Operace karcinomu prsu po neoadjuvantní léčbě výhody a nevýhody z pohledu chirurga a přínos pro pacientku

Transkript

1 Operace karcinomu prsu po neoadjuvantní léčbě výhody a nevýhody z pohledu chirurga a přínos pro pacientku Pavel Jandík Chirurgická klinika-komplexní onkologické centrum Fakultní nemocnice Hradec Králové Úvod Indukční, neoadjuvantní terapií označujeme takovou léčebnou modalitu, která předchází onkochirurgickému výkonu. Její klinická aplikace v onkologii započala v 80. letech a rozšířila se v následujícím desetiletí minulého století. Od té doby indukce našla větší či menší uplatnění v komplexní léčbě maligních nádorů na většině onkologických pracovišť. Indukce prochází stále svým vývojem, upřesňují se indikace, výběr pacienta, její zahájení, složení a timing operace po ukončení indukce. Optimální algoritmy s indukční léčbou jsou předmětem zkoumání řady studií. Onkochirurgovi a klinickému onkologovi přinesla metoda indukce u karcinomu prsu (KP) řadu pozitivních zkušeností. A hlavně přínosná je především pro pacienta. Významně se zvýšilo procento celkových odpovědí na systémovou léčbu (ORR). Především se ale navýšila četnost kompletních klinických odpovědí (ccr) a kompletních patologických odpovědí (pcr). Kromě maligního nádoru mléčné žlázy si indukční léčba našla své pevné místo v algoritmu komplexní léčby lokálně pokročilých nádorů v oblasti gastrointestinální (pokročilé malignity jícnu, žaludku, rekta, jater aj.). Rozhodnutí k indukční léčbě respektuje stadium nádorové choroby a biologické parametry jednoho každého nádoru. Kromě extenzivního histologického vyšetření respektujeme výsledky molekulární a genetické analýzy. V genotypu nádoru zcela určitě najdeme mnoho nových poznání a možností jak, kdy a čím maligní nádory účinně léčit. V onkologické praxi pod pojmem neoadjuvance myslíme především systémovou léčbu. U KP jsou to chemoterapie, hormonální a biologická léčba. Co nesmíme podcenit a opomenout Předpokladem úspěšnosti indukční léčby je její správná indikace. Tu umožní pouze kvalitní rozhodovací proces v interdisciplinárním týmu specialistů (mamární komise). Je třeba: aktivně získat co nejvíce přesných údajů v oblasti rodinné a osobní anamnézy; věnovat dostatečnou pozornost verbálním údajům pacienta; získat co nejvíce informací o rychlosti růstu nádoru a jeho progresi; provést pečlivě fyzikální vyšetření obou prsů a spádových lymfatických sektorů. Neobejdeme se bez přesných údajů z mamodiagnostického pracoviště. To musí disponovat moderní zobrazovací technikou, s možností doplnění MRI. Nesmí chybět kvalitní odběr core-cut biopsie nebo vakuové biopsie. Nezbytná je správná manipulace se získanou nádorovou tkání. Údaje o typologii nádoru, jeho gradingu, hormonální dependenci, HER2 statusu, proliferační aktivitě, přítomnosti angioinvaze nebo perineurálního šíření zcela zásadně ovlivňují naše rozhodnutí. Přesné a správné vyhodnocení všech parametrů predikuje úspěšnost indukční léčby. Indikace pro neoadjuvantní léčbu u KP a/ inflamatorní karcinom b/ lokálně pokročilý inoperabilní stadia II b, III a, III b c/ primárně operabilní se záměrem provést BCS (Breast Conserving Surgery) 10

2 Obrázek č. 1: Ideální situace po NCHT-pCR neovlivní zásadně procento chirurgických komplikací, včetně hojení operační rány zvyšuje příznivý lokální kosmetický efekt, odstraňuje menší objem tkáně prsu U zánětlivého karcinomu platí pro chirurga nolli tangere. Primární operace u kategorií a + b by znamenala vážné medicínské pochybení postup non lege artis. Ve všech základních indikačních bodech je neoadjuvance výzvou pro klinického onkologa, chirurga, radiodiagnostika i patologa. (1,2) Kdy předpokládáme významnou léčebnou odpověď na indukci invazivní duktální karcinom (3) vysoký grading nízká diferenciace nádoru (G3) hormonální independence (ER, PR negativní nebo nízké procento) vysoký index Ki-67 (vysoká proliferační aktivita) tripple negativní nádory (bazal like type) HER2 pozitivní s amplifikací onkogenu (4,6) krátká anamnéza, rychlý nádorový růst nízký věk pacienta Často konstatujeme rychlé až dramatické zmenšení či vymizení nádoru. Ideální situaci prezentuje obrázek č. 1 s dosažením pcr. Přínos neoadjuvance pro klinického onkologa a pacienta praktické klinické ověření léčebné odpovědi na nastavenou léčbu (režim a její složení) ovlivňuje rozvahu o indikaci a rozsahu adjuvantní péče ( co funguje v neoadjuvanci, mělo by přinést efekt i v adjuvanci ) počet lokálních recidiv není zvýšen (<1 %/1 rok, <15 %/10 let) důležitý časový prostor na provedení genetického vyšetření mutace BRCA 1,2 ovlivňuje rozvahu a indikaci k bilaterální profylaktické mastektomii významně příznivý psychologický vliv na lékaře i pacienta Co se vytýká neoadjuvantní léčbě u KP nedochází k zásadnímu navýšení v parametru OS (kromě pacientů s pcr) chirurg operuje v případě ccr a pcr tzv. naslepo možnosti kontroly níže vyšší procento lokálních recidiv (není však jednoznačně prokázáno) větší počet seromů v operační ráně (sami takovou zkušenost nemáme) edém měkkých tkání v axile ztížená preparace při axilární disekci (lze překlenout řádnou topografickou orientací a anatomicky šetrným způsobem operování) změna stromatu axilárních lymfatických uzlin nebyla statisticky prokázána vyšší falešná negativita u SLNB po neoadjuvanci (5) Obrázek č. 2: Sonda Margin-probe, ideální pomocník pro kvalitu resekčních linií Přínos neoadjuvantní léčby pro chirurga a pacienta zmenšení nádorového ložiska uvolnění nádoru od kůže, event. od stěny hrudní změna inoperabilního nádoru na operabilní downstaging (5) má příznivý vliv na chirurgickou rozvahu o rozsahu operačního výkonu na prsu a axile vyšší možnost provedení onkologicky bezpečné, prs záchovné operace (BCS) 11

3 Možnosti peroperační kontroly čistých resekčních linií Jedna z nadějí je peroperační sonografie. Slibné jsou výsledky studií OCEAN a CONTACT. Další možností je, zatím pro nás nedostupná, sonda Margin-probe (viz obrázek č. 2). Pracuje na podkladě kvantifikace DNA metodou radiofrekvenční spektroskopie. Rozliší tkáň nádorovou od zdravé. Průměrná doba měření činí 7 minut, citlivost do hloubky 1 mm. (7) Obrázek č. 3: Podrobnosti v textu Naopak dostupným se pro nás nedávno stal RTG přístroj Bio-Vision. Dává peroperační přehled k topografii ložiska v resekátu a informuje o resekční linii. Zásady chirurgické rozvahy po neoadjuvanci cílem je dosažení bezpečného onkochirurgického výkonu na prsu a v axile chirurgický výkon sleduje i kosmetický efekt nesmí zvyšovat morbiditu pacienta, nebo dokonce přivodit jeho invalidizaci respektování původní TNM klasifikace a biologických parametrů nádoru respektování faktu, že ccr pcr mikroskopická rezidua nádoru, klasifikace dle Chevalliera zajistit eventuální nutnost navigace na původní nádorové ložisko (klip, vodič, pigment) dosažení dostatečně široké čisté resekční linie (5,7) Výkony na spádovém lymfatickém systému axily při indukční strategii Není zcela vyřešena otázka u klasifikace cn0. Trvá kontroverzní diskuse, zda axilární staging metodou SLNB provést před zahájením indukční léčby, nebo po jejím ukončení, zároveň s výkonem na prsu v jedné době. Sami preferujeme sentinelovou biopsii před zahájením indukce. Považujeme získaný výsledek za přesnější. (8) Naše chirurgická zkušenost s neoadjuvantní léčbou Počátky sahají do konce roku V období let jsme indikovali k neoadjuvanci celkem 57 pacientů s lokálně pokročilým KP. U 42 pacientů. (73,5 %) jsme zaznamenali na indukci odpověď. Velmi dobré výsledky byly v parametrech kompletních odpovědí (ccr+pcr). Celkem 31 pacientů (55,5 %) pcr 14,8 %. U všech jsme mohli provést operační výkon, u 28 pacientů (48 %) bylo možné provést onkologicky bezpečnou BCS. V naší strategii jsme pokračovali. Obrázek č. 3 uvádí výsledky za 5leté období u 161 operovaných pacientů. Ve spojitosti s novými režimy a složením chemoterapie začala převažovat prs šetřící chirurgie nad radikální mastektomií (51,5 vs. 48 %). U většiny pacientů jsme požadovali předoperační navigaci, neboť tumor přestal být spolehlivě palpačně přístupný. Rok 2003 jsme vyhodnotili samostatně. Z uvedených faktů vyplývá, že po indukci následoval téměř ve 2/3 celkového počtu pacientů prs záchovný výkon. Kazuistika č. 1 Prezentuje ccr a pcr na indukci u 51leté ženy s tripple negativním KP v HZQ vlevo. Staging ct2cn1cm0. Šlo o vysoce Obrázek č. 4: Vlevo před NCHT, vpravo po NCHT- ccr (kazuistika č. 1) Respektujeme tyto námitky proti SLNB po indukci desmoplastická reakce v uzlině přestavba stromatu uzliny jizvení změna průchodnosti lymfatik embolizace lymfatických cév při indukční léčbě blokáda lymfatik vlivem regrese nádoru rozdílný účinek podaných léčiv v indukci na lymfatický systém 12

4 invazivní duktální KP s vysokým gradingem (G3). Největší rozměr T = mm. Imunohistochemické vyšetření s výsledkem: ER neg., PR neg., HER2 neu skóre 0, index Ki67 = 80 %. Z původního radiodiagnostického pracoviště byla poslána přímo na spádovou chirurgii k mastektomii a disekci axily. Mamární komisí tam neprošla. Pacientka požádala naše zařízení o second opinion. Rozhodli jsme se pro indukční léčbu. Již při druhé aplikaci NCHT došlo k rychlému zmenšení původního nádoru a postupně bylo dosaženo ccr. (viz obrázek č. 4). Následovala onkochirurgická léčba v rozsahu BCS s disekcí axily. Dle definitivní histologie bylo dosaženo pcr, 14 lymfatických uzlin bez postižení. Závěr: pacientka má zachovaný prs, s výborným lokálním kosmetickým efektem, dosaženo pcr pacientka je 4,5 roku v remisi bez známek choroby. Obrázek č. 5: Metastáza v pravém laloku jaterním (kazuistika č. 2) Kazuistika č. 2 Prezentuje velmi příznivou zkušenost chirurga s indukční léčbou u mladé ženy s HER2 pozitivním typem nádoru. Šlo o lokálně pokročilý KP levého prsu se solitární metastázou v dorzálním segmentu pravého jaterního laloku. Onemocnění jsme řešili v počátku roku Staging uzavřen jako ct2cn1cm1. Šlo o invazivní duktální karcinom v HZQ, T= mm. V pravé axile patologická hypoechogenní uzlina. Jaterní metastáza měla velikost v největším průměru 20 mm (viz obrázek č. 5). Imunohistochemické vyšetření prokázalo poměrně významnou hormonální dependenci (ER 70 %, PR 90 %), vyšší proliferační aktivitu (Ki67 = 35 %). Dominantním parametrem byla vysoká exprese onkoproteinu HER2 neu s vysokou amplifikací onkogenu. Pacientka absolvovala indukční biologickou léčbu a chemoterapii. V běžných režimech byly aplikovány antracykliny, taxány a trastuzumab. Výsledek neoadjuvantní léčby byl vysoce efektní. Tumor se zmenšil o polovinu, vymizela patologická uzlina v axile a zcela zmizela jaterní metastáza. Následovala radikální operační léčba s pooperační klasifikací ypt1cypn0ym0. Pacientka je v dlouhodobé remisi 5 let od stanovení diagnózy (viz obrázek č. 6). Závěr Indukční, neoadjuvantní systémová léčba u karcinomu prsu rozšiřuje v indikovaných případech možnosti komplexní léčby. Může příznivě ovlivnit její výsledky, situaci pacienta a prognózu jeho choroby. Její indikace musí být však uvážlivá a na míru přesná, personalizovaná. Obrázek č. 6: PET/CT 12/2014 bez známek nádorového postižení Pro lékaře i pro pacienta přináší více výhod než nevýhod. Příznivě ovlivňuje základní parametry hodnocení onkologické léčby DFS, OS, QL, počet ccr a především počet pcr. S touto léčebnou strategií u KP máme letité a dobré zkušenosti. Indukce umožňuje onkologicky bezpečný chirurgický zákrok na prsu i v axile. Zvyšuje možnost provedení prs záchovného operačního výkonu i u původně lokálně pokročilých KP. Neovlivňuje hojení operační rány. Správnost a opodstatněnost její indikace je vázána na kvalitní rozhodovací proces v interdisciplinární mamární komisi. Indukční léčbu lze u KP aplikovat jen tehdy, je-li zajištěna návaznost všech potřebných terapeutických modalit pro jeden každý případ onemocnění. Mezioborová kooperace během indukce a monitorování průběhu této léčby je nepodkročitelným požadavkem. 13

5 I když má tato strategie léčby své kritiky, patří její zavedení do praxe k nejvýznamnějším zlomovým událostem v onkologii minulého století. SENECA: Není vše nové hned dokonalé. MUDr. Pavel Jandík, Ph.D. Chirurgická klinika-komplexní onkologické centrum Fakultní nemocnice Hradec Králové pavel.jandik@fnhk.cz Literatura 1. Buzdar AU. Preoperative chemotherapy treatment of breast cancer a review. Cancer 2007;110: Kaufmann M, et al. Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer. New perspectives. Ann Oncol 2007;18: Hortobagyi GN, et al. Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy, surgery, and radiation therapy. Cancer 1988;62: Gianni L, et al. Neoadjuvant trastuzumab in patient with HER2-positive locally advanced breast cancer, primary efficacy analysis of the NOAH trial. 31st SABS, 2008; ABS Fisher B, et al. Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18, J Clin Oncol 1997;15: Gianni L, et al. Neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab, Antitumor and safety analysis of a randomized phase II study (NeoSphere). Cancer Res 2010;70:abstr. S3-2,82s. 7. Karni T, et al. Intraoperative margin assesment in breast conservation surgery. Ann J Surg 2007;194: Hunt M, et al. Sentinel lymphnode surgery after neoadjuvant chemotheraphy. Ann Surg 2009;10: