ANALÝZA VÝSLEDKŮ LÉČBY HERCEPTINEM

Transkript

1 ANALÝZA VÝSLEDKŮ LÉČBY HERCEPTINEM Statistická analýza dat k AUTOŘI: R. Vyzula, D. Némethová, O. Coufal

2 I. ZÁKLADNÍ POPIS SOUBORU

3 I.1. Počet pacientek v jednotlivých centrech Celkový počet zařazených pacientek: n = 348 Podíl pacientek (%) Název centra počet % MOÚ, Brno Všeobecnáfakultnínemocnice, Praha Fakultní nemocnice Olomouc Fakultní nemocnice v Motole, Praha Fakultní nemocnice Na Bulovce, Praha Fakultní nemocnice Hradec Králové Fakultní nemocnice Plzeň Fakultní nemocnice Ostrava-Poruba Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Praha Nemocnice České Budějovice Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha

4 I.2. Pacientky v jednotlivých centrech a letech Počet pacientek Název centra MOÚ, Brno Všeobecná FN, Praha FN Olomouc FN v Motole, Praha FN Na Bulovce, Praha FN Hradec Králové FN Plzeň FN Ostrava-Poruba FN Kr. Vinohrady, Praha Nemocnice České Budějovice F Thomayerova N, Praha celkem Počet pacientek podle roku zahájení léčby

5 I.3. Vyplněnost údajů v registru počet Vyplněnost formulářů (%) Název centra pac. I II III MOÚ, Brno Všeobecná fakultní nemocnice, Praha Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Praha Fakultni nemocnice v Motole, Praha Fakultní nemocnice Na Bulovce, Praha Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha Fakultní nemocnice Olomouc Fakultní nemocnice Hradec Králové Fakultní nemocnice Plzeň Fakultní nemocnice Ostrava-Poruba Nemocnice České Budějovice Formulář I Primární diagnostika Nárůst vyplněnosti alespoň o 5% vzhledem k předchozí analýze (ke ) II III Léčba Herceptinem Současný stav Pokles vyplněnosti alespoň o 10% vzhledem k předchozí analýze (ke )

6 I.4. Ukončená / pokračující léčba ( ) Celkový počet pacientek n = % 64% n % Pacientky s léčbou ukončenou před Pacientky s léčbou pokračující po

7 II. HISTOLOGICKÝ TYP NÁDORU

8 II.1. Histologický typ primární nádory Histologický typ karcinomu n % inv. duktální inv. lobulární smíšený jiný NA % 4% 8% n = 348 5% 3% duktální smíšený lobulární jiný NA není k dispozici

9 II.2. Stav receptorů primárnínádory n = 348 ER (estrogenové receptory) PR (progesteronové recept.) 30% 8% 28% 10% 62% 62% negativní pozitivní NA není k dispozici n % neg poz NA 26 8 negativní pozitivní NA není k dispozici Estrogenové receptory a progesteronové receptory n % neg poz NA % 17% 10% PR neg. poz. NA Celkem ER-/PR- ER+/PR+ ER+/PR- a ER-/PR+ NA není k dispozici 53% E R neg poz. NA Celkem

10 II.3. HER-2/neu primární nádory n = 348 HER-2/neu imunohistochemicky HER-2/neu - FISH n % NA n % negativní pozitivní NA % 66% 5% 0.3% 15% 1% 33% negativní pozitivní NA není k dispozici NA není k dispozici

11 II.4. Metastázy lokalizace a histologický typ Lokalizace metastáz n % kosti játra plíce jiné Podíl pacientek (%) n = 348 Histologický typ metastáz Metastatické ložisko bylo biopticky ověřeno u 109 pacientek (31%) 76% n = 109 n % inv. duktální inv. lobulární smíšený jiný NA % 2% 5% 16% duktální lobulární smíšený jiný NA není k dispozici

12 II.5. Metastázy stav receptorů n = 109 ER (estrogenové receptory) PR (progesteronové recept.) 20% 22% 58% 22% 24% 54% negativní pozitivní NA není k dispozici n % neg poz NA negativní pozitivní NA není k dispozici n % neg poz NA % ER-/PR- Estrogenové receptory a progesteronové receptory ER+/PR+ 14% ER+/PR- a ER-/PR+ NA není k dispozici 48% 24% E R neg. PR poz. NA Celkem neg poz NA Celkem

13 II.6. Metastázy - HER-2/neu n = 109 HER-2/neu imunohistochemicky HER-2/neu - FISH n % NA n % negativní pozitivní NA % 56% 5% 1% 22% 3% 41% negativní pozitivní NA není k dispozici NA není k dispozici

14 II.7. Histologie metastázy vzhledem k typu primárního nádoru Histologie metastáz Primární n. duktální karc. n = 83 85% Primární n. lobulární karc. n = 5 20% 80% 4% 10% 0% 1% Primární n. smíšený karc. Primární n. jiný karcinom n = 5 n = 15 20% 20% 0% 53% 40% 40% 20% 7% duktální lobulární smíšený jiný NA není k dispozici

15 II.8. Stav receptorů metastázy vzhledem k receptorům primárního nádoru Stav estrogenových receptorů metastázy Primární n. ER negativní n = 73 10% 19% Primární n. ER pozitivní n = 29 45% 34% 71% 21% Stav progesteronových receptorů metastázy Primární n. PR negativní Primární n. PR pozitivní n = 76 n = 24 16% 21% 42% 33% 63% 25% negativní pozitivní NA není k dispozici

16 II.9. Stav HER-2/neu metastázy vzhledem k HER-2/neu primárního nádoru Stav HER-2/neu imunohistochemicky u metastázy Primární n. HER-2/neu 2+ n = 5 40% 60% Primární n. HER-2/neu 3+ n = 78 68% 29% 3% NA není k dispozici Stav HER-2/neu FISH u metastázy Primární n. HER-2/neu poz. n = 54 65% 2% 33% Primární n. HER-2/neu neg. U žádné pacientky s biopticky ověřeným metastatickým ložiskem nebyl primární nádor HER-2/neu FISH negativní negativní pozitivní NA není k dispozici

17 III. LÉČBA

18 III.1. Typ léčby (monoterapie / kombinace) Všechny pacientky Pacientky s pokr. léčbou k Pacientky s léčbou ukon. před n = 348 n = 127 n = 221 n % monoterapie kombinace mono+komb NA 12 3 n % monoterapie 8 6 kombinace mono+komb NA 12 9 n % monoterapie kombinace mono+komb NA % 57% 61% 10% 3% 27% 6% 9% 28% 13% 26% monoterapie kombinace monoterapie + kombinace NA není k dispozici

19 III.2. Léčebný režim (á 1 týden / á 3 týdny) Všechny pacientky Pacientky s pokr. léčbou k Pacientky s léčbou ukon. před n = 348 n = 127 n = 221 n % týden týdny kombinace NA n % týden týdny kombinace NA n % týden týdny kombinace NA % 5% 75% 6% 81% 3% 13% 7% 12% 0.5% 14% 5% á1 týden á3 týdny kombinovaný NA není k dispozici

20 III.3. Kombinovaná léčba použitá cytostatika U 348 pacientek léčených Herceptinem bylo zaznamenáno celkem 532 léčebných epizod. n % monoterapie kombinace NA % 2% 71% monoterapie kombinace NA není k dispozici Zastoupení léků při kombinované léčbě n % paklitaxel vinorelbin docetaxel gemcitabin kapecitabine karboplatina letrozol jiné dvojkombinace trojkombinace Podíl léčebných epizod (%)

21 III.4. Délka podávání Herceptinu (v týdnech) Počet pacientek Z celkového počtu 348 pacientek byla léčba Herceptinem ukončena u 221 pacientek. Z nich byla délka léčby známá u 205 pacientek. Délka podávání Herceptinu n = 205 průměr Počet pacientek podle délky podávání Herceptinu sm. odchylka medián 28.4 min max percentil < Počet týdnů >150 Až u 20 % pacientek trvala léčba Herceptinem méně než 12 týdnů, celkem u 45 % pacientek to bylo méně než 25 týdnů. Srovnání s předchozími výsledky: U 174 pacientek s léčbou ukončenou před byla průměrná délka podávání Herceptinu 41.2 týdne (medián 28.1, min 0, max 216 týdnů).

22 III.5. Důvod ukončení léčby Herceptinem Z celkového počtu 221 pacientek s ukončenou léčbou k byl důvod ukončení léčby Herceptinem zaznamenán u 216 pacientek. n = 221 Důvod ukončení léčby Herceptinem n % PD CR nežádoucí účinky odmítnutí pac jiné NA Podíl pacientek (%)

23 IV. VÝSLEDKY LÉČBY

24 IV.1. Léčebné výsledky Stav při ukončení léčby (pacientky s ukončenou léčbou) n = 221 Podíl pacientek (%) n % PD SD PR CR NA Z celkového počtu 221 pacientek s ukončenou léčbou byl stav při ukončení léčby zaznamenán u 202 pacientek. Dosavadní léčebná odpověď (pacientky s pokračující léčbou) n = 127 n % PD 0 0 SD PR CR NA Podíl pacientek (%) Z celkového počtu 127 pacientek s pokračující léčbou byla dosavadní léčebná odpověď zaznamenána u 92 pacientek.

25 IV.2. Příčina úmrtí Příčína úmrtí (zemřelé pacientky) n = 120 n % v souvislosti s karcinomem prsu bez souvislosti s karcinomem prsu neznámo Podíl pacientek (%) Z celkového počtu 120 pacientek, které zemřely, byla příčina úmrtí známa u 118 pacientek.

26 IV.3. Nejlepší dosažena odpověď všechny pacientky Herceptin podán v první linii léčby pokročilého onemocnění n = 117 n % PD SD PR CR NA Podíl pacientek (%) Ze 117 pacientek, kterým byl Herceptin podáván v první linii léčby onemocnění byla nejlepší léčebná odpověď stanovena u 98 pacientek. Herceptin podán v další linii léčby pokročilého onemocnění n = 196 Podíl pacientek (%) n % PD SD PR CR NA Ze 196 pacientek, kterým byl Herceptin podáván v další linii léčby onemocnění byla nejlepší léčebná odpověď stanovena u 177 pacientek.

27 IV.4. Nejlepší dosažená odpověď pacientky s pokračující / ukončenou léčbou Herceptin podán v I. linii léčby pokročilého onemocnění Pac. s pokračující léčbou n = 43 n % SD PR CR NA Podíl pacientek (%) Pac. s ukončenou léčbou n = 74 n % PD SD PR CR NA Herceptin podáván v dalších liniích Pac. s pokračující léčbou n = 62 n % PD SD PR CR NA Podíl pacientek (%) Podíl pacientek (%) Pac. s ukončenou léčbou n = 134 n % PD SD PR CR NA Podíl pacientek (%)

28 V. TIME TO PROGRESSION

29 V.1. TTP (v týdnech) u pacientek, u kterých došlo k progresi Počet pacientek Z celkového počtu 173 pacientek, u kterých došlo k progresi nemoci, bylo možno TTP určit u 167 pacientek. TTP n = 167 průměr Počet pacientek podle TTP 47 sm. odchylka medián 29.7 min max percentil < Počet týdnů >150 Srovnání s předchozími výsledky: Při minulé analýze k byla u pacientek, u kterých došlo k progresi nemoci, průměrná doba do progrese 41.6 týdnů (medián 31.6, min 1.3, max týdnů).

30 V.2. TTP (v týdnech) u pacientek s výskytem progrese, v závislosti na linii podání Herceptinu Počet pacientek Počet pacientek Herceptin podán v první linii léčby pokročilého onemocnění TTP n = 62 průměr 44.4 sm. odchylka 40.6 medián 35.0 min max percentil < Počet pacientek podle TTP >150 3 Počet týdnů Herceptin podán v další linii léčby pokročilého onemocnění TTP n = 97 průměr 36.2 sm. odchylka 36.6 medián 23.4 min max percentil < Počet pacientek podle TTP Mezi pacientkami, u nichž došlo k progresi, byla doba do progrese delší, pokud byl Herceptin nasazen v první linii léčby (p < 0.05). >150 Počet týdnů

31 VI. ANALÝZA PŘEŽITÍ

32 VI.1. Přežití (v týdnech) Stav pacientek n % žije zemřelo NA % 8% 58% Z celkového počtu 348 pacientek zařazených do registru zemřelo 120. U 28 pacientek nebyl známý jejich stav. Žijící pacientky Zemřelé pacientky U žijících pacientek byla určena délka sledování od začátku léčby do ukončení sledování ( ). n = 195 n = 119 U zemřelých pacientek byla určena délka sledování od začátku léčby do data úmrtí. průměr 85.8 sm. odchylka 63.7 medián 71.6 min max percentil p < průměr 60.2 sm. odchylka 50.0 medián 49.3 min max percentil

33 VI.1. Přežití (v týdnech) U pacientek byla spočítána analýza přežití od data zahájení léčby Herceptinem. zemřelé žijící pacientky n = podíl pacientek týdny Medián přežití u pacientek léčených Herceptinem byl týdne.

34 ANALÝZA VÝSLEDKŮ LÉČBY AVASTINEM SLP + elektronický REGISTR AVASTIN Statistická analýza dat k R. Vyzula, D. Némethová, O. Coufal et al.

35 SHRNUTÍ Podávání Avastinu je možné v 15/17 specializovaných centrech; data jsou zaznamenávána v záznamových formulářích SLP a elektronickém registru pacientů. Celkově je v České republice možné hodnotit zkušenost s 214 pacienty léčenými pro pokročilý kolorektální karcinom. z nich bylo zařazeno v SLP a léčba byla hrazena firmou Roche. Data ukazují, že léčba Avastinem v běžné populaci pacientů je bezpečná Racionalizační opatření byla provedena Zbývá odpovědět na otázku: jak dál?

36 Mechanismus účinku Avastinu Avastin nádorové řečiště upravuje nefunkční nádorové řečiště, tím zvyšuje přísun p chemoterapie do nádorun upravené řečiště zabraňuje dodávce živin do nádoru tím, že e zabraňuje růstu nezralých cév v a vede k regresi cévního řečiště cévní síť regreduje Avastin Avastin

37 Avastin: prokázaný vliv na přežití Nejlepší podpůrná léčba 5 5-FU/LV IFL FOLFIRI či FOLFOX Avastin + 5-FU/LV 18.3 Avastin + IFL FOLFOX FOLFIRI FOLFIRI FOLFOX Avastin + IFL oxaliplatina Median celkového přežití (měsíce) 25

38 I NÁBĚR PACIENTŮ

39 I.1 Registrace v jednotlivých centrech REGISTRACE v elektronickém registru a SLP Centrum n=114 n= n=214 El. registr SLP El. reg. + SLP % VFN Praha ,1 FN Na Bulovce ,7 MOÚ Brno ,3 FN Hradec Králové ,9 Nový Jičín ,9 FN Olomouc ,0 Liberec ,0 FTN Praha ,5 FN Ostrava ,6 České Budějovice ,7 FN MOTOL Praha ,2 NSPCV Chomutov ,2 FN Plzeň ,7 FN USA Brno ,3 Pardubice ,3 FN Brno ,9 FN Vinohrady Praha ,5 Počet pacientů Elektronický registr SLP Do SLP bylo registrováno celkem pacientů v 15 centrech, do elektronického registru AVASTIN bylo zařazeno od července pacientů v 17 centrech.

40 II VYPLNĚNOST ÚDAJŮ A AKTUALIZACE (EL. REGISTR)

41 II.1 Vyplněnost údajů a aktualizace (el. reg.) Vyplněnost údajů v elektronickém registru (v %) n = 114 Centrum n Základní údaje Léčba Aktualizace provedena Aktualizace po MOU Brno VFN Praha FN Vinohrady Praha 1 FN Motol Praha FN Na Bulovce FTN Praha FN Olomouc FN Hradec Králové FN Plzeň FN Ostrava České Budějovice FN Brno FN USA Brno Liberec Nový Jičín NSPCV Chomutov Pardubice Aktualizace po POZOR! Pro hodnocení byly vybrány pouze některé základní parametry, procentuální vyjádření vyplněnosti je proto nutno považovat pouze za orientační!

42 III CHARAKTERISTIKA PACIENTŮ

43 III.1 Věk a pohlaví pacientů Věk pacientů el. registr + SLP Počet pacientů průměr (SD): 57,1 (9,8) medián: 58,0 95% IS: 55,7-58,4 min-max: < Věk (roky) >74 n=209 Průměrný věk pacientů: SLP: 56,3 let El. registr: 57,6 let Celkem: 57,1 let Nejmladší pacient: 27 let Nejstarší pacient: 82 let Pohlaví: elektronický registr + SLP n=209 62% 38% V souboru převažují muži (62 %) nad ženami. Rozložení pohlaví pacientů odpovídá známému procentuálnímu zastoupení jednotlivých pohlaví v diagnoze CRC. muži ženy

44 III.2 Rozsah onemocnění při zahájení léčby Elektronický registr + SLP n=209 Podíl pacientů (v %) Výskyt metastáz Počet pac. % Jaterní metastázy % Plicní metastázy 47 22% Jiné metastázy 71 34% Nejčastější lokalizací metastáz byly metastázy jaterní, které byly zjištěny u 72 % pacientů. Plicní metastázy se vyskytovaly u 22 % pacientů, jiné metastatické postižení u 34 % hodnocených pacientů.

45 IV LÉČBA

46 IV.1 Pokračující / ukončená léčba SLP El. registr El. registr + SLP 60% n=95 76% n=114 69% n=209 40% 24% 31% Léčba pokračuje Léčba ukončena Léčba pokračuje Léčba ukončena Léčba pokračuje Léčba ukončena Důvody ukončení léčby (N = 38) Důvod ukončení léčby n % progrese / úmrtí 21 55,3 rozhodnutí pacienta 5 13,2 rozhodnutí lékaře 5 13,2 NÚ Avastinu 3 7,9 jiný 4 10,5 Důvody ukončení léčby (N = 27) Důvod ukončení léčby n % progrese / úmrtí 10 37,0 odmítnutí pacienta 4 14,8 NÚ Avastinu 1 3,7 jiný 12 44,4 Důvody ukončení léčby (N = 65) Důvod ukončení léčby n % progrese / úmrtí 31 47,7 rozhodnutí pacienta 5 7,7 rozhodnutí lékaře 5 7,7 odmítnutí pacienta 4 6,2 NÚ Avastinu 4 6,2 jiný 16 24,6 Léčbu Avastinem ukončilo celkem 65 pacientů (31 %), nejčastějším důvodem pro ukončení léčby byla progrese onemocnění nebo úmrtí, pouze u 4 pacientů byly důvodem NÚ Avastinu.

47 IV.2 Používané dávkování (el. registr) Celkový počet léčebných epizod n = 112 Léčebný režim (el. registr) 57% 30% n=112 11% 2% 2 týdny 3 týdny jiný neuvedeno Nejčastějším režimem léčby je podání 5 mg/kg á 2 týdny.

48 IV.3 Souběžná chemoterapie: el. registr + SLP Celkový počet léčebných epizod n = 204 Souběžná chemoterapie El. registr SLP El. registr + SLP % FOLFOX XELOX XELIRI FOLFIRI De Gramont Xeloda FOLFOX XELOX FOLFOX FOLFOX IFL Oxaliplatina ELOX modifikovaný FOLFOX leukovorin, oxaliplatina Irinotekan_CPT Roswell Park oxaliplatina monoterap FU-FA irinotekan Počet léčebných epizod Elektronický registr SLP V tabulce a grafu je sumárně vyhodnocena frekvence použitých jednotlivých typů chemoterapeutických režimů. Celkem bylo použito 19 typů režimů, převažovaly režimy FOLFOX 4, XELOX a XELIRI.

49 V BEZPEČNOST LÉČBY

50 V.3 Souvislost NP s podáním Avastinu el. reg. Souvislost s léčbou AVA: Nežádoucí příhody žádná nepravděpodobná možná pravděpodobná Počet příhod průjem 5 hypertenze proteinurie anémie Možný /pravd. vztah trombopenie 4 0 krvácení 3 3 zvracení 3 0 afebrilní neutropenie 3 0 neuropatie 2 0 enteritida až ileosní stav 1 1 hypokalémie a metabol.rozvrat 1 0 leukopenie 1 0 vertigo 1 0 laryngospasmus 1 0 slizniční poškození v ústech Zaznamenáno bylo celkem 38 nežádoucích příhod, z nich se souvislost s léčbou Avastinem přepokládá u 10 nežádoucích příhod.

51 Česká zkušenost potvrzuje bezpečnost léčby Avastinem Nežádoucí účinky ve vztahu k Avastinu Incidence Registr SLP Hypertenze (%) 1,8 7,4 Proteinurie (%) 3,5 3,2 Arteriální tromboembolie (%) 0 1,1 Krvácení st.3/4 (%) NR 2,3 Perforace GIT (%) 0 0 NR=nehlášeno Ref: ČR registr, SLP data on file

52 Avastin a jeho místo v léčbě 1. linie léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu v kombinaci s chemoterapií léčba trvá do progrese prediktivní faktory nejsou dosud známy výzkum tímto směrem pokračuje klinický výzkum je zaměřen na karcinom prsu, NSCLC, karcinom ledvin a další nádorová onemocnění

53 VI Avastin a Herceptin: JAK DÁL?

54 KOMU ANO, KOMU NE RACIONALIZACE LÉČBY centralizace léčby do Her a AVA center vedení registrů pravidelné hodnocení racionality a bezpečnosti léčby vazba na prediktivní faktory u Herceptinu koncept a odborná garance KOC/KOS

55 KOMU ANO, KOMU NE RACIONALIZACE LÉČBY vydání Zásad cytostatické léčby maligních onemocnění jako konsenzu odborné společnosti a plátců Jednoznačně stanovit vztah PLÁTCE x PACIENT Národní onkologický program

56 Dnešní realita úhradová vyhláška a zvolené referenční období nereaguje na vstup několika nových léků v červenci 2005 odpovědnost za finanční vyrovnanost systému je přenesena z úřadoven politiků do ordinací lékařů jak ukazují data IMS, vývoj nákladů na nové léčivé přípravky v léčbě kolorektálního karcinomu se zastavil v prosinci

57 Vývoj nákladů na léky Avastin + cetuximab vs cytostatika III. generace od nárůst počtu léčených pacientů se zastavil koncem roku 2005 (IMS) VII VIII IX X XI XII I II III AVA + ERB cytostatika 3. generace

58 Správný lék správnému pacientovi AVASTIN jaká bude potřeba léčby v ČR? CRC, metastazovaní, cca 2500 případů ročně není prediktivní faktor, klinická definice PS 0-1 bez CNS metastáz zvážit riziko arteriálních trombembolií, zvl při věku nad 65 let kombinace s chemoterapií

59 Správný lék správnému pacientovi Avastin byla podána žádost o registraci pro léčbu karcinomu prsu připravuje se registrace pro léčbu nemalobuněčného plicního karcinomu a léčbu 2. linie u karcinomu kolorekta, karcinomu ledvin

60 Správný lék správnému pacientovi Herceptin byl v Evropské unii registrován pro adjuvantní léčbu HER2-pozitivního karcinomu prsu

61 Správný lék správnému pacientovi Herceptin jaká bude potřeba léčby v ČR? HER 2 pozitivní pacientky pro adjuvanci cca 600 ročně HER 2 pozitivní pacientky metastazované, první linie léčby cca 200 pac. ročně

62 Správný lék správnému pacientovi Herceptin pozitivita HER2 (IHC 2+,3+, FISH) stav ER ( + )? postižení uzlin? PS?

63 Správný lék správnému pacientovi ve správném centru po indikaci v mezioborové komisi s dlouhodobým sledováním léčby

64 Chci žít co nejdéle. Chci žít dobrý život. Chci žít uprostřed svých blízkých. Chci vědět o té nejlepší léčbě, která mi může pomoci. Chci jí být léčen. Je vhodný pro Avastin? Věřím svému lékaři! Věřím lidem své země a elitám, jež určují pravidla.