Zhoubné nádory prsu Incidence a mortalita v České republice (2000) abs. na C50 incidence ,4 mortalita ,8

Transkript

1 6 KARCINOM PRSU Epidemiologie Vedle ZN kůže představuje tato skupina nejčastější malignitu u žen ve vyspělých zemích světa. Věkově specifická incidence postupně výrazně narůstá (od věkové skupiny 30-letých až do skupiny 70-letých). Zhoubné nádory prsu Incidence a mortalita v České republice (2000) ZN prsu ŽENY abs. na C50 incidence ,4 mortalita ,8 Rizikové faktory. 1) silné expozice v ionizujícím záření nezhoubné onemocnění prsu ( hyperplazie s atypiemi) věk prvního těhotenství ( riziko stoupá s věkem prvního těhotenství) rasa ( bělošky jsou postiženy častěji než afroameričanky, nejmenší riziko mají hispanky a asiatky) rodinná anamnéza ( výskyt karcinomu prsu v rodině u prvostupňových pokrevních příbuzných) karcinom prsu v osobní anamnéze časný nástup menarche ( před 12. rokem života) pozdní nástup menopauzy (( po 50. roce života) 2) slabé antikoncepce ( hlavně u žen, které jí začaly užívat před 20. rokem života) hormonální substituční léčba ( hlavně kombinovaná substituce estrogen + progesteron) alkohol zvýšený příjem tuků ve výživě Histologie Primární karcinomy prsu histologická klasifikace (WHO, AFIP) /Epiteliální maligní nádory prsu/ I. Neinvazivní ca in situ : 1. Lobulární ca in situ - LCIS 8520/2 2. Duktální ca in situ - DCIS (včetně všech forem: komedo, papilární ) 8500/2 (8501/2, 8503/2 ) Pagetův karcinom

2 II. Invazivní: A. Lobulární (všechny varianty: klasický, solidní, alveolární, tubulolobulární, histiocytoidní, z prstenčitých bb., pleomorfní) 8520/3 B. Duktální 1. Duktální, NS 8500/3 2.Papilární (intraduktální, intracystický) 8503/3, 8504/3 3.Tubulární 8211/3 4. Mucinózní 8480/3 5. Kribriformní 8201/3 6. Medulární, m. s lymfoidním stromatem 8510/3, 8512/3 7. Atypický medulární 8510/3 8. Komedonový 8501/3 9. Apokrinní 8401/3 10. Adenoidně cystický 8200/3 11. Cystický hypersekreční 12. Sekreční (juvenilní) 8502/3 13. Na glykogen bohatý (glycogen-rich, světlobuněčný) 8312/3 14. Secernující lipidy (lipid-rich) 8314/3 15. Karcinom s metaplasií (dlaždicovou, chrupavčitou, kostní,s osteoklastoidními bb) 8570/3, 8571/3 Adenoskvamózní a skvamózní karcinom. 8560/3, 8070/3 16. Karcinom s endokrinními rysy Prognostické a prediktivní faktory Pacient Charakteristika nádoru Biomarkery Věk Velikost nádoru Histologický typ Stav axilárních uzlin Standardizovaný patologický grade Stav hormonálních receptorů Proliferační index HER2 Angioinvaze a lymfoinvaze Nádorové markery CEA, CA 15-3 Vyšetřovací metody

3 Vyšetření kategorie T,N kategorie M Obligátní Fakultativní klinické vyšetření mamografie ultrazvuk magnetická resonance CT ( kategorie T4a) pozitronová emisní tomografie rentgen plic ultrazvuk jater scintigrafie skeletu magnetická resonance CT pozitronová emisní tomografie 1 KARCINOM PRSU IN SITU 1.1 Duktální carcinoma in situ (DCIS) Léčebná strategie se tvoří na základě individuálního posouzení prognostických faktorů v souladu s přáním pacientky.zvažované rizikové faktory jsou v souladu s modifikovaným Van Nuys prognostickým indexem: Modifikovaný Van Nuys prognostický index: (VNPI) + věk skóre Věk > 70 let let < 40 let Velikost v mm < > 40 Okraje v mm > < 1 histologie Nízký grade bez nekróz Nízký grade, nekrózy Vysoký grade Léčebné možnosti DCIS 1. Prs záchovná operace bez radioterapie s anebo bez tamoxifenu dle stavu SR ( pacientky s nízkym rizikem 4, 5 dle skóre) 1. Prs zachovávající operace, radioterapie, s nebo bez tamoxifenu podle pozitivity SR (skóre 6,7, 8, 9) V případě pozitivních okrajů reoperace. 2. Modifikovaná mastektomie s nebo bez tamoxifenu podle pozitivity SR ( pacientky s vysokým rizikem 10, 11, 12). 3. Axilární dissekce ani vyšetření SNB není standardní, lze jí však zvažovat při nálezu difuzních mikrokalcifikací nebo v případě hmatného tumoru. V těchto případech nelze vyloučit přehlédnutí ložisek mikroinvaze při histologickém vyšetření preparátu. 1.2 Lobulární carcinoma in situ (LCIS) Termín LCIS znamená asi desetinásobné zvýšené riziko žen s tímto nálezem ke vzniku invazivního karcinomu (lobulárního a většinou duktálního). Incidence multicentricity je vysoká (až 90%), častější (oproti DCIS) je i postižení druhostranného prsu.

4 Léčebné možnosti LCIS 1. Sledování po diagnostické biopsii ( mamografie každoročně) 2. Podání tamoxifenu ke snížení incidence následného karcinomu 3. Bilaterální subkutánní mastektomie u žen s vysokým rizikem vzniku karcinomu prsu. Exenterace axil se nedoporučuje 4. Klinický výzkum Tamoxifen versus raloxifen u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem vzniku karcinomu prsu ( studie NSABP P-2 ) 2 INVAZIVNÍ KARCINOM 2.1 STADIUM I (T1 N0 M0), II (T0-3 N1 M0) IIIA (T0-3 N1-2 M0) Stanovení diagnózy by mělo být provedeno v následujícím pořadí: předoperačně FNA nebo tru-cut biopsií, v případě negativity předchozích punkcí pak vyšetřením na zmrzlo, operace. Preparát musí být vyšetřen na ER/PR, grading, proliferační aktivitu, HER-2/neu. ER/PR: stanovení imunohistochemicky nebo imunochemicky. Práh pozitivity při semikvantitativním hodnocení je 10%. Grading se vyšetřuje dle Elstona Elise (třístupňový) Her-2/neu se vyšetřuje imunohistochemicky, semikvantitativně pro použití Her-2/neu jako prognostického faktoru a prediktivního faktoru k odpovědi na antracyklíny. Práh pozitivity je 3+.V případě indikace léčby trastuzumabem je nutné vyšetření FISH metodou Chirurgický zákrok 1. Prs zachovávající operace (lumpektomie, kvadrantektomie, segmentální mastektomie aj.) s disekcí axily a následnou radioterapií. Histopatologicky musí být potvrzen minimální bezpečnostní lem 2. Mastektomie s disekcí axily a rekonstrukcí 3. Samotná mastektomie s disekcí axily Typ operace závisí na lokalizaci nádoru, jeho velikosti, velikosti prsní žlázy. Multicentrický nález je relativní kontraindikací pro prs zachovávající operaci Věk pacientky není kontraindikací pro prs zachovávající operaci. Stejně jako pozitivní rodinná anamnéza nebo přítomnost mutace BRCA 1/2. Věk pacientek( pod 40 let) je však nezávislým prediktivním faktorem pro vyšší incidenci lokálních recidiv při parciálním operačním zákroku. Axilární disekce je doporučována jen na úrovni I a II s minimem počtu odebraných uzlin 6 10 Vyšetření sentinelové uzliny u klinicky negativní axily a u nádorů T1 a T2, bez multifokálního nálezu nádoru v prsu. Histologicky se vyšetřuje v prořezávce v přehledném barvení. Negativita se potvrzuje imunohistochemií na cytokeratiny.

5 2.1.2 Rekonstrukce prsu Může být provedena okamžitě s mastektomií nebo kdykoliv později Doporučují se jen náhrady s náplní fyziologického roztoku, které jsou i u nás k dispozici. Silikonové implantáty jsou součástí klinického zkoušení, proto se běžně nedoporučují. Nebo plastická operace typu TRAM Adjuvantní radioterapie Adjuvantní radioterapie na stěnu hrudní a regionální lymfatické uzliny po mastektomii U pacientek s vysokým rizikem lokálního relapsu (postiženy 4 uzliny a více, extrakapsulární postižení lymfatické uzliny, neúplná disekce axily, pozitivní apex axily, velký nádor (T3,T4), nepoměr mezi velikostí prsu a nádoru, pozitivní okraje nebo velmi těsný negativní okraj nádoru. Dávky záření:hrudní stěna po radikální mastektomii 2.0 Gy do 50.0 Gy/5 týdnů regionální lymfatické uzliny axila,nadklíček 2.0 Gy do 50.0 Gy/5 týdnů,individuálně možno zvážit zvýšení dávky v oblasti axilárních uzlin (boost) Pacientky s postižením 1 3 regionálních uzlin bez výše uvedených rizikových faktorů se pro rutinní adjuvantní radioterapii nedoporučují (min. 10 vyš. uzlin) Adjuvantní radioterapie po prs zachovávající operaci Standardní je zevní radioterapie na celý prs Vzhledem k tomu, že otázka radioterapie regionálních uzlin není jednoznačně dořešena platí pravidla jako po mastektomii Po prs zachovávající operaci zevní radioterapie v rozsahu Gy /5 týdnů+ ozáření lůžka nádoru Gy denní frakcionací U duktálního karcinomu T1 bez dalších negativních prognostických faktorů ( N+,věk méně než 40 roků,mikrokalcifikace na ploše větší než 3 cm) jako alternativa zevní radioterapie na celý prs je samostatná poresekční intersticiální brachyradioterapie Adjuvantní hormonální léčba Prokázáno je zlepšení léčebných výsledků podáním tamoxifenu (TMX) u skupiny pacientek s ER pozitivními 50% redukce vzniku kontralaterálního karcinomu prsu u ER negativních při podání TMX - nutno dále objasnit optimální doba podání TMX je 5 let pro pacientky s LN negativními, pro LN pozitivní nutno dále objasnit, přesto je standardně doporučeno po 5 letech léčbu TMX ukončit podání chemoterapie a tamoxifenu u postmenopauzálních pacientek i s negativním postižením LN vede k malému, ale signifikantnímu zlepšení přežívání pravidelné rutinní gynekologické kontroly jsou i nadále doporučovány pro pacientky s dělohou užívající TMX, stejně jako u běžné populace žen. Podrobnější gynekologické vyšetření je nutné v případě abnormálního děložního krvácení

6 TMX je stále považován za protektivní lék pro koronární onemocnění. Další studie probíhají TMX vede k zachování kostní density u postmenopauzálních žen, ale může vést k poklesu kostní density u premenopauzálních žen Ovariální ablace zlepšuje přežití u premenopauzálních žen s pozitivními ER a pozitivním postižením LN (radiační, chirurgická) Definitivní význam farmakologické ovariální ablace pro standardní použití nebyl ještě stanoven Některé studie předpokládají, že karcinom prsu s overexpresí Her-2/neu může být méně senzitivní na hormonální léčbu tamoxifenem, není však důvodem těmto pacientkám léčbu tamoxifenem nepodávat. Na základě předběžných výsledků studie ATAC je považován anastrozol jako alternatívní adjuvantní léčba k tamoxifenu u postmenopauzálních pacientek, u kterých podání tamoxifenu není vhodné. Doporučovaná doba podání je na základě dosavadních výsledků 4 roky. 1.5 Adjuvantní chemoterapie U pacientek s pozitivními ER je prokázán léčebný účinek při LN neg. jen u nemocných mladší 49 let Délka podání CMF je 6 měsíců. Delší podávání nepřineslo další prospěch Antracyklinové cytostatické schéma má mírně lepší výsledky u pre i postmenopauzálních pacientek, zvláště u pozitivních LN a výrazné expresi HER-2/neu Kombinace antracyklinu a CMF zatím nebyla prokázána jako významnější Dose-Intensity režimy stále zůstávají středem pozornosti jen randomizovaných klinických studií Metotrexát následovaný podáním 5-fluorouracilu je vhodný režim pro starší pacientky LN negativní, ER negativní AC x 4 (doxorubicin, cyklofosfamid) následováno podáním paklitaxelu x 4 cykly u LN pozitivních prokázal zlepšení výsledků v parametru DFS v mediánu sledování 64 měsíců nezávisle od věku pacientek a množství postižených axilárních uzlin 6 cyklů adjuvantní chemoterapie TAC prokázalo lepší DFS a OS při mediánu sledování 55 měsíců u pacientek s 1-3 postiženými axilárnimi uzlinami bez ohledu na stav steroidních receptorů Adjuvantní chemoterapie by měla následovat do 4 týdnů po operaci Neoadjuvantní chemoterapie u stadia I a II má význam pro pacientky, které dávají přednost prs zachovávající operaci před mastektomií Odklad radioterapie až o 7 měsíců po prs zachovávající operaci, po provedené adjuvantní chemoterapii nevede k časovému prodlení. Tento faktor je významnější u pacientek s vysokým rizikem relapsu onemocnění Časování (timing) operace do určité fáze (luteální) menstruačního cyklu je zatím předčasné, pro nedostatek důkazů Pacientky s nádory do 1 cm, negativní LN, nízké riziko relapsu nemusí podstoupit adjuvantní chemoterapii. Význam TMX u těchto pacientek není jasný Léčba starších pacientek jen TMX bez operace je zatím nepřípustná mimo klinických studií V případě adjuvantní chemoterapie a hormonoterapie TMX je indikováno sekvenční podání

7 2.1.6 Léčebné možnosti Operační zákrok 1. Prs zachovávající operace (lumpektomie, disekce axily, radioterapie ) 2. Modifikovaná radikální mastektomie (disekce axily I. a II. úrovně) s nebo bez rekonstrukce prsu 3. Vyšetření SNB je možné v centrech s kvalifikovaným operačním týmem u vhodných pacientek ( klinicky a UZ negativní axilární uzliny, TU < 5 cm, bez předchozí systémové neoadjuvantní terapie) Adjuvantní radioterapie po mastektomii u pozitivních LN LN úloha radioterapie je prozatím nejasná, vyjímkou je extrakapsulární postižení LN, neúplná disekce axily a postižení apexu axily 2. 4 a více LN radioterapie se doporučuje Adjuvantní systémová léčba Negativní postižení LN Pacientky s negativním postižením LN jsou dále rozlišeny dle rizika relapsu viz tabulka č. 1. Použitý je materiál z NCI roku 2001 a závěry ze St. Gallen z roku Další možností hodnocení rizika relapsu je tzv. Nottinghamský prognostický index, který pro úplnost uvádíme v příloze č. 3. Tabulka 1: Kriteria pro stanovení rizika relapsu onemocnění Riziko stanoveno dle St. Gallen 2003 Nízké riziko ER±PgR pozit. pt 2 cm Grade 1 Věk 35 let Průměrné riziko ( stačí jeden z uvedených parametrů) ER a PgR negat Nebo: Er± pgr pozit: + pt 2 cm nebo + Grade 2-3 nebo + věk < 35 let Riziko stanovené dle NCI 2001 Nízké riziko (musí mít všechny vedené parametry) Střední riziko (znamená parametry mezi dvě riziky) Vysoké riziko (musí mít nejméně 1 uvedený parametr) Velikost nádoru 1 cm >1-2 cm >2 cm ER/PR pozitivní pozitivní negativní grading ženy mladší 35 let patří do skupiny vysokého rizika dle NCI 2001 histologie tubulární, medulární a mucinózní karcinom jsou považovány za příznivou prognózu (tabulka srovnávající histologický typ a grade je v příloze č. 2.)

8 hodnocení S-fáze a HER-2/neu patří rovněž do prognostických parametrů. S-fáze 5-10% a zejména vysoká nad 10% je významně spojena s vyšším procentem léčebných odpovědí na chemoterapii (ve stadiu II IIIA). Prozatím nejsou dostatečné informace o tom, aby byl Her-2/neu používán jako nezávislý prognostický faktor. Může sloužit jako prediktivní faktor k chemoterapii s antracykliny. Jeho výrazná pozitivita není důvodem k nepodání indikované adjuvantní hormonoterapie. Tabulka 2: Možnosti adjuvantní systémové léčby pro pacientky s negativním postižením LN Skupina pacientek Premenopauzální pacientky ER nebo PR pozitivní Premenopauzální ER nebo PR negativní Postmenopauzální ER nebo PR pozitivní Nízké riziko Průměrné riziko (individuálně je třeba zvažovat míru rizika a dle toho volit danou léčbu hormonoterapie samotná nebo v kombinaci s chemoterapií) Nízké riziko Střední riziko Vysoké riziko Žádná léčba nebo tamoxifen 1. TMX+ CHT 2. TMX samotný 3. ovariální ablace 4. GnRH analoga (výzkum) 1. CHT + TMX 2. CHT + OA nebo GnRH (výzkum) 3. CHT + TMX + OA nebo GnRH (výzkum) 4.OE nebo GnRH ± TX neexistuje neexistuje Chemoterapie Žádná léčba nebo tamoxifen 1. TMX + CHT 2. TMX 1. TMX + CHT 2. TMX Postmenopauzální ER nebo PR negativní > 70 let Žádná léčba nebo tamoxifen neexistuje neexistuje Chemoterapie 1. TMX 2. TMX + CHT 1. TMX 2. Zvážit CHT pokud ER nebo PR negativní

9 Pozitivní postižení LN Tabulka 3: Možnosti adjuvantní systémové léčby pro pacientky s pozitivním postižením LN Skupina pacientek Léčba Premenopauzální, ER nebo PR pozitivní 1. CHT + TMX 2. CHT + OA/GnRH analoga 3. CHT + TMX + OA/(GnRH analoga výzkum) 4. OA nebo GnRH analogy ± TMX Premenopauzální, ER nebo PR negativní Chemoterapie Postmenopauzální, ER nebo PR pozitivní 1. TMX + CHT 2. TMX Postmenopauzální, ER nebo PR negativní Chemoterapie > 70 let 1. TMX 2. zvážit CHT pokud SR negativní Pozn: OA - ovariální ablace Neoadjuvantní systémová léčba U pacientke, které splňují kritéria pro operabilní karcinom prsu kromě velikosti T lze zvážit neoadjuvantní systémovou léčbu: chemoterapii - lze použít režimy, které prokázaly účinnost v adjuvantním podání hormonoterapii- u postmenopauzálních pacientek s předpokládanou odpovědí na hormonoterapii ( vysoce pozitivní steroidní receptory) tamoxifen nebo inhibitor aromatáz ( letrozol) 2.2 STADIUM III B (T4, každé N, M0, každé T, N3, M0) IV (každé T, každé N, M1), RELAPS NEBO METASTATICKÉ ONEMOCNĚNÍ Doporučován je restaging pro každý relaps i lokoregionální Cytologický nebo histologický průkaz relapsu Vhodná je znalost ER/PR a HER-2/neu v době relapsu Lokoregionální relaps Operační zákrok nebo radioterapie mohou být kurativní Systémovou léčbu je vhodné zvážit při vysokém riziku vzniku vzdálených metastáz Inoperabilní III B a inflamatorní karcinom Biopsie ke stanovení histologie, ER/PR, exprese HER-2/neu Neoadjuvantní chemoterapie s antracykliny a/anebo taxany

10 Operační zákrok u pacientek odpovídajících na neoadjuvantní léčbu mastektomie, disekce axily, radioterapie hrudní stěny a regionálního lymfatického systému Prs zachovávající operace u pacientek, které dosáhly dobré nebo kompletní odpovědi na neoadjuvantní léčbu. Následuje další chemoterapie a radioterapie Hormonoterapie u pacientek s pozitivními ER nebo neznámými receptory Všechny pacientky by měly být zvažovány do klinických studií kurativní radioterapie 50 Gy na oblast prsu a sv. lymf. uzlin, doozáření nádorového ložiska Gy, event. i boost na residuální metastatické uzliny, po 2-3 měsících zvážení mastektomie při residuální chorobě Stadium IV - metastatické onemocnění Jakákoliv léčba má charakter paliativní léčby Cílem léčby je zlepšit QoL (kvalita života) a prodloužení života Možné operační zákroky Sanační mastektomie Exstirpace mozkových metastáz Exstirpace vertebrálních metastáz při kompresi míchy Exstirpace izolovaných plicních metastáz Řešení patologických (nebo hrozících) fraktur Řešení pleurálního nebo perikardiálního výpotku Možnosti radioterapie Paliativní léčba lokalizovaných symptomatických metastáz (kostní, mozkové, meningeální, míšní, metastatické bronchiální obstrukce aj.) Po operační dekompresi ozáření intrakraniálních nebo míšních metastáz Ozáření po fixaci pro patologickou frakturu Podání radioaktivního stroncia pro difúzní kostní metastázy (nukleární medicína) Možnosti systémové léčby Bisfosfonáty Při přítomnosti osteolytických i osteoplastických metastáz do kostí Hormonoterapie Tamoxifen pro nové pacientky nebo v případě ER/PR pozitivní nebo neznámých a více jak 1 rok po ukončení antiestrogenní léčby Ovariální ablace radiokastrace, chirurgická kastrace, farmakologická kastrace Radiokastrace a antiestrogen u premenopauzálních pacientek není zcela jednoznačná kombinace, i když některé studie prokazují prospěch tohoto schématu Pacientky s pozitivními nebo neznámými SR, a které dostávaly tamoxifen v posledním roce jsou kandidátky pro II. řadu hormonoterapie (IA inhibitory aromatázy). Premenopauzální pacientky by měly absolvovat ovariální ablaci. Pacientky s plicními ložisky, výraznými jaterními metastázami a postižením mozku by neměly dostat pouze hormonoterapii

11 Selhání hormonoterapie do 6 měsíců od nasazení by mělo vést k chemoterapii Trastuzumab Přibližně 25% pacientek má prokázanou zvýšenou expresi HER-2/neu Pacientky se zvýšenou expresí HER-2/neu jsou kandidátky pro kombinaci Herceptin a paklitaxel nebo monoterapii nebo klinické studie Chemoterapie Pacientky, které progredují při hormonoterapii nebo s negativními SR a pacientky viscerálními metastázami a krátkým obdobím bez onemocnění (DFI) ( méně než 2 roky) jsou kandidátky pro cytostatickou léčbu Léčba I.linie: neexistuje zlatý standard pro chemoterapii I.linie pro metastatický karcinom prsu..je doporučené zvážit kombinovanou chemoterapii pro pacientky s rychle progredujícím onemocněním nebo pro pacientky s limitovaným onemocněním v dobrém stavu, kde lze kombinovanou chemoterapií dosáhnout dobré remise onemocnění. Sekvenční monoterapie je vhodná. Kombinace chemo a hormonoterapie neprokazuje lepší přežití proti jejich sekvenčnímu podání. Léčba II. linie: nejlépe v klinických studiích Vysokodávkovaná léčba s podporou PBSC je středem pozornosti klinických studií. Neměla by se provádět mimo tyto studie.

12 Schéma pro léčbu metastatického ca dle stavu Her-2/neu: antracykliny v adjuvanci režim s taxany bez overexprese HER- 2/neu: bez antracyklinů v adjuvanci režim s antracykliny nebo taxany nebo A+T overexprese HER-2/neu paclitaxel+trastuzumab docetaxel+trastuzumab (monoterapie trastuzumabem) léčba do progrese onemocnění v případě toxicity chemoterapie a dobré léčebné odpovědi lze pokračovat v léčbě pouze trastuzumabem do progrese režim s antracyklíny v případě, že nebyly použitiy v adjuvanci nebo kombinace antracyklín+taxan nebo režim s taxány v případě KI antracyklínů Sledování (dle doporučení NCCN) anamnéza a klinické vyšetření jednou za 4-6 měsíců po dobu 5 let mamografie jednou ročně (první za 6 měsíců po skončení adjuvantní radioterapie) 5. a 6. rok anamnéza a klinické vyšetření jednou za 6 měsíců od 7. roku jednou ročně

13 Příloha 1: Adjuvantní chemoterapeutické režimy mg/m 2 způsob podání den CMF ( Bonadonna) cyklofosfamid 100 p.o metotrexat 40 i.v. 1,8 5-fluorouracil 600 i.v. 1,8 Interval 4 týdny CMF cyklofosfamid 600 i.v. 1 metotrexat 40 i.v. 1 5-fluorouracil 600 i.v. 1 interval 3 týdny CMF cyklofosfamid 600 i.v. 1,8 metotrexat 40 i.v. 1,8 5-fluorouracil 600 i.v. 1,8 interval 4 týdny AC (Fisher) doxorubicin 60 i.v. 1 cyklofosfamid 600 i.v. 1 interval 3 týdny FAC( Buzdar) 5-fluorouracil 500 i.v. 1(8) doxorubicin 50 i.v. 1 cyklofosfamid 500 i.v. 1 interval 3-4 týdny FEC 5-fluorouracil 500 i.v. 1(8) epirubicin i.v. 1 cyklofosfamid 500 i.v. 1 interval 3-4 týdny FEC ( 100) 5-fluorouracil 500 i.v. 1 epirubicin 100 i.v. 1 cyklofosfamid 500 i.v. 1 Interval 4 týdny CEF (kanadský) cyklofosfamid 75 p.o. 1-14

14 epirubicin 60 i.v. 1,8 5-fluorouracil 500 i.v. 1,8 Interval 4 týdny CAF (americký) cyklofosfamid 100 p.o doxorubicin 30 i.v. 1,8 5-fluorouracil 500 i.v. 1,8 Interval 4 týdny AC/Taxol (Henderson) doxorubicin 60 i.v. 1 cyklofosfamid 600 i.v. 1 Interval 3 týdny, podat 4 série následně paklitaxel 175 i.v. 3 hodinová infuze 1 Interval 3 týdny, podat celkem 4 série TAC doxorubicin 50 i.v. 1 docetaxel 75 i.v. 1 cyklofosfamid 500 i.v. 1 interval 3 týdny, premedikace: dexamethazon 8 mg p.o. v 6 dávkach a 12 hodin, první dávka den 1 profylakticky Ciprinol 500 mg p.o. a 12 hosin den 5-14 Chemoterapeutické režimy pro metastatické onemocnění Taxol á 3 týdny paklitaxel 175 i.v. 3 hodinová infuze 1 Interval 3 týdny, premedikace:dexametazon 20 mg i.v.,ranitidin 50 mg i.v, clemastinum (Tavegyl) 2 mg i.v. 30 minut před podáním paklitaxelu Týdenní podání paklitaxel i.v. hodinová infuze 1 Interval 1 týden, celkem 6 až 8 x, následuje 2 týdny pauza, premedikace: 8 mg dexametazonu i.v. první 2 podání, potom redukce na 4 mg i.v. v případě, že se neobjeví hypersenzitivní reakce Taxotere a 3 týdny docetaxel 100 i.v. 1 hod. infuze 1 Interval 3 týdny, premedikace: dexametazon 20 mg p.o. a 12 hodin, celkem 6 dávek, začít večer před podáním docetaxelu Týdenní podání docetaxel i.v. 30 min. infuze 1

15 Interval 1 týden, celkem 6-8 podání, potom 2 týdny pauza, premedikace: dexametazon 8 mg p.o. večer a ráno před aplikací CHT a večer po aplikaci CHT AT (docetaxel) doxorubicin 50 i.v. 1 docetaxel 75 i.v. hodinová infuze 1 Jako první podat doxorubicin, docetaxel následuje hodinu po podání doxorubicinu, premedikace: setrony, kortikoidy jako u docetaxelu, interval 3 týdny AT (paklitaxel) doxorubicin 50 i.v. 1 paklitaxel 150 i.v. 3 hodinová infuze 1 Premedikace: dexametazon 20 mg i., ranitidin 50 mg i.v. clemastin 2 mg i.v., 30 minut před podáním docetaxelu, setrony, interval 3 týdny T/NVLB vinorelbin 20 i.v. krátká infuze 1,5 docetaxel 75 i.v.hodinová infuze 1 Premedikce: jak u docetaxelu interval 3 týdny NVLB/FU vinorelbin 30 i.v. krátká infuze 1,5 5-fluorouracil 750 i.v. 1,5 Interval 3 týdny NVLB týdenní podání vinorelbin 30 i.v. krátká infuze 1 Interval 1 týden ADM/NVLB vinorelbin 25 i.v. krátká infuze 1,8 doxorubicin 50 i.v. 1 Interval 3 týdny Taxol/ADM doxorubicin 50 i.v. 1 paklitaxel 220 i.v. infuze 3 hod 24 hod po ADM Interval 3 týdny, dexametazon 20 mg p.o. 12 a 6 hodin před paclitaxelem, clemastin Tavegyl) 2 mg, cimetidin 300 mg, ondemet 8mg i.v. před ADM Herceptin/NVLB vinorelbin 25 i.v. krátká infuze 1 trastuzumab první dávka 4 mg/kg Infuze 90 minut 1 další dávky 2 mg/kg Interval 1 týden, pokud nedošlo k nežádoucím účinkům během podání trastuzumabu lze v dalším podání zkrátit aplikaci na 30 minut

16 Herceptin/Taxol weekly paklitaxel 90 i.v. infuze 60 minut 1 trastuzumab první dávka 4 mg/kg i.v. infuze 90 minut 1 další dávky 2 mg/kg i.v. infuze 30 minut Interval 1 týden, pokud nedošlo k nežádoucím účinkům během podání trastuzumabu lze v dalším podání zkrátit aplikaci na 30 minut Gemzar gemcitabin 1250 mg i.v. 1, 8,15 Interval 4 týdny Gemzar/Taxol a 3 týdny gemcitabin 1250mg i.v. 1,8 paklitaxel 175 i.v.infuze na 3 1 hodiny premedikace: dexametazon 20 mg i.v., ranitidin 50 mg i.v., clemastinum ( Tavegyl) 2 mg i.v. 30 minut před podáním paclitaxelu Herceptin/Taxol a 3 týdny trastuzumab první dávka 4 mg/kg další dávka 2 mg/kg i.v. infuze 90 min i.v. infuze 30 min paklitaxel 170 i.v. infuze na 3 hodiny premedikace :dexametazon 20 mg i.v.,ranitidin 50 mg i.v, clemastinum (Tavegyl) 2 mg i.v. 30 minut před podáním paklitaxelu weekly 1, interval 3 týdny Taxotere/Xeloda a 3 týdny docetaxel 75 i.v. infuze na 60 minut kapecitabin 2000 p.o. rozděleno do dvou denních dávekve Interval 3 týdny, premedikace: kortikoidy jako u docetaxelu a 3 týdny Xeloda kapecitabin 2500 p.o. 14 dní interval 3 týdny

17 Příloha 2: Prognostické skupiny spojené s histologickým typem a histologickým stupněm Prognóza Histologický typ Histologický stupeň Výborná tubulární Grade 1 >80% 10 let přežití invazivní kribriformní Grade 1 tubulární smíšený Grade 1 smíšený duktální NST/speciální typ Grade 1 smíšený duktální NST/lobulární Grade 1 tubulolobulární Grade 1 mucinózní Grade 1 duktální NST Grade 1 Dobrá 60-80% 10 let přežití smíšený lobulární Grade 1 klasický lobulární Grade 1 alveolární lobulární Grade 2 solidní lobulární Grade 2 mucinózní Grade 2 tubulární smíšený Grade 2 atypický medulární Grade Grade 3 smíšený duktální NST/speciální typ Grade 2 a 3 Střední 50-60% 10 let přežití duktální NST Grade 2 smíšený duktální NST/lobulární Grade 2 klasický lobulární Grade 2 smíšený lobulární Grade 2 medulární Grade Grade 3 smíšený lobulární Grade 3 Špatná <50% 10 let přežití duktální NST Grade 3 klasický lobulární Grade 3 smíšený lobulární NST/lobulární Grade 3 solidní lobulární Grade 3 tubulární smíšený Grade 3 dle Pereira a spol. 1995

18 Příloha č. 3: Nottinghamský prognostický index: NPI = 0,2 x velikost nádoru v cm + LU stage (1-3) + histol. Grade (1-3) Uzlinový stage: 1. Bez uzlinového postižení karcinomem. 2. Postižení 1 až 3 uzlin dolních etáží (I, II) NEBO interní mamární uzliny (pro mediálně lokalizované nádory) 3. Postižení 4 nebo více uzlin dolních etáží a/nebo apikální uzliny, NEBO současné postižení kterékoliv axilární a interní mamární uzliny Prognostické skupiny: Good prognosis group (GPG) : NPI < 3,4 Moderate prognosis group (MPG) : NPI > 5,41 Poor prognosis group (PPG) : NPI = 3,41-5,4 Srovnání 15-letého přežití (%) pacientek s karcinomem prsu a kontrolní skupiny bez karcinomu: NPI 15-leté přežití (%) Kontrolní skupina 83 GPG 80 MPG 42 PPG 13 (V rámci skupiny s dobrou prognózou lze vyčlenit podskupinu s excelentní prognózou hodnota NPI do 3 kdy přežití se neliší od věkově párované kontrolní populace). Terapeutické implikace NPI pro systémovou adjuvantní terapii jsou následující: GPG: Adjuvantní terapie není nutná. (Pravděpodobnost metastázování či úmrtní na karcinom je nízká, křivka přežití se těsně blíží normální populaci.) MPG a PPG v případě ER+: Endokrinní terapie. (Tamoxifen u postmenopauzálních pacientek, ovariální suprese Zoladex - u premenopauzálních.) MPG v případě ER-: Chemoterapie individuálně v závislosti na věku (u mladších žen) a stavu pacientky. Vedlejší účinky chemoterapie nutno vážit oproti relativně malému terapeutickému přínosu (z hlediska statistiky přežití). PPG v případě ER-: Chemoterapie.

19 Literatura 1. Silverstein MJ,Lagios MD, Craig PH et al. A prognostoic index for ductal carcinoma in situ. Cancer 1996,77: Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: An overview of randomised trials. Lancet 1998,351: Axelsson CK,Mouridsen HT,Zedeler K.Axillary dissection of level I and II lymph nodes is important in breast cancer vclassification. The Danish Breast Cancer Cooperative Group ( DBCG). Eur J Cancer 1992,28A: Fisher B,Anderson S,Bryad J et al Twenty-year follow up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002,347: Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 1998, 352: Knoop,AS,Bentzen SM, Nielsen MM et al. Value od epidermal growth factor receptor, HER2, p53 and steroidal receptor in predicting the efficacy af tamoxifen in high-risk postmenopausal breast cancer patients. J Clin Oncol 2001, 19: Radvin P. Aromatasa inhibitors for the endocrine adjuvant treatment of breast cancer. Lancet 2002,359: Henderson IC,Berry D, Demetri G et al.improved disease-free ( DFS) and overall survival ( OS) from the addition of sequential paclitaxel( T) but not from the escalation of doxorubicin ( A) dose level in adjuvant chemotherapy of patients ( pts) with node-positive primary breast cancer ( BC). Proceedings of ASCO 1998,17:10a. 9. Early Breast Trialistś Group. Ovarian ablation in early breast cancer. Overview of randomised trials. Lancet 1996,348: Konsensus St.Gallen 2003 ( JCO, Vol 21, No 17, September 1, 2003) Autor: Katarina Petráková, Rostislav Vyzula