v praxi 1/2012 Biologická léčba u HER2/neu-pozitivního karcinomu prsu kazuistika

Transkript

1 v praxi 1/ Biologická léčba u HER2/neu-pozitivního karcinomu prsu kazuistika MUDr. Eva Sedláčková, MBA; doc. MUDr. David Netuka, Ph.D. 6 Léčba metastatického nemalobuněčného plicního karcinomu erlotinibem ve 3. linii MUDr. Ondřej Venclíček; prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc.; MUDr. Petronela Výrostková 9 Cetuximab v kombinaci s radioterapií jako konkomitantní léčba lokálně pokročilého spinocelulárního karcinomu kořene jazyka a levé tonsily MUDr. Jana Strážnická 11 Kazuistika pacienta s metastatickým renálním karcinomem léčeného everolimem MUDr. Jana Katolická, Ph.D.; MUDr. Arne Rovný; MUDr. Petr Vlček, Ph.D.; MUDr. Jiří Vaníček; MUDr. Antonín Krpenský 14 Zkušenosti s chelatační léčbou u pacientky s myelodysplastickým syndromem MUDr. Petra Bělohlávková

2 v praxi 1/2012 vydavatel Farmakon Press, spol. s r.o. Mánesova Praha 2 tel.: fax: šéfredaktor zástupkyně šéfredaktora obchodní ředitelka redakční rada MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D. Mgr. Kateřina Daňhová Bc. Petra Hakavcová MUDr. David Doležil, Ph.D. Prof. MUDr. Robert Hatala, Ph.D., FESC, FACC MUDr. Stanislav Konštacký, CSc. Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc. MUDr. Radek Litvik Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. MUDr. Norbert Pauk, Ph.D. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc. Prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc. Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. Prof. MUDr. Jiří Widimský, jr., CSc. MUDr. Libor Zámečník odborná redakce Mgr. Kateřina Daňhová, danhova@farmakoterapie.cz MUDr. Jana Kyselá MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. jazyková redakce Mgr. Eva Kolenčíková marketing Bc. Petra Hakavcová, hakavcova@farmakoterapie.cz a inzerce mobil: Veronika Lázoková, lazokova@farmakoterapie.cz Mgr. Eva Procházková, prochazkova@farmakoterapie.cz grafická úprava Věra Horáčková, verkahor@farmakoterapie.cz Eva Jirková ročník 1 červen 2012 registrace MK ČR E ISSN copyright 2012 Farmakon Press, spol. s r.o. pokyny pro autory naleznete na straně 5 Články publikované v tomto časopise reprezentují názor autora či autorů. Jakákoli část obsahu časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoli způsobem a v jakékoli formě bez souhlasu Farmakon Press, spol. s r.o. Redakce nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy.

3 Biologická léčba u HER2/neu-pozitivního karcinomu prsu kazuistika MUDr. Eva Sedláčková, MBA; doc. MUDr. David Netuka, Ph.D.* Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha; *Neurochirurgická klinika 1. LF UK, ÚVN a IPVZ, Praha Úvod Zavedení biologické léčby do terapie HER2/neu-pozitivního karcinomu prsu přineslo nemocným s tímto generalizovaným onemocněním nejen zásadní zlepšení kvality života, ale i jeho významné prodloužení. Dokladem této skutečnosti je i případ pacientky, která onemocněla ve 48 letech. Popis případu V osobní anamnéze pacientky není kromě běžných dětských nemocí nic pozoruhodného. Je matkou dvou dospělých dětí, její sestra zemřela při generalizaci bronchogenního karcinomu, jinak je rodinná anamnéza onkologicky negativní. Na jaře roku 2002 si nemocná vyhmatala uzlinu v pravé axile. Následně byla vyšetřena sonograficky a mammograficky s negativním nálezem v pravém prsu. V rámci pátrání po primárním zdroji nádoru bylo v Nemocnici Na Homolce provedeno PET/CT vyšetření s nálezem zvýšené akumulace glukózy oboustranně v uzlinách krku, axil, mediastina, na rozhraní mediastina a levé plíce, v játrech a ve skeletu páteře, sakroiliakálním skloubení vpravo a obou lopatách kostí kyčelních. Současně byla exstirpována uzlina z pravé axily s histologickým nálezem ze dne : uzlina 35 x 25 x 15 mm prostoupena metastázou alveolárně uspořádaného adenokarcinomu, který je ER- a PR-negativní, c-erb je pozitivní v 90 %. Pacientka byla léčena na onkologii Nemocnice Na Homolce s diagnózou neznámého primárního nádoru, absolvovala 6 sérií kombinované chemoterapie paclitaxel, etoposid a carboplatina. Touto kombinací bylo dosaženo dle PET/CT úplné zobrazovací remise, která trvala 7 měsíců. V červnu 2003 se znovu objevila uzlina v pravé axile a na PET/CT z opět generalizace v uzlinách na obou stranách krku zasahující do obou axil a periklavikulárně, osteolytická metastáza v lopatě levé kosti kyčelní a osteoplastické metastázy v obratlích L1, Th5 a Th6. Dne byla provedena exenterace axily, histologicky uzavřeno jako metastáza neznámého primárního málo diferencovaného adenokarcinomu. Pro tento první relaps onemocnění byla u pacientky zahájena léčba docetaxelem. Po první sérii se stav komplikoval invaginací střeva s nutností provedení dočasné stomie, která byla zanořena až v lednu V mezidobí nebyla chemoterapie podávána pro špatný nutriční stav, pacientka byla léčena pouze bisfosfonáty (kyselina zoledronová). Teprve bylo na onkologii Nemocnice Na Homolce zahájeno podávání gemcitabinu v monoterapii. V průběhu léčby vznikl prohlubující se ikterus s negativním nálezem na magnetické rezonanci (MR) jater a difuzně zvýšenou echogenitou jaterního parenchymu v sonografickém obraze. Z biochemických hodnot byl bilirubin 27,4 µmol/l, ALT, AST, ALP na více než trojnásobku horní hranice, GMT 15,4 µkat/l. Virové hepatitidy byly vyloučeny. Od července 2004 je nemocná v péči Onkologické kliniky VFN. Vyžádali jsme doplnění Hercept testu z materiálu z exenterace axily. Byla nalezena vysoce nadměrná exprese genu HER2/neu, která byla následně potvrzena i FISH. Průměrný počet kopií genu HER2/neu a chromosomu 17 byl 10, pacientka zahájila na Onkologické klinice VFN monoterapii trastuzumabem v týdenním režimu. Při zlepšení jaterních parametrů po 4 týdnech byl k biologické léčbě přidán gemcitabin, kterým byla nemocná již léčena v Nemocnici Na Homolce. Po dalším měsíci na konci září 2004 došlo k poklesu CA 15-3 z původní hodnoty 145,6 kiu/l na 55 kiu/l a na kontrolním PET/CT v lednu 2005 bylo opět dosaženo kompletní zobrazovací remise. Poté pokračovala monoterapie trastuzumabem v intervalu 3 týdnů. Po pětiměsíční monoterapii trastuzumabem v červnu 2005 došlo opět k lehké elevaci CA 15-3 a na kontrolním PET/CT byla zjištěna reaktivace kostních a uzlinových metastáz, nově bylo zobrazeno uzlinové postižení i v dutině břišní tedy došlo k druhému relapsu choroby. Zahájili jsme léčbu kombinací trastuzumab + paclitaxel v týdenním režimu a kyselinou zoledronovou v třítýdenním režimu. Po 3 měsících, v srpnu 2005, bylo PET/CT vyšetření již bez známek hypermetabolismu glukózy. Do prosince 2005 proto pacientka pokračovala pouze v terapii bisfosfonátem. Remise trvala až do listopadu 2007, kdy byla pro třetí relaps v játrech zahájena reindukce kombinací trastuzumab + paclitaxel. Po pětiměsíčním podávání došlo v dubnu 2008 opět k negativizaci v PET/CT obraze a pokračovali jsme 2012;1(1):1 16 v praxi 3

4 obrázek 1 MR mozku před operací v září 2010 přítomna metastáza infiltrující celou hypofýzu až k tureckému sedlu obrázek 2 MR mozku po operaci v září 2010 vzhledem k tuhosti nádoru a kontaktu s optickým chiasmatem a hypothalamem ponecháno reziduum tumoru udávat i velkou žízeň a polyurii při normální hodnotě glykemie. Při hospitalizaci v září 2010 byla provedena MR mozku, která prokázala metastázu infiltrující celou hypofýzu a rostoucí až na turecké sedlo. Laboratorně byl potvrzen panhypopituitarismus a při substituci levothyroxinem, hydrocortisonem a desmopresinem došlo k rychlému zlepšení celkového stavu. Nemocná byla demonstrována na neurochirurgii Nemocnice Na Homolce. Ošetření Leksellovým gama-nožem bylo pro blízkost optického chiasmatu a kontaktu s hypothalamem kontraindikováno (obrázek 1) byla na Neurochirurgické klinice 1. LF UK, ÚVN a IPVZ provedena z endoskopického endonasálního transsfenoidálního přístupu parciální resekce tumoru tureckého sedla. Jednalo se o extrémně tuhý nádor, který vykazoval i růst nad diafragma sellae. Pokus o radikální resekci by byl vzhledem k tuhosti nádoru, jeho kontaktu s chiasmatem a hypothalamem mimořádně riskantní. Proto bylo ponecháno reziduum tumoru, zejména supradiafragmaticky (obrázek 2). Biopsie potvrdila metastázu nediferencovaného karcinomu, ve kterém byl doplněn Hercept test, opět s nálezem 3+. Neuroonkologickým konziliem byla nemocné doporučena pooperační zevní radioterapie s boostem na reziduální ložisko, pacientka však ozařování odmítla jsme zahájili léčbu kombinací capecitabin + lapatinib. Již za 2 měsíce, v prosinci 2010, bylo na MR potvrzeno zmenšení reziduálního nádoru v hypofýze z 12 mm na 6 mm a jeho oddálení od chiasmatu (obrázek 3), terapie gama-nožem však byla opět kontraindikována. Pacientka tedy pokračovala ve stávající biochemoterapii. O Vánocích 2010 byla hospitalizována pro ileózní stav, který byl zvládnut konzervativně. Od ledna proto byla léčba lapatinibem přechodně doplněna raději kontinuální 14denní infuzí 5-fluorouracilu 200 mg denně v přenosném infuzoru místo capecitabinu, ke kterému jsme se navrátili až v květnu. Na kontrolní MR obrázek 3 MR mozku v prosinci 2010 došlo ke zmenšení reziduálního nádoru v hypofýze z 12 mm na 6 mm a k jeho oddálení od chiasmatu monoterapií trastuzumabem další 2 měsíce. Od července 2008 dostávala nemocná pouze bisfosfonáty. Až na opakující se erysipel v terénu chronického lymfedému levé dolní končetiny se nemocné dařilo při terapii kyselinou zoledronovou velice dobře. Byla bez větších obtíží do května 2010, kdy si začala stěžovat na nechutenství, hubnutí a celkovou slabost. Byla zevrubně vyšetřena provedeno CT mozku, CT břicha a malé pánve, gastroskopie, kolposkopie vše s negativním nálezem. Rovněž laboratorní hodnoty (krevní obraz, biochemie a onkomarkery) nevykazovaly v té době žádné významnější odchylky od normy. Celkové zhoršení stavu se prohlubovalo, za 3 měsíce zhubla nemocná 8 kg. Vzhledem k rodinným problémům byla vyšetřena i psychiatrem s podezřením na depresi, nasazení antidepresiv však její stav nezlepšilo. V září 2010 začala 4 v praxi

5 z dubna 2011 byla popsána další regrese na 4 mm, a v červnu 2011 dokonce kompletní vymizení reziduálního nádoru hypofýzy (obrázek 4). V té době došlo rovněž ke zvýšení bilirubinu a transamináz. Zobrazovacími metodami jsme vyloučili další relaps v játrech a zvýšení jsme přisoudili dlouhodobému užívání lapatinibu. Po šestitýdenním vynechání biochemoterapie se skutečně významně zlepšily jaterní parametry a pacientka pokračovala v léčbě lapatinibem při sníženém dávkování 3 tablety denně. Nové vyšetření MR je plánováno v říjnu obrázek 4 MR mozku v červnu 2011 kompletní vymizení nádoru hypofýzy Závěr Díky biologické léčbě tato nemocná žije 9,5 roku od stanovení diagnózy onemocnění, již od počátku generalizovaného, z toho více než 16 měsíců od vzniku příznaků postižení hypofýzy a rok od diagnózy metastázy do hypofýzy, a to při velice dobré kvalitě života. Primární ložisko karcinomu v prsu nebylo v průběhu celého onemocnění nikdy prokázáno. Paliativní biologická léčba bývá často ze strany plátců zdravotní péče napadána jako velmi drahá a málo účinná. Pro diagnózu HER2/neu-pozitivního karcinomu prsu však toto tvrzení bezpochyby neplatí. Pokyny pro autory Rozsah příspěvku není pevně určen, jedná se pouze o doporučení. Podle typu sazby tvoří přibližně 3, popř. 4 normostrany (NS) textu 1 tiskovou stranu (TS) v časopise (1 NS je znaků včetně mezer) viz pokyny k jednotlivým rubrikám. Obrázky, schémata, tabulky, rtg snímky apod. mohou být dodány v elektronické formě nebo na papíře. U grafů a schémat stačí i jednoduchý návrh nakreslený tužkou grafickou úpravu zajistíme v redakci. Literaturu je nejlépe řadit konsekutivně, lze však i abecedně. Má-li citovaná práce několik autorů, uvádějte první tři, et al. Příklad citace článku v časopise: 39 Dupont IE, Carpentier YA, Newmann PB, et al. Clinical use of lipid emulsions. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 1999;2: Příklad citace monografie: Diener HC, Wilkinson M, editors. Drug-induced headache. New York: Springer-Verlag, Text je možno doladit ještě během redakčních úprav před sazbou, a především před publikací, kdy dostane každý autor příspěvek v tiskové podobě ke korektuře a ke schválení (imprimatur). Při autorských korekturách akceptujeme i rozsáhlejší opravy, resp. případnou aktualizaci. Struktura příspěvku úvod popis případu diskuse závěr Rozsah: 2 TS (cca 4 NS) + grafické přílohy 2012;1(1):1 16 v praxi 5

6 Léčba metastatického nemalobuněčného plicního karcinomu erlotinibem ve 3. linii MUDr. Ondřej Venclíček; prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc.; MUDr. Petronela Výrostková Klinika nemocí plicních a tuberkulózy LF MU a FN, Brno Seznam použitých zkratek EGFR receptor pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor) NSCLC nemalobuněčný plicní karcinom (non-small cell lung carcinoma) HER1 receptor typu 1 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 1) BAL bronchoalveolární laváž PS stav výkonnosti pacienta (performance status) CR kompletní remise (complete remission) PR parciální regrese (partial regression) SD stabilizace onemocnění (stable disease) PD progrese onemocnění (progression of disease) PFS přežití bez progrese (progression-free survival) PR u 7,1 %, SD u 44,1 % pacientů; u 25,2 % nemocných došlo k PD. Medián přežití od data zahájení léčby byl 7,5 měsíce, pravděpodobnost 3měsíčního přežití byla 74,8 %, pravděpodobnost 6měsíčního přežití 56,7 % a pravděpodobnost ročního přežití 36,3 %. Délka PFS byla 3,1 měsíce, pravděpodobnost 3měsíčního PFS 51,2 %, 6měsíčního PFS 30,4 % a ročního PFS 16,7 %. 5 Dle výsledků velkých klinických studií (BR.21, TRUST) je léčba erlotinibem celkově hodnocena jako účinná a dobře snášená, přičemž lepších výsledků bylo dosaženo u nemocných s nižším PS na počátku léčby. 5 obrázek 1 Strukturní vzorec erlotinibu (Podle 2) Úvod Erlotinib je selektivní inhibitor tyrosinkinázové domény intracelulární části EGFR (epidermal growth factor receptor receptor pro epidermální růstový faktor), což je buněčná struktura, jejíž nekontrolovatelná aktivace zvyšuje proliferaci nádorových buněk, inhibuje apoptózu, zvyšuje invazivitu nádoru, aktivuje angiogenezi, zvyšuje schopnost nádoru metastazovat a zvyšuje riziko vzniku rezistence k léčbě jak chemoterapií, tak radioterapií. 1 Erlotinib (obrázek 1) je nízkomolekulární, synteticky připravený anilinochinazolinový derivát, 2 silně inhibující intracelulární fosforylaci receptoru HER1/EGF, exprimovaného na povrchu buněk zdravých i nádorových. Mimoto má také účinky antiproliferační. 3 Používá se k léčbě NSCLC, je účinný po perorálním podání a užívá se v dávce 150 mg jedenkrát denně ráno nalačno. Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby erlotinibem jsou vyrážka a průjem, které při výrazné manifestaci mohou vést k nutnosti snížení dávky, např. na 150 mg obden. 4 Podává se až do průkazu PD či do projevů nepřijatelné toxicity. Mezi pacienty léčenými v České republice musela být léčba pro neúnosnou toxicitu ukončena pouze u 5 % pacientů, u 6 % byla dávka snížena pro vyrážku a u 1 % pro průjem. 5 V ČR je používán od roku Při léčbě erlotinibem byly při přijatelné toxicitě získány následující výsledky: CR bylo dosaženo u 0,6 % pacientů, Popis případu Pacientka ve věku 51 let byla od prosince 2009 pro bolesti krční páteře vyšetřována na neurologickém oddělení krajské nemocnice. V rámci vyšetřování možné příčiny bolestí byl proveden předozadní skiagram hrudníku s nálezem oboustranného nehomogenního zastínění ve všech plicních polích (obrázek 2). Na základě bronchoskopie s BAL byl v květnu 2010 diagnostikován adenokarcinom, primárně v dolním laloku pravé plíce, skirrhotického typu. Vzhledem k tomu, že PS pacientky byl 0, zhodnotili jsme ji jako kandidátku onkologické terapie a v červnu 2010 byla na naší klinice provedena vyšetření ke stanovení rozsahu onemocnění. V době diagnózy se onemocnění nacházelo v klinickém stadiu IV (T2 N2 M1a). Bronchoskopie provedená na naší klinice byla bez endobronchiálního nálezu, proto jsme pracovali s diagnózou 6 v praxi

7 obrázek 2 Skiagram hrudníku , před zahájením 1. linie léčby obrázek 3 CT hrudníku , před zahájením 1. linie léčby obrázek 4 Skiagram hrudníku , regrese nálezu po 1. linii léčby z krajské nemocnice, kterou potvrdil náš patolog. Stav mutací EGFR nebyl stanoven vzhledem k nemožnosti získat vhodný materiál k vyšetření. CT vyšetření hrudníku svědčilo pro pravostranný tumor s metastatickým postižením druhé plíce a mediastinální lymfadenopatií (obrázek 3). K vyloučení metastáz do mozku jsme provedli magnetickou rezonanci hlavy, která postižení vyloučila. Vyšetření břicha ultrazvukem nezobrazilo metastatické postižení nitrobřišních orgánů. Z laboratorních odběrů provedených před započetím vlastní onkologické terapie stojí za zmínku neutropenie prvního stupně před začátkem léčby. Z anamnézy jsme zjistili, že pacientka je celoživotní nekuřačka, nádorová onemocnění se mezi jejími blízkými příbuznými nevyskytla; v osobní anamnéze bez významných komorbidit, před začátkem onkologické léčby bez chronické medikace, vyjma nepravidelně užívaných analgetik na bolesti krční páteře. V zaměstnání se podle svých slov nedostávala do styku s nebezpečnými či škodlivými látkami. Po provedení vyšetření ke stanovení rozsahu onemocnění jsme dne zahájili 1. linii léčby kombinací bevacizumabu, carboplatiny a vinorelbinu. Z nežádoucích účinků léčby se v jejím průběhu opakovaně objevovala neutropenie, hodnocená stupněm závažnosti nejvýše 3. Méně častým nežádoucím účinkem léčby byl průjem. Podávání kombinace chemoterapie a biologické léčby jsme po pěti cyklech dne ukončili, kontrolní CT hrudníku ukázalo výraznou parciální regresi pravostranného nálezu účinek je viditelný i na kontrolním skiagramu hrudníku (obrázek 4). Dále jsme od do podali dalších šest cyklů bevacizumabu. Tato fáze léčby však byla ukončena pro PD (obrázek 5). V průběhu monoterapie bevacizumabem se z nežádoucích účinků opět objevil průjem a nově i exantém obličeje. Vzhledem k přetrvávajícímu PS 0 1 byla zahájena monoterapie pemetrexedem. Celkem byly do podány tři cykly chemoterapie 2. linie, kterou pacientka mimo jednorázovou infekční komplikaci (faryngitidu) a občasný průjem snášela dobře. Po třetím cyklu však kontrolní skiagram opět ukázal progresi nálezu (obrázek 6) a kontrolní CT hrudníku nárůst četnosti i velikosti plicních ložisek, 2. linie léčby byla tedy ukončena. Kontrolní bron- obrázek 5 Skiagram , stav před 2. linií léčby obrázek 6 Skiagram dokumentující progresi při 2. linii léčby obrázek 7 Skiagram , před nasazením erlotinibu do 3. linie léčby 2012;1(1):1 16 v praxi 7

8 obrázek 8 Skiagram , po 3 týdnech užívání erlotinibu konvenční chemoterapie. Průjem ustupuje po krátkodobém přerušení léčby. 6,7 V uvedeném případě jsou nežádoucí účinky léčby převyšovány jejím dosavadním dobrým účinkem. Perorální forma léku a jediná denní dávka umožňuje dobrou spolupráci pacienta. Naším případem jsme chtěli dokumentovat, že při důsledném řešení nežádoucích účinků je možné v léčbě erlotinibem pokračovat, pokud je pro pacienta přínosná. obrázek 9 Kontrolní skiagram , po 3 měsících léčby erlotinibem choskopické vyšetření vyloučilo endobronchiální prorůstání tumoru. Po zjištění progrese tumoru po 2. linii chemoterapie jsme rozhodli, že ve 3. linii bude nasazena biologická léčba, konkrétně erlotinib (Tarceva) v dávce 150 mg jedenkrát denně. Terapie byla zahájena , časně po jejím nasazení však bylo třeba léčbu na týden přerušit kvůli exantému, který byl ve spolupráci s kožní klinikou řešen symptomaticky, aplikací lokálních kortikosteroidů. Po úpravě stavu pacientka v užívání erlotinibu pokračuje, léčbu nyní snáší dobře. V červnu 2011, po třech týdnech užívání erlotinibu (zmíněná týdenní pauza je od této doby již odečtena), byla konstatována regrese oboustranného nehomogenního nálezu na skiagramu hrudníku, která i po třech měsících léčby trvá, v započaté terapii tedy pokračujeme (obrázek 7 až 9). Z vedlejších účinků léčby dominuje kožní postižení obličeje a zad. Kontroly v naší ambulanci probíhají jedenkrát měsíčně. Diskuse a závěr Popsaný případ pokročilého plicního karcinomu dokládá účinnost erlotinibu v léčbě NSCLC. Dle závěru studií BR.21 a TRUST je léčba erlotinibem účinná a dobře snášená, což potvrzují i výsledky v ČR. Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby jsou průjem a vyrážka, které se však objevují i při podávání jiných léků, ať už biologických, či ze skupiny Literatura 1 Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353: Dowel J, Minna JD, Kirkpatrick P. Fresh from the pipeline: Erlotinib hydrochloride. Nature Rev Drug Discovery 2005;4: Skřičková J, Pešek M, Zatloukal P, et al. Výsledky léčby erlotinibem u nemocných s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic srovnání České republiky a publikovaných studií. Edukační sborník Brněnských onkologických dnů, Brno, 2011, Brno: Masarykův onkologický ústav, Dataprint: 2011: Becker A, van Wijk ARN, Smit EF, et al. Side-effects of long-term administration of erlotinib in patients with non-small cell lung cancer. J Thoracic Oncol 2010;5: Skřičková J, Pešek M, Zatloukal P, et al. Erlotinib in patients with advanced non-small- -cell lung cancer (NSCLC): Results on 973 patients from Tarceva Register of Czech Republic. J Thoracic Oncology 2010;5(Suppl 1):S Reck M, van Zandwijk N, Gridelli C, et al. Erlotinib in advanced non-small cell lung cancer: efficacy and safety findings of the global phase IV Tarceva Lung Cancer Survival Treatment Study. J Thoracic Oncol 2010;5: Molina JR, Adjei AA, Jett JR. Advances in chemotherapy of non-small cell lung cancer. Chest 2006;130: v praxi

9 Cetuximab v kombinaci s radioterapií jako konkomitantní léčba lokálně pokročilého spinocelulárního karcinomu kořene jazyka a levé tonsily MUDr. Jana Strážnická Onkologická klinika, Fakultní nemocnice Olomouc Úvod Zhoubné nádory v oblasti hlavy a krku představuji širokou škálu různých nádorových lokalizací od tumorů dutiny ústní a jazyka až po tumory hrtanu. Společné mají tyto nádory to, že postihují mnohem častěji muže než ženy (poměr je zhruba 80 % vs. 20 %) 1 a že přibližně v 95 % všech případů se histologicky jedná o dlaždicobuněčný (spinocelulární) karcinom. 2 Další charakteristikou těchto nádorů je to, že rozhodující z hlediska pravděpodobnosti dlouhodobého přežití pacientů s těmito nádory je možnost použití radikální lokoregionální terapie. Protože primárně chirurgicky resekovatelných nádorů je asi 30 %, 2 je pro zbývající pacienty rozhodující radioterapie. V primární léčbě lokálně pokročilých nádorů hlavy a krku se jako nejúčinnější jeví kombinace radioterapie s chemoterapií, kterou je dosahováno kompletních regresí nádorového postižení v 70 a více procentech. 2 Konkomitantní chemoradioterapie je však provázena zvýšenou toxicitou léčby. Novou možností konkomitantní léčby lokoregionálně pokročilých nádorů hlavy a krku je kombinace radioterapie s biologickou léčbou, konkrétně s protilátkou proti receptoru pro epidermální růstový faktor (EGF), neboť nádorové buňky spinocelulárního karcinomu v hojné míře exprimují receptory pro EGF (EGFR). Inhibice aktivity těchto receptorů a jejich buněčné signální kaskády zastaví růst nádoru a navodí jeho regresi. Cetuximab (Erbitux) je monoklonální protilátka působící jako selektivní inhibitor EGFR. Cetuximab v kombinaci s radioterapií měl v klinických studiích významně vyšší účinnost ve srovnání s radioterapií samotnou a při nepřímém srovnání byla účinnost této kombinované léčby minimálně shodná jako účinnost konkomitantně či indukčně podávané chemoterapie, nebo vyšší. Bioradioterapie je indikována nejen u pacientů, u kterých je kontraindikováno podání chemoterapie (z důvodu komorbidit) přínos byl prokázán také u pacientů s Karnofského indexem (KI) 80 % a u nemocných starších 65 let. 3 V této kazuistice popisujeme případ poměrně mladého pacienta s lokálně značně pokročilým spinocelulárním karcinomem kořene jazyka a levé tonsily, u kterého bylo dosaženo kompletní regrese nádorového postižení při konkomitantní léčbě cetuximabem a radioterapií. Cetuximab byl vcelku dobře snášen a umožnil provedení radikální radioterapie bez přerušení v celém plánovaném rozsahu. Popis případu Pacientem je muž ve věku 59 let s diagnózou spinocelulárního karcinomu dutiny ústní. Onemocnění u něho začalo opakovanými bolestmi v krku a chrapotem v prosinci Při kontrole u praktického lékaře mu byla nasazena antibiotická terapie, jež však byla bez účinku a obtíže přetrvávaly. V lednu 2009 se objevilo zduření na levé straně krku. Praktický lékař znovu nasadil antibiotickou léčbu, která byla opět neúčinná. Teprve počátkem února 2009, tedy přibližně 2 měsíce od vzniku prvních obtíží, byl pacient odeslán na odborné vyšetření na ORL kliniku. Zde byla provedena přímá laryngoskopie, jež odhalila nádor v dolním pólu levé tonsily a kořene jazyka. Dále byl potvrzen nález paketů uzlin v levé krční krajině. Histologické vyšetření z provedené nádorové biopsie prokázalo keratinizující spinocelulární karcinom G2. Následně bylo provedeno vyšetření PET-CT, které kromě základního nádorového postižení v oblasti kořene jazyka a levé tonsily zjistilo i oboustranné mnohočetné metastatické postižení krčních uzlin. Diagnóza byla uzavřena jako spinocelulární karcinom dutiny ústní s metastázami do lymfatických uzlin, stadium T4 N2c M0. Na ORL klinice byla dne provedena radikální bloková disekce krčních uzlin vlevo a konzervativní bloková disekce krčních uzlin vpravo, jelikož v této lokalizaci nebylo 2012;1(1):1 16 v praxi 9

10 možné provést radikální resekci s ohledem na těsné naléhání metastaticky postižených uzlin na vnitřní jugulární žílu. Při operaci nebylo nutné provést tracheostomii. V období od do podstoupil pacient na onkologické klinice radioterapii na oblast primárního nádoru a oblasti krčních a nadklíčkových uzlin oboustranně. Radioterapie byla provedena pomocí lineárního akcelerátoru s využitím brzdného záření o energii 6 MeV. Celková dávka záření byla 70 Gy/35 frakcí/5 dní v týdnu. Jeden týden před zahájením radioterapie a následně po celou dobu probíhající radioterapie byl podáván cetuximab ve standardním dávkování 1x týdně. Pacient absolvoval kombinovanou léčbu radioterapie + cetuximab v plném plánovaném rozsahu a bez přerušení. Kontrolní CT vyšetření provedené zhruba 2 měsíce po ukončení kombinované léčby ( ) neprokázalo žádnou přítomnost nádorových změn, obraz tedy odpovídal kompletní regresi jak v oblasti primárního nádoru, tak v oblastech spádových lymfatických uzlin. Pacient byl následně dispenzarizován a pravidelně kontrolován na ORL klinice a onkologické klinice. Při kontrolním vyšetření na ORL klinice dne byla zjištěna rezistence na krku vlevo. Pacient současně udával diplopii. Dne byla provedena exstirpace lymfatické uzliny na krku vlevo a následující den bylo provedeno CT vyšetření hlavy. V exstirpované uzlině byla histologicky potvrzena metastáza spinocelulárního karcinomu. CT vyšetření hlavy zjistilo nádorovou infiltraci v oblasti levé dutiny nosní a v ethmoidální kosti, ve frontálních dutinách oboustranně a v mediální části levé očnice, s destrukcí okolního skeletu. Následně bylo doplněno vyšetření PET-CT ( ), při kterém byla zjištěna zvýšená metabolická aktivita v levé nosní dutině, ethmoidální kosti, frontálních dutinách oboustranně a v mediální části levé očnice. Objem patologické tkáně dosahoval velikosti cca 43 x 23 x 48 mm, nález svědčil o přítomnosti vitální nádorové tkáně. Od byla zahájena systémová léčba 1. linie, a to kombinací cisplatina + 5-fluorouracil (kontinuální 5denní infuze), aplikovanou 1x za 3 týdny. Celkem byly podány 4 cykly a byla léčba ukončena. Kontrolní PET-CT vyšetření bylo již bez prokazatelně zvýšené metabolické aktivity. Při podávání cetuximabu se u pacienta objevily specifické nežádoucí účinky svědící makulopapulózní exantém kůže s maximálním výsevem na kůži obličeje a obou horních končetinách. Reakce na kůži a na sliznicích dutiny ústní během radikální radioterapie s potenciací cetuximabem byla pouze stupně a u pacienta během léčby nedošlo k úbytku hmotnosti ani ke zhoršení dysfagických obtíží. Pacient si v průběhu léčby aplikoval na postiženou kůži kombinaci kortikosteroidů a antibiotik s velmi dobrým účinkem. Těžší stupeň kožní reakce v průběhu aplikace inhibitorů EGFR svědčí pro dobrou léčebnou odpověď. Závěr Konkomitantní kombinovanou léčbou cetuximab + radioterapie bylo dosaženo kompletní regrese rozsáhlého nádorového postižení v oblasti dutiny ústní a spádových lymfatických uzlin. Cetuximab nezhoršil snášenlivost radioterapie, kterou bylo možné provést bez přerušení v původním plánovaném rozsahu. Jediným nežádoucím účinkem cetuximabu byl makulopapulózní exantém, který je typickým nežádoucím účinkem celé třídy inhibitorů EGFR. Relaps onemocnění, k němuž došlo v odstupu 12 měsíců od skončení konkomitantní léčby, byl úspěšně zvládnut kombinovanou chemoterapií cisplatinou a 5-FU, která byla podávána v kontinuální pětidenní infuzi. V současné době je pacient bez známek nádorového postižení. Literatura 1 Nádory hlavy a krku, Časový vývoj hrubé incidence srovnání mužů a žen, Projekt Registr ERBITUX, Karcinom hlavy a krku 3 Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006,354: v praxi

11 Kazuistika pacienta s metastatickým renálním karcinomem léčeného everolimem MUDr. Jana Katolická, Ph.D.; MUDr. Arne Rovný * ; MUDr. Petr Vlček, Ph.D. ** ; MUDr. Jiří Vaníček *** ; MUDr. Antonín Krpenský **** Onkologicko-chirurgické oddělení, *Urologické oddělení, **I. chirurgická klinika, ***Klinika zobrazovacích metod a ****Ústav patologie, FN u svaté Anny, Brno Úvod Nádory ledvin v České republice se na všech malignitách kromě diagnózy C44 (jiné kožní nádory) podílejí u mužů 6,3 procenty a u žen 4,1 procenty. Celosvětově zaujímá Česká republika v incidenci zhoubných nádorů ledvin první místo. Pacienti s metastatickým renálním karcinomem měli ještě v nedávné minulosti velmi krátkou dobu přežití. V léčbě se v 1. linii uplatňovaly cytokiny. Následně studie s tyrosinkinázovými inhibitory a poté i s inhibitory kinázy mtor prokázaly prodloužení doby do progrese onemocnění a prodloužení přežití nemocných s diseminovaným renálním karcinomem. Naše kazuistika popisuje léčbu pacienta se světlobuněčným metastatickým karcinomem ledviny v souladu s terapeutickými možnostmi, jak se vyvíjely dle indikací zdravotních pojišťoven. Poukazuje také na potřebu mezioborového přístupu k léčbě pacienta s karcinomem ledviny. Popis případu Pacient se narodil v roce Nádorové onemocnění se podle anamnestických údajů v rodině nevyskytlo. Od roku 2005 se pacient léčí s vysokým krevním tlakem, z operací mu byla v roce 1998 provedena cholecystektomie. Pravidelně užívá antihypertenziva. V lednu 2005 byl pro makroskopickou hematurii vyšetřen v soukromé urologické ambulanci ve Znojmě, kde bylo provedeno ultrazvukové vyšetření močového traktu a zjištěna rezistence na ledvině vlevo. Následně provedené CT vyšetření břicha potvrdilo nádorovou rezistenci na levé ledvině, bez postižení spádových uzlin, bez přítomnosti metastáz v ostatních parenchymových orgánech. Po doplnění rtg srdce a plic a scintigrafie skeletu byla vyloučena vzdálená diseminace. V březnu 2005 na urologickém oddělení Fakultní nemocnice u svaté Anny (FNUSA) v Brně pacient podstoupil radikální levostrannou nefrektomii. Patologem byl histologicky diagnostikován duplexní karcinom ledviny středně diferencovaný (G2) papilární karcinom z renálních buněk, bez transkapsulární invaze, a špatně diferencovaný (G3) světlobuněčný renální karcinom s invazí do tukové tkáně, bez patrné angioinvaze do velkých žil. Ureter i nadledvina byly bez nádorové infiltrace. Nemocný byl dále dispenzarizován v ambulanci urologické onkologie FNUSA v Brně s diagnózou Ca renis l. sin., histologicky duplexní karcinom ledviny z renálních buněk s více rizikovým podílem světlobuněčné složky, pt3a N0 M0. V květnu 2008 při ambulantní kontrole byla na CT mediastina a plic popsána mediastinální a oboustranná hilová lymfadenopatie, uzliny velikosti do 30 mm. V plicním parenchymu nebyly zjištěny změny (obrázek 1). Začátkem června 2008 byla provedena videomediastinoskopie, při které byly paratracheálně vpravo nalezeny objemné pakety uzlin, což bylo v korelaci s nálezem CT. Histologické vyšetření odebraných vzorků potvrdilo infiltraci postižených uzlin světlobuněčným karcinomem odpovídajícím metastatické obrázek 1 CT mediastina a plic 5/ ;1(1):1 16 v praxi 11

12 infiltraci konvenčním karcinomem z renálních buněk. V červnu 2008 byla u pacienta, který byl dle prognostických faktorů zařazen do skupiny s nízkým rizikem, zahájena terapie cytokiny, interferonem-α 6 MIU s. c. 3x týdně. Z nežádoucích účinků byla zaznamenána pouze anemie stupně 1, sucho v ústech, po prvních dvou aplikacích flu-like syndrom s teplotou do 38 C. Po 9 měsících léčby cytokiny však bylo na kontrolním CT mediastina, plic a břicha v únoru 2009 popsáno další zvětšení mediastinálních uzlin, nejvýraznější při aortálním oblouku (z 3,5 na 6,5 cm). Vzhledem k progresi byla v únoru 2009 u pacienta zahájena biologická léčba byl nasazen sorafenib 800 mg/den p. o. Vzhledem ke gastrointestinální toxicitě stupně 2 3 byl po 14 dnech užívání sorafenib na 10 dní vysazen, následně po ústupu průjmu a zklidnění nevolnosti byla léčba opět zahájena ve snížené dávce (400 mg/den p. o. podávaných po dobu 14 dnů). V dalším průběhu léčby se už nežádoucí účinky ve smyslu gastrointestinální toxicity neobjevily a pacient užíval plnou dávku (800 mg/den p. o.). Dále se projevily pouze kožní změny, a to suchá, olupující se kůže na ploskách dolních končetin. Vzhledem k úvodní gastrointestinální toxicitě došlo u pacienta k úbytku hmotnosti o 4 kg. obrázek 2 CT mediastina a plic 5/2009 obrázek 3 CT mediastina a plic 7/2009 objevily supraventrikulární extrasystoly. Po kardiologem upravené medikaci se další kardiální obtíže nevyskytovaly, léčba sunitinibem byla přerušena na 12 dní. V pokračování léčby sunitinibem nemocný zaznamenal pachutě v ústech a sušší jazyk, po celou dobu léčby byl bez projevů kožní toxicity. Laboratorně jsme zaznamenali pouze trombocytopenii stupně 1, bez klinických projevů. Kontrolní CT vyšetření, které bylo vzhledem ke kardiálním komplikacím provedeno po dvou měsících léčby, v červenci 2009, popsalo další progresi sledovaného metastatického procesu v mediastinu vpravo a nové ložisko v plicích (obrázek 3). I přes progresi onemocnění byl pacient stále ve výborném klinickém stavu (PS 0), proto mu byl v srpnu 2009 nasazen everolimus v dávce 10 mg/den p. o. Po měsíci se obrázek 4 CT mediastina a plic 11/2009 Po třech měsících léčby, v květnu 2009, bylo provedeno kontrolní CT vyšetření mediastina, plic a břicha, jež ukázalo další progresi velikosti mediastinálních uzlin, největší při aortálním oblouku (další zvětšení z 6,5 na 9 cm). Splývající hilové uzliny vpravo tvořily infiltrát o velikosti 7 x 4,5 cm (obrázek 2). Vzhledem k progresi onemocnění a stále výbornému klinickému stavu (PS) byla od 5/2009 změněna terapie a byl nasazen sunitinib 50 mg/den p. o., který byl podáván po dobu 30 dní se 14denní pauzou. Během léčby sunitinibem byla zaznamenána srdeční arytmie. Pacient byl proto vyšetřen v interní ambulanci, kde se na EKG nově 12 v praxi

13 objevily obtíže při polykání, občas pocit škrabání v krku, jinak léčba probíhala bez závažnějších potíží. Podle kontrolního CT mediastina, plic a břicha došlo již po třech měsících léčby everolimem, v listopadu 2009, k regresi velikosti sledovaných metastaticky zvětšených uzlin mediastina (o cca 1 cm v každém rozměru). Ložiskové změny charakteru metastáz v plicním parenchymu prokázány nebyly (obrázek 4). Po dalších 6 měsících podávání everolimu byly metastázy v oblasti mediastina a hilů stacionární. Na CT mediastina a plic se vpravo bazálně nově objevila nepravidelně snížená transparence charakteru dysatelektatických změn, nebylo možné vyloučit ani zánětlivou složku. Klinické projevy zánětu jako teploty, dušnost, kašel, popřípadě hemoptýzu však nemocný negoval. V době zpracování kazuistiky (listopad 2010) je pacient léčen everolimem 16 měsíců. Nález uzlinového postižení v mediastinu je podle vyšetřovacích metod bez progrese, jsou však přítomny výraznější pozánětlivé a dysatelektatické kondenzáty plicního parenchymu oboustranně (obrázek 5). I přes CT nález pneumonitidy nemá nemocný žádné příznaky zánětu. Provedené plicní vyšetření včetně funkčního vyšetření plic neprokázalo závažné postižení plicní tkáně, léčebnou dávku everolimu jsme proto nesnižovali. Po celou dobu léčby everolimem byl pacient tlakově kompenzován, nevyskytly se u něj žádné kardiální obtíže, pouze na rukou se objevila sušší kůže. Od začátku terapie nedošlo k úbytku hmotnosti, která je stále 96 kg. V laboratorních testech byla zaznamenána pouze anemie stupně 1, hemoglobin 108 g/l, dále zvýšená koncentrace kreatininu (146 µmol/l) a cholesterolu (6,07 mmol/l). Závěr Metastatický renální karcinom má zpravidla nepříznivou prognózu. V 1. linii léčby se u nemocných s dobrou prognózou dle kritérií MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) dlouhá léta uplatňoval interferon-α. V současné době se do 1. linie léčby pacientů ve skupině nízkého obrázek 5 Obraz neinfekční pneumonitidy a středního rizika posunula také cílená léčba, a to sunitinib a bevacizumab v kombinaci s interferonem-α. Pro léčbu 2. linie se používají multikinázové inhibitory sunitinib a sorafenib. Probíhají dlouhé diskuse na téma sekvenčního podání sunitinib sorafenib versus sorafenib sunitinib kvůli progresi onemocnění. Doporučení pro optimální pořadí těchto léků v běžné praxi prozatím stanoveno nebylo. Perorální inhibitor mtor everolimus, který je možno použít v 2. a 3. linii léčby renálního karcinomu, prokázal ve srovnání s placebem ve studii III. fáze RECORD u pacientů po předchozí léčbě sunitinibem, sorafenibem či interferonem-α a bevacizumabem prodloužení doby do progrese onemocnění (4,9 vs. 1,9 měsíce). Pacient prezentovaný v naší kazuistice má po selhání léčby cytokiny a dvěma multikinázovými inhibitory velmi dobrý a dlouhodobý přínos z léčby inhibitorem mtor. Terapie everolimem je přitom provázená minimální toxicitou, výbornou snášenlivostí, a s tím související dobrou kvalitou života. 2012;1(1):1 16 v praxi 13

14 Zkušenosti s chelatační léčbou u pacientky s myelodysplastickým syndromem MUDr. Petra Bělohlávková II. interní klinika oddělení klinické hematologie FN a LF UK, Hradec Králové Úvod Nejčastější problém u pacientů s myelodysplastickým syndromem (MDS) nízkého rizika představuje anemie, a velká část pacientů je odkázána na pravidelnou hemosubstituční léčbu. Chronická závislost na transfuzích je u pacientů s MDS hlavní příčinou rozvoje přetížení železem, neboť každá transfuzní jednotka obsahuje mg železa (Fe). K dalším faktorům, které se na rozvoji přetížení Fe podílejí, patří zvýšená resorpce Fe ze střeva, nadměrné uvolňování Fe z buněk či snížení vazebné kapacity pro železo snížením syntézy transferinu. Nadbytečné Fe se hromadí především v srdci, játrech, pankreatu nebo endokrinních orgánech. Několik studií pacientů s MDS již dokumentovalo nepříznivý účinek transfuzní závislosti a vysoké hladiny ferritinu na morbiditu a mortalitu nemocných. Další práce pak poukazují na negativní vliv vznikajících hydroxylových radikálů na orgány a současně na zhoršení genomové nestability s vyšším rizikem transformace do leukemie. Dvě velké studie (Rose a spol.; Leitch a spol.) prokázaly naopak příznivý účinek chelatační léčby na přežití pacientů s MDS (115 vs. 50 měsíců; 160 vs. 60 měsíců). U některých pacientů dochází při chelataci také ke zlepšení hematopoezy v kostní dřeni a následně ke zlepšení krevního obrazu s možným snížením potřeby transfuzí. Podle současných doporučení je chelatační léčba indikována u pacientů s MDS nízkého rizika (nízké nebo střední-1 podle mezinárodního prognostického skóre IPSS) se stabilní chorobou, kteří jsou závislí na transfuzích (obdrželi > 20 transfuzních jednotek [TU]), s hodnotou ferritinu obrázek 1 Vývoj hladiny ferritinu při léčbě deferasiroxem obrázek 2 Vývoj hodnot jaterních testů při léčbě deferasiroxem > µg/l. Přetížení Fe napomáhá také rozvoji infekcí včetně závažných infekcí mykotických, a proto by chelatace měla být zvažována u pacientů s MDS před plánovanou allogenní transplantací hematopoetických buněk. Popis případu V naší kazuistice popisujeme případ 73leté nemocné, u které byl v lednu 2006 diagnostikován MDS typu 5q-syndromu dle WHO klasifikace s nízkým rizikem (IPSS 0). Nemocná se dosud léčila pouze pro Hashimotovu thyreoiditidu a užívala substituční léčbu levothyroxinem (Letrox). Během 6 měsíců docházelo k postupnému poklesu hemoglobinu, léčba rekombinantními humánními erytropoetiny byla neúčinná a nezabránila nutnosti zahájení pravidelného podávání transfuzí. Úvodní potřeba 2 TU měsíčně se postupně navýšila na 4 TU měsíčně. V červnu 2009 celkový počet transfuzí dosáhl 26 TU a hodnota ferritinu byla µg/l. Z dalších laboratorních hodnot byla přítomna normální koncentrace kreatininu (59 µmol/l), ale vyšší hodnoty jaterních testů ALT 2,62 µkat/l, AST 1,34 µkat/l. Nález na játrech a žlučníku při sonografii břicha byl normální a nebyla prokázána ani jiná příčina patologie jaterních testů. U nemocné se dosud nevyskytovaly žádné kardiální obtíže. V červnu 2009 byla zahájena chelatační léčba deferasiroxem (Exjade) v úvodní dávce 15 mg/kg (1 000 mg/denně). Velmi krátce po zahájení léčby se u nemocné objevily gastrointestinální obtíže v podobě ranní nevolnosti až občasného zvracení, pro které pacientka musela deferasirox vysadit. Po domluvě jej začala užívat místo ráno večer dvě hodiny po večeři a při tomto dávkovacím schématu obtíže 14 v praxi

15 tabulka 1 Doporučení pro řešení gastrointestinálních obtíží Nežádoucí účinek Nauzea a zvracení Průjem Mírná forma (2 4 stolice/den) Středně závažná forma (4 6 stolic/den) Závažná forma (nad 6 stolic/den) Bolesti břicha Doporučení Není nutno přerušit léčbu, stačí pozvolná a stabilní hydratace. Je vhodné podávat lék večer (30 minut před jídlem nebo 2 hodiny po jídle) nebo jej užívat současně s jídlem. Není nutno přerušit léčbu, stačí dostatečná hydratace, symptomatická léčba průjmu, probiotika. Nedojde-li po 2 dnech ke zlepšení stavu, je nutné léčbu přerušit. Doporučuje se snížit dávku na 10 mg/kg/den a učinit shodná opatření jako u lehkého průjmu. Doporučuje se přerušit terapii a zahájit symptomatickou léčbu (viz výše). Po zlepšení obtíží lze zahájit léčbu opatrně nízkou dávkou. Pacienti by měli pít hodně tekutin, vyhýbat se těžké stravě. Je nutné vyvarovat se analgetik a antiflogistik. Vhodné je lék užívat večer. odezněly. Po třech měsících byla dávka deferasiroxu navýšena na 18 mg/kg (1 250 mg/denně) s dobrou snášenlivostí. Při kontrolním vyšetření za tři měsíce jsme zjistili normalizaci jaterních testů a po šesti měsících jsme zaznamenali první výraznější pokles hladiny ferritinu (obrázek 1 a 2). Po jednom roce léčby byla hladina ferritinu již velmi nízká (512 µg/l), a proto mohla být dávka deferasiroxu redukována na 7,5 mg/kg (500 mg/denně). Příznivý účinek chelatační léčby u této nemocné se současně projevil snížením potřeby transfuzí (ze 4 TU na 2 TU měsíčně), ke kterému došlo již po 6 měsících podávání deferasiroxu. Tato snížená potřeba transfuzí nadále přetrvává. V současné době je k udržení trvale nízkých hodnot ferritinu nadále podávána dávka 7,5 mg/kg, kterou pacientka při užívání přípravku večer velmi dobře snáší. Diskuse Podle našich zkušeností s léčbou deferasiroxem představují gastrointestinální obtíže především po zahájení léčby nejčastější nežádoucí účinek, který je však symptomatickou léčbou a změnou doby užívání zpravidla dobře ovlivnitelný (tabulka 1). V našem malém souboru 16 pacientů léčených deferasiroxem se gastrointestinální obtíže objevily u pěti pacientů. Žádný pacient však nemusel léčbu z tohoto důvodu ukončit, byli jsme limitováni pouze v cílové dávce deferasiroxu. Z dalších nežádoucích účinků jsme ve dvou případech zaznamenali přechodný exantém, který však bez nutnosti vysazení přípravku rovněž odezněl. Ke zhoršení renálních funkcí dochází v různém časovém úseku po zahájení léčby deferasiroxem a tato situace často vyžaduje úpravu dávky nebo přechodné vysazení deferasiroxu. Zhoršení renálních funkcí bylo v naší skupině zaznamenáno u tří pacientů, u žádného z nich však nebylo důvodem trvalého ukončení léčby deferasiroxem. U naší pacientky jsme chelatační léčbou docílili velmi dobrého poklesu hladiny ferritinu, kterého však nedosáhneme u všech chelatovaných pacientů. Z našeho pozorování není vyloučeno, že se na výsledném dobrém léčebném účinku spolupodílí i podtyp MDS (5q-syndrom) a skutečnost, že tato nemocná zatím neobdržela extrémně vysoký počet transfuzí. Současně jsme během léčby u nemocné pozorovali zlepšení hematopoezy se snížením potřeby transfuzí tento účinek chelatační léčby se vyskytuje jen u některých nemocných a je zcela nepředvídatelný. Rovněž není zcela objasněn přesný mechanismus vzniku tohoto jevu. Předpokládá se, že může být zprostředkován snížením NTBI (non-transferrin- -bound iron) nebo zvýšením počtu erytrocytárních kolonií. Ve studii in vitro bylo také prokázáno, že deferasirox působí jako silný inhibitor nukleárního faktoru-κb (NF-κB), který je klíčovým faktorem řady buněčných procesů. Tímto mechanismem by mohl deferasirox působit přímo na maligní klon. Po zahájení chelatační léčby jsme u nemocné pozorovali i normalizaci jaterních testů, jejichž patologie byla zřejmě známkou orgánové toxicity při přetížení Fe. Definitivní potvrzení by přineslo provedení jaterní biopsie či magnetické rezonance jater, ale tato vyšetření standardně neprovádíme. V některých studiích bylo snížení jaterních testů během chelatační léčby již dříve popsáno. Závěr I když chelatační léčba má dnes svoje místo v léčbě nemocných s MDS, je stále předmětem častých diskusí mezi odborníky. Hlavní otázku představuje skutečnost, že zatím není dostatek důkazů ve prospěch chelatační léčby a zlepšení orgánových funkcí. Na druhé straně zcela nový pohled přináší informace o schopnosti deferasiroxu inhibovat NF-κB, což by mohlo v budoucnu ovlivnit výběr pacientů, pro něž bude chelatační léčba vhodná. K objasnění všech těchto otázek přispějí prospektivní studie, které jsou zahajovány nebo plánovány. Literatura 1 Malcovati L, Germing U, Kuendgen A, et al. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2007;25: Leitch HA. Improving clinical outcome in patients with myelodysplastic syndrome and iron overload using iron chelation therapy. Leuk Res 2007;31(Suppl 3):S Gattermann N. Guidelines on iron chelation therapy in patients with myelodysplastic syndromes and transfusional iron overload. Leuk Res 2007;31(Suppl 3):S Rose C, Brechignac S, Vassilief D, et al. Positive impact of iron chelation therapy (CT) on survival in regularly transfused MDS patients. A prospective analysis by the GFM. Blood 2007; 110:abstract Porter J, Galanello R, Saglio G, et al. Relative response of patients with myelodysplastic syndromes and other transfusion- -dependent anaemias to deferasirox (ICL670): a 1-yr prospective study. Eur J Haematol 2008;80: Pullarkat V. Objectives of iron chelation therapy in myelodysplastic syndromes: more than meets the eye? Blood 2009; 114: Messa E, Cilloni D, Saglio G. Iron chelation therapy in myelodysplastic syndromes. Adv Hematol 2010;2010: Messa E, Carturan S, Maffè C, et al. Deferasirox is a powerful NF-κB inhibitor in myelodysplastic cells and in leukemia cell lines acting independently from cell iron deprivation by chelation and reactive oxygen species scavenging. Haematologica 2010;95: Takatoku M, Uchiyama T, Okamoto S, et al. Retrospective nationwide survey of Japanese patients with transfusion- -dependent MDS and aplastic anemia highlights the negative impact of iron overload on morbidity/mortality. Eur J Haematol 2007;78: ;1(1):1 16 v praxi 15

16 Navštivte nové stránky 2/2012 2/2012 snadná orientace podrobné vyhledávání kompletní obsah aktuálního čísla videozáznamy z konferencí archiv všech vydání on-line předplatné Kontakt na redakci časopisu: smetanova@farmakoterapie.cz Farmakon Press, spol. s r.o., vydavatel časopisu Farmakoterapie, Mánesova 27, Praha 2, tel.: , fax: ,