivum N 15,16-38

39 pojem enantiomerní výtěžek (ee), enantiomerní (chirální) čistota, enantiomerní (chirální) přebytek (výtěžek) Pro směs (+)- a (-)-enantiomerů, jejíž složení je dáno molární frakcí F (+) a F (-) (kde F (+) + F (-) = 1) je enantiomerní přebytek (excess) definován jako F (+) -F (-) (a procentuelní enantiomerní přebytek jako 100 F (+) -F (-) ); obvykle je enantiomerní přebytek (excess) označován zkratkou ee či e.e. Br jednoho enantiomeru vznikne více 15,16-39

40 uplatnění supramolekulární chemie, N N N N oligopyrrolové makrocykly dokáží rozeznat D- a L-kyselinu vinnou kalixfyrin 15,16-40

41 uplatnění supramolekulární chemie, cykloamylosy, cyklodextriny skládají se z 15,16-12 D-glukosových jednotek vzájemně vázaných α1-->4 vazbami Připravují se za škrobu transglykosidačními enzymy z Bacillus macerans. α-cykloamylosa 6 členná β-cykloamylosa 7 členná (hlavní produkt) γ-cykloamylosa 8 členná vyznačují se tvorbou inklusních komplexů s řadou sloučenin, kdy hostující molekula je uvnitř chirální dutiny připomínající květináč sekundární strana primární strana 15,16-41

42 uplatnění supramolekulární chemie, oligocyklocholáty tvoří květináče s opačnou polaritou než cyklodextriny (D-naruby) 15,16-42

43 uplatnění supramolekulární chemie, N N N N oligocyklocholáty s mostovanou strukturou porfyrinem tvoří košík schopný komplexací s kovy 15,16-43

44 uplatnění supramolekulární chemie, Rotaxan složený s polyfullerenového řetězce na kterém jsou navlečeny cyklodextrinové prstence. Rotaxan zháší radikály lépe než sám fulleren 60. Takové systémy mohou sloužit m.j. k vývoji nanozařízení. 15,16-44

45 uplatnění supramolekulární chemie, DNA vstupuje do membrány narušené molekulovými stužkami A - rigidní molekuová stužka 15,16-45

46 enzymy v organické syntéze, N epoxid hydroláza z Aspergillus niger N (S) N (R) 2-oxiranyl-pyridin 43 %, >99 % ee 43 %, >62 % ee 6 5 N S-hydroxynitril lyáza z evea brasiliensis 6 5 (S) N benzaldehyd Br 6 5 (S) 96 % ee (E) N 2 3 Zn 6 5 l/ 2 3 (S) Br N 6 5 (S) 93 % ee (E) 3 3 tetronová kyselina 15,16-46

47 enzymy v organické syntéze, Et butadien a ethyl-glyoxalát 1. hetero Diels-Alder 2. proteáza odstraní nežádoucí R-ester (S) 99 % ee 2 5 R R R R R R Transesterifikace s využitím lipáz. 15,16-47

48 enzymy v organické syntéze, někdy to bez nich vůbec nejde l NR l 3 N N N N N N N N 2 Teikoplanin (teicoplanin), Teichomycin(y), použití: antibakteriální, antibiotický AS RN: , LD 50 : 715 mg/kg (M, i.v.); 160 mg/kg (R, i.v.); 750 mg/kg (pes, i.v.) příprava z Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. R Teicoplanin A 2-1 (Z)-4-decenová kyselina A methylnonanová kys. A 2-3 n-dekanová kyselina A methyldekanová kys. A methyldekanová kyselina 15,16-48

49 rozdíl mezi tranzitním stavem (aktivovaným komplexem) a reaktivním meziproduktem, reakční trajektorie, předpověď reakční trajektorie Br + Br - Br Br Br aktivační energie G transitní stav Br utvořený karbokation změna energie mezi výchozími reaktanty a utvořeným karbokationtem G o reakční diagram (trajektorie) 15,16-49

50 rozdíl mezi tranzitním stavem (aktivovaným komplexem) a reaktivním meziproduktem, reakční trajektorie, předpověď reakční trajektorie Br + Br - Br Br 1. transitní stav 2. transitní stav Br meziprodukt utvořený karbokation Br aktivační energie G změna energie mezi výchozími reaktanty a utvořeným karbokationtem G o celková bilance reakce 15, Br

51 vzrůst energie průběh reakce rychlá exergonická reakce s malým G a záporným G o pomalá exergonická reakce s velkým G a záporným G o rychlá endergonická reakce s malým G a malým positivním G o typické energetické diagramy pomalá endergonická reakce s velkým G a kladným G o 15,16-51

52 a to bude pro dnešek vše. 15,16-52