ONKOLOGIE III v bûr ãlánkû

Transkript

1 ONKOLOGIE III v bûr ãlánkû pro XVI. JIHOâESKÉ ONKOLOGICKÉ DNY konané ve dnech fiíjna 2009 v âeském Krumlovû Tento v tisk Vám vûnuje

2 OBSAH ONKOLOGIE III, v bûr ãlánkû, 2009, vy lo REGISTROVÁNO U MINISTERSTVA KULTURY âr POD âíslem MK âr E 5372, ISSN editel nakladatelství a vydavatelství PharmDr. Rostislav Šimek éfredaktor Mgr. Helena Koblihová Redakãní rada Pfiedseda Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha âestn pfiedseda PharmDr. Josef Suchopár FARMAKOTERAPEUTICK DVOUMùSÍâNÍK PRO LÉKA E A FARMACEUTY âlenové redakãní rady Prof. MUDr. Jaroslav Blaho, DrSc. Interní klinika VLA JEP a Osteocentrum ÚVN, Praha Prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc. Dermatovenerologická klinika 2. LF UK a FN Na Bulovce, Praha Prof. MUDr. Milan Luká, CSc. Klinické centrum ISCARE I.V.F. Lighthouse, Praha Prof. MUDr. Milan Kri ka, DrSc. Farmakologick ústav LF UK, Bratislava Prof. MUDr. Jifiina Martínková, CSc. Ústav farmakologie, LF UK, Hradec Králové Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc. Centrum diabetologie IKEM, Praha Prof. MUDr. Franti ek Perlík, DrSc. Farmakologick ústav 1. LF UK, Praha Prof. MUDr. Jifií Raboch, DrSc. Psychiatrická klinika 1. LF UK, Praha Prof. MUDr. Vladimír Tesafi, DrSc. Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Jaromír vestka, DrSc. Psychiatrická klinika LF MU, Brno Prof. RNDr. Jifií Vlãek, CSc. Katedra sociální a klinické farmacie FaF UK, Hradec Králové Prof. MUDr. Jifií Vorlíãek, CSc. MasarykÛv onkologick ústav, Brno ONKOLOGIE I v bûr ãlánkû 2008 Novinky v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic po 13. světové konferenci o karcinomu plic. 13 th World Conference on Lung Cancer J. Skfiiãková... V110 Gefitinib v léčbě lokálně pokročilého a/nebo metastazujícího nemalobuněčného plicního karcinomu M. Zemanová... V115 Kazuistiky pacientů léčených erlotinibem L. Babiãková, J. Skfiiãková... V120 Perorální topotekan ve druhé linii léčby malobuněčného karcinomu plic J. Roubec... V124 Multimodální léčba metastáz kolorektálního karcinomu M. Oliverius, M. afanda, R. KfiíÏ... V129 V bûr ãlánkû ONKOLOGIE III finanãnû podpofiily spoleãnosti: ROCHE s. r. o. AstraZeneca Czech Republic, s. r. o. GlaxoSmithKline, s. r. o. Pfizer, spol. s r.o. Poradní sbor: Doc. MUDr. Karel Dohnal, CSc. MUDr. Karel Filip, CSc., MBA PharmDr. Pavel Grodza Mgr. Jaroslav Hofiej í Doc. MUDr. Jozef Hoza, CSc. Prof. MUDr. Václav Jirásek, CSc. Prof. MUDr. Pavel Kalvach, CSc. MUDr. Zdenûk Kalvach, CSc. Prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc. Prof. MUDr. Josef Kouteck, DrSc. Prof. MUDr. Milo Kr iak, DrSc. Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. RNDr. Dan Nekvasil Doc. MUDr. Jaroslav Opavsk, CSc. Prof. MUDr. Oldfiich O Èádal, CSc. Prof. MUDr. Vladimír Paliãka, CSc. Prof. MUDr. Jaroslav Páv, DrSc. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Doc. PharmDr. Miloslava Rabi ková, CSc. Prof. MUDr. Vladimír Stanûk, CSc. Prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc. PharmDr. Juraj S kora MUDr. Milan míd, CSc. Doc. MUDr. Oldfiich Vinafi, DrSc. Prof. MUDr. Franti ek Vosmík, DrSc. Doc. MUDr. Franti ek Vyhnánek, CSc. Prof. MUDr. Max Wenke, DrSc. Prof. MUDr. Jifií Widimsk, FESC. Prof. MUDr. Zdenûk Zadák, CSc. Odborná redakce: Mgr. Dagmar Dolinská, Mgr. Barbora âadíková, Mgr. Magda Vytfiísalová Jazyková redakce: Mgr. Dagmar Fousková Grafická úprava a obálka: Ivana Patoãková, Ivan Hofiej í Reklama a marketing: Mgr. Hana Frycová Vydává: Nakladatelství a vydavatelství Remedia, s. r. o., 6x roãnû Remedia dvoumûsíãník pro lékafie a farmaceuty zamûfien na farmakoterapii. V rámci postgraduálního vzdûlávání se snaïí pfiispívat k udrïení a zvy ování odborn ch znalostí ve v ech oblastech farmakoterapie se zamûfiením na bezpeãné a racionální pouïívání léãiv a terapeutick ch postupû v praxi. Vychází od roku âasopis je strukturován do stál ch rubrik. âtenáfiûm pfiedkládá aktuální informace v souladu se souãasn mi poznatky zpracovávané na imi pfiedními odborníky v dané problematice. OÏivení ãlánkû dobrou grafickou úpravou doprovodn ch schémat patfií k tradici ãasopisu. Zárukou objektivity pfiíspûvkû je nezávislé recenzní fiízení. Ve v bûrech mají ãlánky jiné grafické zpracování, obsahovû jsou totoïné s pûvodnû publikovan m sdûlením. Copyright: 2005 Nakladatelství a vydavatelství Remedia, s.r.o. Îádná ãást z obsahu tohoto ãasopisu, reprintu, suplementa nesmí b t kopírována a rozmnoïována za úãelem dal ího roz ifiování v jakékoliv formû ãi jak mkoliv zpûsobem, aè jiï mechanick m nebo elektronick m, vãetnû pofiizování fotokopií, nahrávek, informaãních databází na magnetick ch nosiãích bez písemného souhlasu vlastníka autorsk ch práv. Ke zhotovování a zasílání kopií stránek ãi jednotliv ch ãlánkû je oprávnûna pouze redakce ãasopisu. Vydavatel nenese zodpovûdnost za údaje a názory autorû jednotliv ch ãlánkû nebo inzercí. Souãasnû si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy ãlánkû. Své pfiíspûvky do ãasopisu REMEDIA zasílejte na adresu redakce, která rovnûï vyfiizuje korespondenci t kající se Va ich názorû, námûtû ãi kritik. Návrhy na inzerci zasílejte tamtéï. Adresa redakce: REMEDIA, s.r.o., Záhfiebská 148/50, Praha 2 tel.: , fax: remedia@remedia.cz Inzerce: mobil: ; hana.frycova@remedia.cz Předplatné: Celoroãní poplatek bez po tovného ãiní 390 Kã pro studenty (s potvrzením o studiu) a 480 Kã pro ostatní pfiedplatitele. Pro pfiedplatitele ze Slovenské republiky ãiní celoroãní poplatek bez po tovného 480 Sk pro studenty a 600 Sk pro ostatní pfiedplatitele. SloÏenky a faktury na pfiedplatné jsou na kaïd dal í rok zasílány automaticky. âasopis si mûïete v âr objednat na adrese: REMEDIA, Záhfiebská 148/50, Praha 2, pfiíp. na telefonním ãísle ; fax: ; mobil: Pro Slovenskou republiku vyfiizuje objednávky: PANAX Co, s.r.o. Mi íkova 28/b, Bratislava, tel.: ; panax@panax.sk Podávanie novinov ch zásielok povolené Riaditeºstvom po tovej prepravy Bratislava ã.j. 468-RPP/95 z Distribuci v âr zafiizuje agentura DUPRESS, v SR zafiizuje PANAX Co, s.r.o., Bratislava. V109

3 Novinky v léãbû nemalobunûãného karcinomu plic po 13. svûtové konferenci o karcinomu plic 13 th World Conference on Lung Cancer Veni, vidi... Prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc. Klinika nemocí plicních a tuberkulózy LF MU a FN Brno Souhrn Skřičková J. Novinky v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic po 13. světové konferenci o karcinomu plic. Remedia 2009; 19: v tisku. Článek shrnuje nové poznatky z klinických studií, které byly prezentovány na 13. světové konferenci o karcinomu plic v San Franciscu na přelomu července a srpna Klíčová slova: udržovací léčba cílená léčba pemetrexed erlotinib gefitinib EGFR KRAS. Summary Skrickova J. Novelties in the treatment of non-small cell lung cancer after the 13 th world conference on lung cancer. Remedia 2009; 19: in press. The article summarizes the current knowledge from clinical trials presented at the 13 th World Conference on Lung Cancer held in San Francisco in July/August Key words: maintenance treatment targeted treatment pemetrexed erlotinib gefitinib EGFR KRAS. Ve dnech 31. ãervence aï 4. srpna 2009 se konala v kalifornském San Franciscu 13. svûtová konference o karcinomu plic (13 th World Conference on Lung Cancer, WCLC). Tento kongres pofiádá mezinárodní asociace pro studium karcinomu plic (International Association for Study of Lung Cancer, IASLC). V roce 2009 se konference úãastnilo 6000 odborníkû z 87 zemí ze v ech svûtadílû. Zaznûlo 450 pfiedná ek a bylo prezentováno 1500 posterû. Poãetné zastoupení mûla i âeská republika. V prûbûhu celého kongresu byl zdûrazàován pfiedev ím multidisciplinární přístup, a to v oblasti diagnostiky i léãby. Pozornost poutaly práce vûnované maintenance therapy (udržovací léčbě), dále práce prezentující výsledky léčby inhibitory a monoklonálními protilátkami tyrozinkinázy EGFR (receptor epidermálního růstového faktoru). Velká pozornost byla vûnována také dopadu zavedení nového systému k určení klinického stadia, kter lépe reflektuje prognózu nemocn ch. V souvislosti s v e uveden m byla v nejrûznûj ích souvislostech zmiàována personalizovaná medicína a targeted therapy (cílená léčba) [1]. Kongres v podstatû navazoval a hloubûji se vûnoval poznatkûm prezentovan m v prûbûhu konference ASCO V souvislosti s udržovací léčbou bylo celou fiadou fieãníkû odkazováno na práci Bellaniho s kolektivem, která byla publikována v roce V této studii byl pemetrexed pouïit jako udrïovací léãba po 4 cyklech chemoterapie ve sloïení platinov preparát a cytostatikum 3. generace, pokud bylo pfii této terapii dosaïeno odpovûdi. Pfii udrïovací léãbû pemetrexedem bylo ve srovnání s placebem dosaïeno u nemocn ch s adenokarcinomem celkové pfieïití 16,8 mûsíce oproti 11,5 mûsíce a ve skupinû s neskvamózní morfologií 15,5 mûsíce oproti 10,5 mûsíce, viz graf 1 a 2 [2, 3]. Velmi dobr ch v sledkû bylo dosaïeno také pfii pouïití erlotinibu v udržovací léčbě. Ve studii SATURN byl erlotinib podáván bezprostfiednû po minimálnû ãtyfiech cyklech chemoterapie na bázi platiny a jeho úãinek byl opût bezprostfiednû porovnáván s placebem. UdrÏovací léãba erlotinibem vedla k signifikantnímu zlep ení pfie- Ïití bez progrese (PFS) a celkového pfieïití (OS) ve sledované populaci. Efekt erlotinibu byl nezávisl na EGFR IHC, EGFR FISH, CA-SSR1 i stavu KRAS. K signifikantnímu zlep ení PFS do lo u nemocn ch s divok m i mutovan m typem EGFR. K signifikantnímu zlep ení celkového pfieïití (OS) do lo u nemocn ch s divok m i mutovan m typem EGFR. U nemocn ch s mutací EGFR v rameni s erlotinibem doposud nebylo dosaïeno mediánu. Îádná z anal z sledovan ch biomarkerû nepodporuje vylouãení nûkter ch nemocn ch z udrïovací léãby erlotinibem [4, 5]. UdrÏovací léãbû byla vûnována i randomizovaná, dvojitû zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (ATLAS). Tato studie porovnávala bevacizumab podávaný s erlotinibem nebo bez erlotinibu po ukonãení 1. linie léãby reïimem chemoterapie s bevacizumabem u nemocn ch s lokálnû pokroãil m, rekurentním nebo metastatick m nemalobunûãn m plicním karcinomem (NSCLC). Cílem práce bylo porovnání doby pfieïití bez progrese (PFS) u nemocn ch s pokroãil m NSCLC, ktefií byli randomizováni k léãbû bevacizumabem plus erlotinibem, resp. k léãbû bevacizumabem plus placebem, po dokonãení 4 cyklû chemoterapie s bevacizumabem bez progrese nemoci nebo v znamné toxicity. Pfiidání erlotinibu k bevacizumabu po 4 cyklech chemoterapie s bevacizumabem v znamnû zlep ilo pfieïití bez progrese (PFS; HR 0,722; p = 0,0012). Zlep ení PFS bylo pozorováno v rûzn ch podskupinách, vãetnû podskupin urãen ch pohlavím, histologií, vûkem a anamnézou koufiení [6, 7]. Pozornost zaãaly znovu poutat práce s gefitinibem, zfiejmû prvním inhibitorem tyrozinkinázové (TK) fosforylace v intracelulární ãásti EGFR. Gefitinib pro el v posledních letech rozsáhl m mezinárodním v zkumn m programem s rûzn mi v sledky. Studie fáze III porovnávající gefitinib s best supportive care (nejlep- í podpûrná léãba) u pacientû léãen ch jednou nebo dvûma liniemi chemoterapie s refrakterním onemocnûním (studie ISEL) ukázala jen statisticky nev znamné prodlouïení pfieïití v rameni s gefitinibem (5,6 mûsíce pro gefitinib vs. 5,1 mûsíce pro placebo, HR 0,89; p = 0,087). V sledek této studie zpûsobil, Ïe gefitinib nebyl dlouho v Evropské unii registrován. (Pozn. Registrace probûhla v ãervenci 2009.) V prûbûhu kongresu byla nûkolikrát zmiàována studie INTEREST, která porovnávala úãinnost gefitinibu podávaného v dávce 250 mg/den s úãinností docetaxelu podávaného v dávce 75 mg/m 2 jed- V110 Novinky v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic po 13. světové konferenci o karcinomu plic

4 nou za 3 t dny u pacientû, jimï byl podán alespoà jeden chemoterapeutick reïim s platinou. Primárním cílem této klinické studie bylo prokázat non-inferioritu léãby gefitinibem v ovlivnûní celkového pfieïití u v ech pacientû a superioritu léãby gefitinibem v hodnocení celkového pfieïití u pacientû s vysok m poãtem kopií genu EGFR. Studie prokázala u nemocn ch stejnou úãinnost gefitinibu v porovnání s docetaxelem pfii hodnocení celkového pfieïití (HR pro gefitinib vs. docetaxel 1,020; 96% CI: 0,905 1,150; kritérium non-inferiority bylo 1,154). Stfiední doba pfieïití byla u pacientû, ktefií byli léãeni gefitinibem 7,6 mûsíce a u pacientû léãen ch docetaxelem 8,0 mûsícû. PfiestoÏe byla publikována fiada klinick ch faktorû, které zlep ují citlivost pacientû k léãbû inhibitory tyrozinkináz EGFR a které zlep ují v sledky léãby (nekufiáctví, Asiati, adenokarcinom a Ïenské pohlaví), ve studii INTEREST byly tyto faktory spojeny s prodlouïením pfieïití jak u pacientû léãen ch gefitinibem, tak u pacientû léãen ch docetaxelem. Doba do progrese onemocnûní byla shodná u obou skupin pacientû [8]. RovnûÏ bylo opakovanû upozoràováno na studii IPASS. Jedná se o klinickou studii fáze III, která zkoumala úãinnost gefitinibu u nepfiedléãen ch pacientû s NSCLC. Ve studii probíhající ve v chodní Asii byli nekufiáci nebo b valí lehcí kufiáci s adenokarcinomem léãeni buì gefitinibem, nebo karboplatinou s docetaxelem. Riziko progrese onemocnûní bylo v raznû niï í u pacientû léãen ch gefitinibem (HR 0,74; p < 0,001). Léãba chemoterapií se jevila jako úspû - nûj í v prvních 6 mûsících a léãba gefitinibem se jevila jako úspû nûj í v prûbûhu následujících 16 mûsícû sledování. Toto bylo nejspí e ovlivnûno rozdílem doby do progrese v závislosti na pfiítomnosti mutace genu EGFR. U pacientû s mutací EGFR bylo riziko progrese v znamnû niï í (HR 0,48; p < 0,001) neï v celkové populaci. Přítomnost mutace genu EGFR je dle této studie prediktivním faktorem lepší odpovědi na léčbu gefitinibem neï na léãbu konvenãní chemoterapií. PfiedbûÏné v sledky celkového pfieïití ukazují shodu pro gefitinib ve srovnání s chemoterapií (HR 0,91; 95% CI: 0,76 1,10; medián 18,6 vs. 17,3 mûsíce) a dal í sledování pokraãuje [9]. Dále byla pozornost vûnována postavení chimérické monoklonální protilátky cetuximabu v léãbû NSCLC. Preparát vznikl spojením my í protilátky (anti-egf) a humánní imunoglobulinové monoklonální protilátky (C225) inhibuje angiogenezi a metastazování, indukuje apoptózu a blokuje reparaãní mechanismy. Jako neïádoucí úãinky byly pfii léãbû cetuximabem pozorovány hypersenzitivní reakce a koïní vyráïky. Publikovaná studie fáze III Graf 1 Celkové přežití pacientů (všichni pacienti zařazení do studie, n = 663), kterým byla podávána udržovací léčba pemetrexedem ve srovnání s placebem; podle [3] Ciuleanu, et al., Graf 2 Celkové přežití u pacientů s karcinomem neskvamózní morfologie, kterým byla podávána udržovací léčba pemetrexedem ve srovnání s placebem; podle [3] Ciuleanu, et al., (FLEX) ukázala, Ïe ve skupinû nemocn ch s NSCLC léãen ch cetuximabem spoleãnû se standardní chemoterapií platinov m derivátem s cytostatikem 3. generace byl medián pfieïití del í (15 mûsícû) neï ve skupinû nemocn ch léãen ch pouze konvenãní chemoterapií. Dobr efekt cetuximabu v léãbû NSCLC byl zaznamenán i pfii kombinaci cetuximabu s radioterapií a chemoterapií s cisplatinou. Zatím nebyl v pfiípadû NSCLC zaznamenán rozdíl v odpovûdi na léãbu cetuximabem podle mutací KRAS a EGFR [10]. Na 13. roãníku WCLC byly také prezentovány v sledky klinick ch studií s pfiípravkem vandetanib, coï je selektivní inhibitor tyrozinkinázové aktivity receptoru pro vaskulární endoteliální rûstov faktor (VEGFR-2) a souãasnû inhibitor tyrozinkinázové aktivity receptoru pro epidermální rûstov faktor (EGFR). Vandetanib je v souãasné dobû pouïíván pro léãbu medulárního karcinomu títné Ïlázy. Studie ZODIAC porovnávala úãinnost vandetanibu 100 mg/den v kombinaci s docetaxelem 75 mg/m 2 á 21 dní versus úãinnost docetaxelu samotného ve 2. linii léãby NSCLC. Pfiidání vandetanibu v znamnû prodlouïilo dobu do progrese onemocnûní (HR: 0,79; p < 0,0001). Studie ZEAL srovnávala úãinnost kombinace vandetanibu 100 mg/den s pemetrexedem (500 mg/m 2 á 21 dní, max. 6 cyklû) versus úãinnost pemetrexedu samotného Veni, vidi... Novinky v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic po 13. světové konferenci o karcinomu plic V111

5 Veni, vidi... ve 2. linii léãby NSCLC. Studie ZEAL ukázala pozitivní trend vlivu kombinované léãby na dobu do progrese (HR 0,86; p = 0,108) a na celkové pfieïití (HR 0,86; p = 0,219). Pfiidání vandetanibu v znamnû ovlivnilo poãet objektivních odpovûdí (19,1 % vs. 7,9 %; p < 0,001) a dobu do zhor ení pfiíznakû (HR 0,71; p = 0,005). Studie ZEST porovnávala léãbu vandetanibem 300 mg/den proti léãbû erlotinibem 150 mg/den u pfiedléãen ch pacientû. Tato studie neprokázala rozdíl v dobû do progrese onemocnûní (HR 0,98; p = 0,721) a v celkovém pfieïití (HR 1,01; p = 0,830). Plánovaná non-inferiorní anal za doby do progrese a celkového pfieïití ukázala stejnou úãinnost vandetanibu a erlotinibu [11 13]. Na základû zpracování v sledkû mezinárodní databáze byla pfiehodnocena souãasná TNM klasifikace a byla navrïena klasifikace nová. Na základû této nové klasifikace bude moïno lépe vyhodnotit prognózu pacientû a lépe rozhodnout o jejich léãbû. V nové klasifikaci je vytvofieno pût skupin velikosti nádoru, kdy cut-off jsou 2, 3, 5 a 7 cm. Satelitní nádorov uzel ve stejném laloku je nyní hodnocen jako T3, a nikoli jako T4. Nádor prorûstající do mediastinálních struktur je hodnocen jako T4. Pokud je pfiítomen pleurální v potek, je to hodnoceno jiï jako M1. Nádor ve stejné plíci, ale v jiném laloku, je v novém systému hodnocen jako T4, nikoli jako M1. Pleurální diseminace a noduly v kontralaterální plíci budou klasifikovány jako M1A a vzdálené metastázy jako M1B [14]. Na rozdíl od konvenãní chemoterapie je léãba biologická regulaãní a pfiímo itá na míru, tzv. tailoring. To znamená, Ïe ovlivàuje identifikovanou cílovou strukturu nádorové buàky. V âeské republice se v bûïné klinické praxi v léãbû NSCLC uïívá zatím jen erlotinib, kter je kategorizován pro 2. a 3. linii léãby u nemocn ch s dobr m stavem v konnosti, ktefií jsou schopni absolvovat léãbu ambulantnû [1]. Na základû poznatkû posledních let nelze vylouãit následující v voj. Podání erlotinibu se roz ífií i na léãbu pokraãovací [4, 5]. K pokraãovací léãbû NSCLC v pfiípadû neskvamózní histologie bude uïíván i pemetrexed [2]. A nelze ani vylouãit společnou léčbu bevacizumabem a erlotinibem v této indikaci [6, 7]. RovnûÏ se pfiedpokládá kategorizace gefitinibu pro léãbu v ech linií nemocn ch s pokroãil m a metastazujícím NSCLC, u kter ch byly prokázány mutace genu EGFR [8, 9]. Stejnû tak se poãítá s kategorizací pemetrexedu v kombinaci s chemoterapií pro 1. linii léãby NSCLC, pokud bude morfologickou diagnózou adenokarcinom nebo velkobunûãn karcinom [15]. Bevacizumab bude uïíván v léãbû nemocn ch s neskvamózním NSCLC jiï v první linii léãby spoleãnû s konvenãní chemoterapií [16, 17]. Nelze vylouãit, Ïe v následujících letech bude v první linii léãby NSCLC podáván i cetuximab spoleãnû s konvenãní chemoterapií [10]. Nadále budou intenzivnû probíhat klinické studie s dal ími preparáty biologické léãby, a to pfiedev ím s takov mi, které pûsobí na více receptorû. V e uvedené léãebné postupy i studie budou vyïadovat pfiesnou morfologickou diagnostiku a dostupnost molekulárnû-genetick ch metod. Pfievzato z Remedia 5/2009 Literatura [1] Hirsch FR, Spreafico A, Novello S, et al. The Prognostic and Predictive Role of Histology in Advanced Non-small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol 2008; 3: [2] Belani CP, Brodowicz T, Ciuleanu T, et al. Maintenance pemetrexed (Pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo (Plac) plus BSC: A randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2009; 27: 18S (CRA8000). [3] Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009; DOI: /S (09) [4] Cappuzzo F, Coudert B, Wierzbicki R, et al. Overall survival analyses from the SATURN phase III placebo controlled study of erlotinib as first-line maintenance therapy in advanced non-small-cell lung cancer. Eur J Cancer Supplements 2009; 7: 13. [5] Cappuzzo F, Coudert B, Wierzbicki R, et al. A phase III study of erlotinib as maintenance therapy in NSCLC to delay progression following first-line chemotherapy (SATURN). Eur J Cancer Supplements 2009; 7: 552. [6] Miller VA, O'Connor P, Soh C, Kabbinavar F, for the ATLAS Investigators. A randomized, double- -blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E) after completion of chemotherapy with B for first-line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2009; 27: 18S (suppl; abstr LBA8002). [7] Johnson V, Miller L, Amler H, et al. Biomarker evaluation in the randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase III ATLAS Trial, comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E), after completion of chemotherapy with B for the treatment of locally-advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). Eur J Cancer Supplements, 2009; 3: 5. [8] Kim ES, Hirsch V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer: a randomised Phase III trial (INTEREST). Lancet: 2008; 372: [9] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: [10] Pirker R, Szczesna A, von Pawel J, et al. FLEX: A randomized, multicenter, phase III study of cetuximab in combination with cisplatin/vinorelbine (CV) versus CV alone in the first-line treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol, 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) 2008; 26: 3. [11] de Boer RH, Arrieta O, Gottfried M, et al. Vandetanib plus pemetrexed versus pemetrexed as 2nd-line therapy in patients with advanced NSCLC: a randomized, double-blind phase III trial (ZEAL). J Thorac Oncol 2009; 4(9 Suppl. 1): S356-S357. [12] Herbst RS, Sun Y, Korfee S, et al. Vandetanib plus docetaxel versus docetaxel as second-line treatment for patients with advanced NSCLC: a randomized, double-blind phase III trial (ZODIAC). J Thorac Oncol 2009; 4(9 Suppl. 1): S357 S358. [13] Natale RB, Thongprasert S, Greco FA, et al. Vandetanib versus erlotinib in patients with previously treated advanced NSCLC: a randomized, double-blind phase III trial (ZEST). J Thorac Oncol 2009; 4(9 Suppl. 1): S358. [14] Giroux DJ, Rami-Porta R, Chansky K, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: data elements for the prospective project. J Thorac Oncol 2009; 4: [15] Scagliotti GV, Parikh P, Pavel J, et al. Phase III Study Comparing Cisplatin Plus Gemicitabine With Cisplatin Plus Pemetrexed in Chemotherapy-Naive Patiens With Advanced-Stage Non Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2008; 26: [16] Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel- -carboplatin alone or with bevacizumab for non- -small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355: [17] Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol 2009; 27: V112 Novinky v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic po 13. světové konferenci o karcinomu plic

6 Gefitinib v léãbû lokálnû pokroãilého a/nebo metastazujícího nemalobunûãného plicního karcinomu MUDr. Milada Zemanová Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha Souhrn Zemanová M. Gefitinib v léčbě lokálně pokročilého a/nebo metastazujícího nemalobuněčného plicního karcinomu. Remedia 2008; 18: Gefitinib je jedním z nízkomolekulárních inhibitorů tyrozinkinázy (TK) receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), který je dostupný pro perorální podávání ve standardní dávce 250 mg denně. EGFR je ve zvýšené míře exprimován u většiny buněk nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC) a znamená jeho horší prognózu. Podávání inhibitorů TK u neselektované populace s NSCLC bez ohledu na expresi EGFR má limitovanou účinnost. Bylo zjištěno několik klinických charakteristik (asijské etnikum, nekuřáctví, ženské pohlaví, adenokarcinom), které jsou významně spojeny s odpovědí na inhibitory TK EGFR, ale to neznamená, že nemocní bez těchto znaků nemohou mít z léčby gefitinibem žádný užitek. Mutace receptoru EGFR se zatím ukazují být indikátorem prognózy, nikoli prediktorem účinnosti gefitinibu. Aby bylo v budoucnu možné předpovědět účinnost gefitinibu, jsou hledány nové molekulární markery, jako je KRAS či MET, nebo klinické ukazatele, jako je rozvoj kožní toxicity. Klíčová slova: nemalobuněčný plicní karcinom gefitinib receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) inhibitory tyrozinkináz mutace genu pro EGFR. Aktuality Summary Zemanová M. Gefitinib in the treatment of advanced and/or metastatic non-small-cell lung cancer. Remedia 2008; 18: Gefitinib is a small molecule vascular endothelial growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase (TK) inhibitor, available as an oral drug at a standard dosage of 250 mg daily. EGFR shows elevated expression in most non-small-cell lung cancer (NSCLC) cells and predicts poorer prognosis. When given to a non-selected population with NSCLC regardless of EGFR expression, TK inhibitors have limited efficacy. Some clinical characteristics (Asian ethnicity, nonsmoker, female, adenocarcinoma) were found to be significantly associated with response to EGFR TK inhibitors, but it does not mean that gefitinib is of no benefit to patients without these characteristics. EGFR mutations are considered as an indicator of prognosis but not a predictor of the efficacy of gefitinib. New molecular markers such as KRAS or MET or clinical indicators such as the development of skin toxicity are being sought to predict the efficacy of gefitinib. Key words: non-small-cell lung cancer gefitinib epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors EGFR gene mutation. Úvod Rakovina plic je nejãastûj í pfiíãinou úmrtí na zhoubn nádor, s poãtem pfiibliïnû 5,5 tisíce zemfiel ch roãnû v âeské republice; pfiitom mírnû ub vá muïû a pfiib vá Ïen. Úmrtnost ãiní 90 % incidence. Ve ãtyfiech pfiípadech z pûti jde o nemalobunûãn plicní karcinom (NSCLC), kter zahrnuje nûkolik bunûãn ch typû, zejména dlaïdicobunûãn, velkobunûãn a adenokarcinom. V âr je zastoupení NSCLC % a malobunûãného plicního karcinomu (SCLC) %. U NSCLC jsou standardními léãebn mi modalitami operace, radioterapie, chemoterapie a jejich kombinace. V posledních letech se mezi standardní léãebné postupy zafiadila i léãba biologická. Volba léãebného postupu závisí na stadiu choroby a na stavu pacienta. AÏ % pacientû s lokoregionálnû pokroãil m onemocnûním (stadium IIIB s maligním v potkem) a metastatick m onemocnûním stadia IV mûïe b t v pfiípadû dobrého klinického stavu léãeno paliativní chemoterapií doplnûnou nûkdy o radioterapii. Tyto léãebné postupy mohou pacientûm prodlouïit Ïivot v fiádu mûsícû. V souãasnosti je ve vût inû zemí standardní první linií chemoterapie dvojkombinace cytostatik III. generace (paklitaxel, docetaxel, vinorelbin, gemcitabin) s platinov m derivátem. Nemocní, ktefií mají pfii progresi choroby stále dobr v konnostní stav, mohou podstoupit druhou nebo tfietí linii chemoterapie, která je ale ãasto ménû efektivní a hûfie tolerovaná. Z tûchto dûvodû je potfieba hledat efektivnûj í a ménû toxickou léãbu. Tento cíl sleduje v zkum molekulárnûbiologick ch pûsobkû, které v bûrovû zasahují nádorové buàky s minimem toxicity pro jejich hostitele [1]. Mechanismus úãinku gefitinibu Jedním z cílen ch protinádorov ch mechanismû je pfieru ení bunûãné aktivace prostfiednictvím receptoru pro epidermální rûstov faktor (EGFR). Tento receptor patfií do rodiny molekul na bunûãném povrchu, jejichï aktivace vede ke spu tûní intracelulární signální kaskády ovliv- Àující invazivitu, apoptózu a angiogenezi nádorového rûstu [2]. EGFR je ve zv ené mífie exprimován u %, nebo dokonce u je tû vût ího poãtu nemocn ch s NSCLC. Nadmûrná exprese EGFR byla v mnoha studiích spojena se patnou prognózou [2 5]. Aktivita EGFR mûïe b t potlaãena jednak vazbou monoklonální protilátky na extracelulární ãást (doménu) receptoru (cetuximab), jednak inhibicí klíãového enzymu tyrozinkinázy v intracelulární ãásti receptoru (gefitinib, erlotinib). Úãinnost gefitinibu v léãbû NSCLC Gefitinib (4-(3-chloro-4-fluoroanilino)- -7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy) chinazolin patfií do skupiny selektivních inhibitorû tyrozinkinázy receptoru pro epidermální rûstov faktor. Ve studiích fáze II, IDEAL-1 (evropsko-australsko-japonská) a IDEAL-2 (severoamerická) [6, 7] byli randomizováni nemocní s pokroãil m NSCLC po jednom nebo dvou chemoterapeutic- Gefitinib v léčbě lokálně pokročilého a/nebo metastazujícího nemalobuněčného plicního karcinomu V115

7 k ch reïimech bez ohledu na stav EGFR v nádoru k léãbû gefitinibem v dávce 250 mg nebo 500 mg dennû (tab. 1). âetnost léãebn ch odpovûdí se pohybovala v rozmezí 9 19 %, ovlivnûní symptomû v rozmezí %. Na základû tûchto studií byl gefitinib povolen v USA agenturou FDA (Food and Drug Administration) a také v Japonsku k monoterapii NSCLC po selhání chemoterapie [8]. Následující studie ISEL [9] porovnávající gefitinib s nejlep í podpûrnou léãbou u pacientû, ktefií byli rezistentní k chemoterapii nebo ji netolerovali, ale neprokázala celkov pfiínos gefitinibu pro cel soubor, aãkoliv pfieïití bylo pfiíznivû ovlivnûno v podskupinû pacientû asijského etnika a u nekufiákû [10]. Navíc studie, ve které byl studován gefitinib v kombinaci s chemoterapií zaloïenou na platinû (INTACT-1 a 2), neprokázala prospûch pro pfieïití oproti chemoterapii Aktuality Tab. 1 P EHLED DÒLEÎIT CH STUDIÍ FÁZE II A III S GEFITINIBEM autor/studie ramena léãby n ORR PFS OS komentáfi gefitinib v první linii léčby NSCLC Giaccone (INTACT-1) [11] Gem/Cis + gefitinib 250 mg ,2 % 5,8 mûs. 9,9 mûs. negativní studie Gem/Cis + gefitinib 500 mg ,3 % 5,5 mûs. 9,9 mûs. fáze III, Gem/Cis + placebo ,2 % 6,0 mûs. 10,8 mûs. odpovídající p = NS p = 0,76 p = 0,46 ke studii TALENT Herbst (INTACT-2) [12] Pac/Carbo + gefitinib 250 mg ,4% 5,3 mûs. 9,8 mûs. negativní studie Pac/Carbo + gefitinib 500 mg ,0 % 4,6 mûs. 8,7 mûs. fáze III, Pac/Carbo + placebo ,7 % 5,0 mûs. 9,9 mûs. odpovídající ke p = NS p = 0,06 p = 0,64 studii TRIBUTE Kelly (SWOG0023) [13] gefitinib 118 N/A 8 mûs. 23 mûs. studie fáze II udrïovací placebo mûs. 35 mûs. terapie; po definitivní p = 0,28 p = 0,01 CHRT stadia III NSCLC; zhor ené pfieïití s gefitinibem Goss (INSTEP) gefitinib % HR = 0,82 HR = 0,84 studie fáze II placebo % p = 0,22 p = 0,27 u pokroãilého NSCLC, PS 2, mírn benefit pfii podávání gefitinibu Crino (INVITE) gefitinib 97 3,1 % HR = 1,19 HR = 0,98 fáze II, první linie, vinorelbin 99 5,1 % p = NS p = NS pokroãil NSCLC, star í; podobná úãinnost Mok (IPASS) [20] gefitinib ,0 % HR = 0,74 18,6 mûs. fáze III, první linie, Asiati, Carbo/Pac ,2 % p < 0,001 17,3 mûs. nekufiáci, nepfiedléãení, HR = 0,91, NS adenokarcinom gefitinib v druhé nebo ve třetí linii léčby NSCLC Cufer (SIGN) [17] gefitinib 250 mg 68 13,2 % N/A 7,5 mûs. otevfiená studie fáze II, docetaxel 75 mg/m ,7 % 7,1 mûs. ménû toxicity u gefitinibu Douillard (INTEREST) [18] gefitinib 250 mg 733 9,1 % 2,2 mûs. 7,6 mûs. efekt léãby ve v ech docetaxel 75 mg/m ,6 % 2,7 mûs. 8,0 mûs. podskupinách, lep í p = 0,33 p = 0,47 HR = 1,02 tolerance gefitinibu, non-inferiorita gefitinibu Niho (V1532) [19] gefitinib 250 mg 22,5 % NS 11,5 mûs. lep í tolerance docetaxel 60 mg/m 2 12,8 % p = 0,34 14,0 mûs. gefitinibu; p = 0,009 HR = 1,12 non-inferiorita gefitinibu Fukuoka (IDEAL-1) [6] gefitinib 250 mg ,4 % 2,7 mûs. 7,6 mûs. gefitinib 500 mg ,0 % 2,8 mûs. 8,0 mûs. p = NS p = NS Kris (IDEAL-2) [7] gefitinib 250 mg % N/A 7 mûs. gefitinib 500 mg % 6 mûs. Thatcher (ISEL) [9] gefitinib % 3,0 mûs. 5,6 mûs. v znamn pfiínos placebo % 2,6 mûs. 5,1 mûs. gefitinibu v podskupinû p < 0,0001 p < 0,001 p = 0,09 AsiatÛ a nekufiákû Carbo karboplatina; Cis cisplatina; Gem gemcitabin; Pac paklitaxel; CHRT chemoradioterapie; NS nesignifikantní; N/A údaj není k dispozici; n poãet pacientû; ORR overall response rate; OS celkové pfieïití; PFS pfieïití bez progrese; PS performance status, v konnostní stav pacienta V116 Gefitinib v léčbě lokálně pokročilého a/nebo metastazujícího nemalobuněčného plicního karcinomu

8 Tab. 2 KLINICKÉ STUDIE FÁZE III S GEFITINIBEM PROBÍHAJÍCÍ V SOUâASNÉ DOBù název léãená populace ramena léãby primární cíl NCIC BR.19 první linie; udrïovací po resekci gefitinib vs. OS NSCLC st. I IIIA adjuvantní placebo chemoterapie EORTC 0821 první linie; udrïovací pro gefitinib vs. OS (NCT ) pokroãil NSCLC u nemocn ch placebo bez progrese po chemoterapii OS celkové pfieïití; NSCLC nemalobunûãn karcinom plic samotné [11, 12]. Z tûchto dûvodû nedo- lo k registraci gefitinibu v této indikaci u evropské agentury EMEA a povolení FDA bylo pozastaveno. Pfiesto panuje pfiedpoklad, Ïe léãba gefitinibem po chemoterapii mûïe vést k prodlouïení pfieïití, a tato hypotéza je nyní testována v probíhající studii fáze III ãíslo 08021, organizované EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) u pacientû s NSCLC ve stadiu IV (tab. 2). U pacientû s NSCLC ve stadiu III byla udrïovací terapie gefitinibem po definitivní chemoradioterapii [13] spojena s v znamnû krat- ím pfieïitím ve srovnání s placebem, ale pfiíãiny toho nejsou objasnûny. V souãasnosti je ve druhé linii léãby NSCLC po selhání chemoterapie zaloïené na platinû standardem podávat docetaxel, pemetrexed a erlotinib [14 16]. Proto byl gefitinib porovnáván s docetaxelem ve druhé linii léãby v jedné randomizované studii fáze II a ve dvou studiích fáze III [17 19]. V echny tyto studie prokázaly podobnou úãinnost a pfiitom pfiíznivûj í toleranci léãby v rameni s gefitinibem. Nejvût í z nich, studie fáze III s 1466 pacienty nazvaná INTEREST, splnila svûj hlavní cíl prokázat non-inferioritu gefitinibu [18], a to vedlo k obnovení registraãního fiízení u FDA a EMEA. Koneãnû poslední prezentované v sledky studie fáze III u NSCLC stadia IIIB/IV [20] prokazují, Ïe u pacientû vybran ch podle klinick ch prediktorû asijské etnikum, adenokarcinom a nekufiáci má gefitinib podávan v první linii léãby pfiinejmen ím stejnou úãinnost a pfiíznivûj í profil neïádoucích úãinkû ve srovnání s chemoterapií karboplatinou v kombinaci s paklitaxelem. Cílená léãba, prediktivní a prognostické faktory Pro v bûr pacientû k EGFR cílené léãbû gefitinibem i jin mi molekulami jsou hledány markery senzitivity a rezistence. Bylo zji - tûno nûkolik klinick ch charakteristik (asijské etnikum, nekufiáctví, Ïenské pohlaví, histologicky prokázan adenokarcinom a bronchioalveolární karcinom), které jsou v znamnû spojeny s odpovûdí na inhibitory TK EGFR [21, 22]. Je ov em nutno pfiiznat, Ïe rovnûï nemocní bez tûchto znakû, tzn. muïi, kufiáci, s dlaïdicov m karcinomem, mohou odpovûdût na inhibici EGFR, jak jiï bylo pozorováno ve studiích BR.21, INTEREST a TARGET [16, 18, 23]. Graf 1 Vztah celkového přežití a přítomnosti akneiformní vyrážky při léčbě gefitinibem u NSCLC (EAP program, ČR); podle [34] Zemanová, et al., Na laboratorní úrovni bylo prokázáno, Ïe stav receptorû EGFR na nádorov ch buàkách, kter je definován jako exprese proteinu EGFR nebo jako poãet kopií genu EGFR ãi jako stav mutace EGFR, ovlivàuje odpovûì a pfieïívání pacientû léãen ch gefitinibem [22]. Ve studii ISEL byla celková ãetnost odpovûdí vy í u nemocn ch, jejichï nádor exprimoval EGFR protein (8,2 % vs. 1,5 %) [22, 24]. Obdobnû také pacienti s nadmûrnou expresí EGFR mûli znatelnû vût í prospûch z léãby (HR 0,77, p = 0,13), zatímco tam, kde exprese EGFR nebyla zji tûna, nepfiinesla terapie Ïádn prospûch (HR 1,57, p = 0,14). Ve studii ISEL byla exprese proteinu v znamn m prediktorem rozdílného úãinku gefitinibu na pfieïití (interakce p = 0,049). Poãet kopií genu EGFR se jeví jako prognostick i prediktivní faktor. Ve studii ISEL byla ãetnost odpovûdí v znamnû vy í u pacientû s vût- ím poãtem kopií EGFR (16,4 % vs. 3,2 %) [24]. Obdobnû mûli pacienti s vysok m poãtem kopií EGFR v znamnû lep í pfieïití po léãbû inhibitory TK (HR 0,77, p = 0,13), zatímco ti bez zv eného poãtu kopií EGFR nemûli z terapie prospûch (HR 1,57, p = 0,14). Ve studii ISEL byl poãet kopií genu v znamn m prediktorem rozdílného efektu gefitinibu na pfieïití (interakce p = 0,045). PfiibliÏnû u 10 % nemocn ch s NSCLC v Evropû a Severní Americe, ale u % pacientû ve V chodní Asii jsou pfiítomny mutace genu pro EGFR. Mutace jsou pozorovány na exonech 18 22, nejãastûj í je delece v exonu 19 nebo bodová mutace exonu 21 [25]. Tyto mutace jsou spojeny s nûkter mi klinick mi charakteristikami, jako je nekufiáctví, Ïenské pohlaví, asijsk pûvod a histologicky prokázan adenokarcinom [26]. Mutace genu KRAS jsou ãastûj í u kufiákû s NSCLC [27]. Souvislost mezi somatickou mutací v exonech 19 a 21 genu pro EGFR a odpovûdí na léãbu inhibitory tyrozinkinázy EGFR byla poprvé uvefiejnûna Lynchem a Paezem [28, 29]. Studie ISEL prokázala v znamnû vy í ãetnost odpovûdí na léãbu gefitinibem u pacientû s mutací EGFR (37,5 % vs. 2,6 %) [24]. Oproti zv ení poãtu kopií genu EGFR, které je spojeno s hor ím pfie- Ïitím u neléãen ch pacientû, se mutace EGFR zdají b t prognózou lep ího pfieïití. Sasaki a kol. [30] referovali o v znamnû del- ím pfieïití u 95 asijsk ch pacientû s chirurgicky léãen m NSCLC, u nichï byla v nádoru mutace EGFR. Podobn nález byl zji tûn i ve studiích TRIBUTE a INTACT [31, 32]. Ve studii INTACT-1 bylo v rameni s chemoterapií samotné pfieïití v znamnû del í u pacientû, ktefií mûli mutace EGFR, ve srovnání s tûmi bez mutace (HR 0,48; 95% CI, 0,29 0,82). Pfiidání gefitinibu k chemoterapii ale neovlivnilo pfieïití pacientû s mutacemi [32]. Pro zji Èování senzitivity k inhibitorûm TK mûïe b t vyuïita také sérová a plazma- Aktuality Gefitinib v léčbě lokálně pokročilého a/nebo metastazujícího nemalobuněčného plicního karcinomu V117

9 Aktuality tická proteomika. Taguchi a kol. [33] identifikovali proteomick algoritmus, kter byl ve dvou nezávisl ch kohortách prediktivní pro pfiedpokládanou odpovûì na léãbu gefitinibem. Toto pozorování vyïaduje dal í ovûfiení u léãen ch i neléãen ch pacientû. K pozitivním prediktorûm pfiíznivé odpovûdi na gefitinib rovnûï patfií vznik koïního exantému v prûbûhu léãby, jak bylo referováno zejména v rozsáhlej ích souborech pacientû léãen ch gefitinibem v rámci programu ãasného pfiístupu, mimo jiné i v âr [34], viz graf 1. Byly ale popsány rovnûï markery rezistence na gefitinib. V souãasnosti byla identifikována druhá bodová mutace exonu 20 v genu EGFR (T790M mutace) u pacientû, u nichï dal í terapie po úvodní úspû né léãbû gefitinibem selhala [35]. UÏití nov ch inhibitorû TK, jako je HKI-272, CL nebo XL647, mûïe obejít tuto trasu rezistence [36]. MET, proteinov produkt protoonkogenu c-met, je transmembránov tyrozinkinázov receptor, jehoï ligandem je hepatocytární rûstov faktor [37]. MET je v eobecnû zv - enû exprimován u NSCLC [38] a nadmûrná exprese je spojena s ãasn mi recidivami a s nepfiízniv m pfieïitím [39]. Pfied nedávnem byla popsána rezistence na gefitinib jako v sledek amplifikace MET a preklinické údaje naznaãují, Ïe inhibice MET mûïe obnovit citlivost ke gefitinibu [40]. KRAS je hlavním ãinitelem aktivaãní trasy EGFR a jeho mutace jsou nacházeny u % pfiípadû NSCLC [41]. Zatímco existují rozporná data, zdali mutace KRAS jsou predikcí pro chemorezistenci [42, 43], jiné studie prokázaly, Ïe mutace KRAS je spojena s chybûním citlivosti k tyrozinkinázov m inhibitorûm EGFR [31] a Ïe nemocní s mutací KRAS nemají prospûch z léãby inhibitory TK EGFR [44]. Praktické údaje pro podávání Farmakologické vlastnosti: Gefitinib se podává ústy v jedné denní dávce, nejlépe nalaãno, zapíjí se polovinou sklenice pitné vody. Tabletu je také moïné podávat po rozpu tûní v polovinû sklenice pitné vody (nedrtit, ponechat cca 10 min) a vypít najednou. Doporuãuje se poté sklenici doplnit do poloviny, zamíchat a opût vypít. Rozpu tûn lék je téï moïno podávat gastrojejunální sondou. Po perorálním podání je absorpce pomûrnû pomalá a prûmûrn terminální poloãas je 41 hodin. Pfii podávání gefitinibu v jedné denní dávce dochází k postupnému zvy ování plazmatické hladiny tak, Ïe rovnováïného stavu je dosa- Ïeno po uïití 7 aï 10 dávek. Nejvy í plazmatické koncentrace se dosahuje za 3 aï 7 hodin po podání, biologická dostupnost po perorálním podávání je 59 % a není v znamnû ovlivnûna souãasn m pfiíjmem potravy. Vazba na sérové bílkoviny je pfiibliïnû 90 %, a to hlavnû na albumin a α 1 -kysel glykoprotein. Distribuãní objem gefitinibu je v ustáleném stavu 1400 litrû, coï je dokladem jeho rozsáhlé distribuce do tkání. Gefitinib je in vitro metabolizován oxidaãnû, pfieváïnû izoenzymem CYP3A4. Jeho hlavním metabolitem je O-desmethyl- -gefitinib, jehoï úãinek na inhibici bunûãného rûstu stimulovaného EGFR je ãtrnáctkrát niï í neï úãinek matefiské substance. Exkrece gefitinibu a jeho metabolitû probíhá pfieváïnû stolicí, jen asi 4 % podané dávky se vyluãují ledvinami ve formû jak pûvodní substance, tak i metabolitû. Dávkování: Obvyklá doporuãená denní dávka je 250 mg podan ch v jedné dávce, lépe nalaãno, aãkoli pfii uïití souãasnû s jídlem nebyla prokázána v znamnûji zhor- ená biologická dostupnost pfiípravku. RovnûÏ bylo zkou eno podávání gefitinibu v dávce 500 mg, která byla tolerována vût- inou pacientû. Byla ale zaznamenána vy - í ãetnost neïádoucích úãinkû, aniï by bylo dosaïeno vy í úãinnosti. Nežádoucí účinky: K ãast m neïádoucím úãinkûm patfií koïní reakce akneiformní exantém a zánûty kolem nehtov ch lûïek, prûjmy a nauzea, ãasté jsou i oãní pfiíznaky konjunktivitida a blefaritida, vût- inou mírného stupnû závaïnosti. Dále se vyskytuje abnormální asymptomatické zv - ení hladiny transamináz, zvracení, anorexie, stomatitida, dehydratace, poruchy nehtû, alopecie a astenie. V echny tyto neïádoucí úãinky jsou témûfi vïdy jen mírného stupnû. K ménû ãast m neïádoucím úãinkûm patfií eroze rohovky. ZávaÏn mûïe b t intersticiální zánût plic, kter je ãastûji pozorován v japonské populaci; zvlá tní opatrnosti je ale potfieba u nemocn ch trpících chorobami plicního intersticia. Opatrnosti je také tfieba u nemocn ch s clearance kreatininu sníïenou pod 20 ml/min a u nemocn ch se závaïn m po kozením funkce jater. Gefitinib by se nemûl podávat v tûhotenství, u dûtí nebo mladistv ch, kojící matky musí pfii léãbû gefitinibem pfieru it kojení. Z lékov ch interakcí je tfieba zvlá tû sledovat nemocné léãené warfarinem (riziko zv ení INR, resp. krváciv ch projevû) ãi pfiípravky zvy ujícími ph Ïaludeãní sliznice (sníïení koncentrace gefitinibu v plazmû a sníïení jeho úãinnosti). Induktory CYP-450 (rifampicin) ãi induktory izoenzymu CYP3A4 (fenytoin, karbamazepin, barbituráty, tfiezalka teãkovaná) mohou sniïovat koncentraci gefitinibu v plazmû, a tím jeho úãinnost. Inhibitory izoenzymu CYP3A4 (itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, inhibitory proteáz) mohou metabolismus gefitinibu zpomalovat, ãímï se zv í jeho plazmatická koncentrace i riziko jeho toxick ch projevû. NeÏádoucí úãinky spojené s terapií obvykle nastupují bûhem prvního mûsíce léãby a vût inou jsou reverzibilní. PfiibliÏnû 8 % nemocn ch mûlo neïádoucí úãinky stupnû závaïnosti 3 4 podle CTC (common toxicology criteria). PfiibliÏnû 3 % pacientû ukonãila terapii pro neïádoucí úãinky gefitinibu. Závûr Na základû dûkazû z nov ch klinick ch studií a identifikace markerû rezistence a senzitivity k inhibitorûm trasy EGFR lze doufat, Ïe si po pfiedchozích peripetiích gefitinib najde cestu k tûm pacientûm s NSCLC, kter m mûïe jeho podání pfiinést prospûch. Pfievzato z Remedia 6/2008 Literatura [1] Alvarez M, Roman E, Santos ES, Raez LE. New targets for non-small-cell lung cancer therapy. Expert Rev Anticancer Ther 2007; 7: [2] Bunn PA Jr, Franklin W. Epidermal growth factor receptor expression, signal pathway, and inhibitors in nonsmall cell lung cancer. Semin Oncol 2002; 29: [3] Rusch V, Klimstra D, Venkatraman E, et al. Overexpression of the epidermal growth factor receptor and its ligand transforming growth factor alpha is frequent in resectable nonsmall cell lung cancer but does not predict tumor progression. Clin Cancer Res 1997; 3: [4] Ohsaki Y, Tanno S, Fujita Y, et al. Epidermal growth factor receptor expression correlates with poor prognosis in nonsmall cell lung cancer patients with p53 overexpression. Oncol Rep 2000; 7: [5] Volm M, Rittgen W, Drings P. Prognostic value of ERBB-1, VEGF, cyclin A, FOS, JUN and MYC in patients with squamous cell lung carcinomas. Br J Cancer 1998; 77: [6] Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multiinstitutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial). J Clin Oncol 2003; 21: [7] Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with nonsmall cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 2003; 290: [8] Cohen MH, Williams GA, Sridhara R, et al. United States Food and Drug Administration Drug Approval summary: Gefitinib (ZD1839; Iressa) tablets. Clin Cancer Res 2004; 10: [9] Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced nonsmall-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005; 366: [10] Chang A, Parikh P, Thongprasert S, et al. Gefitinib (IRESSA) in patients of Asian origin with refractory advanced nonsmall cell lung cancer: subset analysis from the ISEL study. J Thorac Oncol 2006; 1: [11] Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced nonsmall-cell lung cancer: a phase III trial: INTACT 1. J Clin Oncol 2004; 22: V118 Gefitinib v léčbě lokálně pokročilého a/nebo metastazujícího nemalobuněčného plicního karcinomu

10 [12] Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced nonsmall-cell lung cancer: a phase III trial: INTACT 2. J Clin Oncol 2004; 22: [13] Kelly K, Chansky K, Gaspar LE, et al. Updated analysis of SWOG 0023: A randomized phase III trial of gefitinib versus placebo maintenance after definitive chemoradiation followed by docetaxel in patients with locally advanced stage III nonsmall cell lung cancer [abstract]. J Clin Oncol 2007; 25: Abstract [14] Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with nonsmall-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: [15] Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with nonsmall- -cell lung cancer previously treated with platinumbased chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: [16] Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: [17] Cufer T, Vrdoljak E, Gaafar R, et al. Phase II, open- -label, randomized study (SIGN) of single-agent gefitinib (IRESSA) or docetaxel as second-line therapy in patients with advanced (stage IIIb or IV) nonsmall-cell lung cancer. Anticancer Drugs 2006; 17: [18] Douillard JY, Kim E, Hirsh V, et al. Gefitinib (IRES- SA) versus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic nonsmall-cell lung cancer pretreated with platinum-based chemotherapy: a randomized, open-label Phase III study (INTEREST): PRS-02. J Thorac Oncol 2007; 2: S305 S306. [19] Niho S, Ichinose Y, Tamura T, et al. Results of a randomized phase III study to compare the overall survival of gefitinib (IRESSA) versus docetaxel in Japanese patients with nonsmall-cell lung cancer who failed one or two chemotherapy regimens [abstract]. J Clin Oncol 2007; 25: LBA7509. [20] Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. Phase III, randomised, open/label, first-line study of gefitinib vs carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-slee lung cancer (IPASS). Ann Oncol 2008; 19 (suppl. 8): LBA2. [21] Lee DH, Han JY, Lee HG, et al. Gefitinib as a firstline therapy of advanced or metastatic adenocarcinoma of the lung in never-smokers. Clin Cancer Res 2005; 11: [22] Shepherd FA, Rosell R. Weighing tumor biology in treatment decisions for patients with nonsmall cell lung cancer. J Thorac Oncol 2007; 2 (Suppl. 2): S68 S76. [23] Domine M, Gurdipe LA, Rosillo F, et al. Erlotinib as single agent in men with advanced or metastatic NSCLC: A retrospective analysis: P3-080 [abstract]. J Thorac Oncol 2007; 2: S712. [24] Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: [25] Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 2007; 7: [26] Marchetti A, Martella C, Felicioni L, et al. EGFR mutations in nonsmall-cell lung cancer: analysis of a large series of cases and development of a rapid and sensitive method for diagnostic screening with potential implications on pharmacologic treatment. J Clin Oncol 2005; 23: [27] Ahrendt SA, Decker PA, Alawi EA, et al. Cigarette smoking is strongly associated with mutation of the K-ras gene in patients with primary adenocarcinoma of the lung. Cancer 2001; 92: [28] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of nonsmall-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004; 350: [29] Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004; 304: [30] Sasaki H, Shimizu S, Endo K, et al. EGFR and erbb2 mutation status in Japanese lung cancer patients. Int J Cancer 2006; 118: [31] Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with nonsmall-cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J Clin Oncol 2005; 23: [32] Bell DW, Lynch TJ, Haserlat SM, et al. Epidermal growth factor receptor mutations and gene amplification in nonsmall-cell lung cancer: molecular analysis of the IDEAL/INTACT gefitinib trials. J Clin Oncol 2005; 23: [33] Taguchi F, Solomon B, Gregorc V, et al. Mass spectrometry to classify nonsmall-cell lung cancer patients for c linical outcome after treatment with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: a multicohort cross- -institutional study. J Natl Cancer Inst 2007; 99: [34] Zemanová M, PetruÏelka L, Zatloukal P, et al. Gefitinib toxicity has been significantly correlated with survival in non-small cell lung cancer patients treated in EAP program in Czech Republic. Journal of Thoracic Oncology, 2007; 2 (Suppl. 8): S748 S749. [35] Balak MN, Gong Y, Riely GJ, et al. Novel D761Y and common secondary T790M mutations in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas with acquired resistance to kinase inhibitors. Clin Cancer Res 2006; 12: [36] Rizvi N, Kris MG, Miller V, et al. A Phase II study of XL647 in nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients enriched for presence of EGFRmutations (abstract). J Thorac Oncol 2007; 2: S737. [37] To CT, Tsao MS. The roles of hepatocyte growth factor/scatter factor and met receptor in human cancers (Review). Oncol Rep 1998; 5: [38] Ma PC, Jagadeeswaran R, Jagadeesh S, et al. Functional expression and mutations of c-met and its therapeutic inhibition with SU11274 and small interfering RNA in nonsmall cell lung cancer. Cancer Res 2005; 65: [39] Cheng TL, Chang MY, Huang SY, et al. Overexpression of circulating c-met messenger RNA is significantly correlated with nodal stage and early recurrence in nonsmall cell lung cancer. Chest 2005; 128: [40] Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 2007; 316: [41] Aviel-Ronen S, Blackhall FH, Shepherd FA, Tsao MS. K-ras mutations in nonsmall-cell lung carcinoma: a review. Clin Lung Cancer 2006; 8: [42] Broermann P, Junker K, Brandt BH, et al. Trimodality treatment in Stage III nonsmall cell lung carcinoma: prognostic impact of K-ras mutations after neoadjuvant therapy. Cancer 2002; 94: [43] Schiller JH, Adak S, Feins RH, et al. Lack of prognostic significance of p53 and K-ras mutations in primary resected nonsmall-cell lung cancer on E4592: a Laboratory Ancillary Study on an Eastern Cooperative Oncology Group Prospective Randomized Trial of Postoperative Adjuvant Therapy. J Clin Oncol 2001; 19: [44] Shepherd FA, Ding K, Sakurada A, et al. Updated molecular analyses of exons 19 and 21 of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and codons 12 and 13 of the KRAS gene in nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients treated with erlotinib in National Cancer Institute of Cancer [abstract]. J Clin Oncol 2007; 25: Abstract Aktuality Gefitinib v léčbě lokálně pokročilého a/nebo metastazujícího nemalobuněčného plicního karcinomu V119

11 Kazuistiky pacientû léãen ch erlotinibem MUDr. Lenka Babičková, Ph.D.; prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc. Klinika nemocí plicních a tuberkulózy, LF MU a FN Brno Kazuistiky První pacientka (68 let) podstoupila v záfií roku 2007 dolní pravostrannou bilobektomii a mediastinální lymfadenektomii, histologicky byl verifikován bronchioloalveolární karcinom se dvûma nádorov mi uzly (velikosti 2 a 2,5 cm) postihující stfiední a dolní lalok. Následovala radikální resekce, ale vzhledem k postiïení dvou rûzn ch lalokû byla patologická klasifikace hodnocena jako pt4 pn0. Následnû zahájena adjuvantní chemoterapie ve sloïení paklitaxel 175 mg/m 2 s karboplatinou, podány celkem 4 cykly, tato léãba byla ukonãena v prosinci Po adjuvantní chemoterapii nebyly shledány známky relapsu onemocnûní, ale v rámci dispenzárního sledování v ãervenci 2008 (za 10 mûsícû od operace a stanovení diagnózy) na základû rtg a CT byl zji tûn relaps nádorového onemocnûní s metastatick m postiïením obou plic. Pacientka podstoupila druhou linii léãby ve 4 cyklech monochemoterapie dostávala v období 7 9/2008 pemetrexed v dávce 500 mg/m 2. Vzhledem k histolo- Obr. 1 Zadopřední skiagram hrudníku první pacientky s metastatickým postižením obou plic, vpravo navíc stav po dolní lobektomii. Obr. 2 Zadopřední skiagram hrudníku první pacientky měsíc po zahájení biologické terapie. Vpravo stacionární nález po lobektomii, regrese metastatického postižení. gickému typu jsme preferovali terapii pemetrexedem pfied terapií docetaxelem i z dûvodû pfiedpokládané niï í toxicity. Po léãbû druhou linií chemoterapie byla zji tûna dal í progrese v obou plicních kfiídlech, pacientka limitována du ností, hodnocení celkového stavu v konnosti (PS, performance status) se pohybovalo v rozmezí 0 1. Od 10/2008 byla zahájena terapie erlotinibem, jiï po prvním mûsíci této terapie byla na rtg zji tûna v razná regrese (obr. 1 2). Regrese byla potvrzena po 3 mûsících léãby erlotinibem i pfii CT vy etfiení (obr. 3). Tato regrese trvá do souãasnosti (7/2009), u nemocné se zmírnily potíïe du nost, ka el, nadále se jí vede dobfie, tedy kvalita Ïivota nemocné je rovnûï velmi dobrá. Druhá Ïena, u které byl zji tûn adenokarcinom dolního laloku levé plíce ve vûku 33 let, byla pfiijata na na e pracovi tû jiï po léãbû první i druhou linií chemoterapie. PÛvodní nádor adenokarcinom byl histologicky verifikován z odebrané krãní uzliny v kvûtnu roku 2006, v dobû diagnózy jiï bylo onemocnûní pokroãilé s metastatick m postiïením jater, nûkter ch obratlû a krãních uzlin, souãasnû byly postiïeny mediastinální uzliny, primární plicní nádor postihoval est segment levé plíce (T3N2M1). Tato pacientka podstoupila paliativní analgetické ozáfiení na oblast bederní a sakrální pátefie v dávce 30 Gy v období 5 6/2006 na radiaãním oddûlení Masarykova onkologického ústavu (MOÚ), v této dobû probíhala na MOÚ i systémová chemoterapie první linie celkem tfii cykly cisplatiny s gemcitabinem bez léãebné odpovûdi, nádorové onemocnûní progredovalo v plicích i v játrech. Na stejném pracovi ti následovalo podávání chemoterapie druhé linie celkem 7 aplikací docetaxelu, tato léãba byla ukonãena v lednu roku 2007 s efektem dal í progrese. Po celou dobu uïívala nemocná v rámci komplexní paliativní léãby kostních metastáz bisfosfonáty. Vzhledem k progresi po obou liniích chemoterapie byla pacientka pfii dobrém PS 1 odeslána ke zváïení dal í léãby na na e pracovi tû. Vzhledem k vûku nemocné, dobrému biologickému stavu a histologickému typu byla zahájena ve tfietí linii terapie erlotinibem bez vût ích neïádoucích úãinkû (aplikace 2 9/2007). Hned po prvním mûsíci uïívání byla patrná regrese primárního nádorového uzlu v plicích (obr. 4 5) i regrese metastatického posti- Ïení jater. Po témûfi 6 mûsících léãby erlotinibem byla pfii kontrole zji tûna progrese zejména jaterních metastáz, proto byla tato léãba ukonãena. Pacientka zemfiela za pfiíznakû dal í progrese nádorového onemocnûní dne , tedy témûfi za 7 mûsícû od ukonãení terapie erlotinibem, celkovû tato pacientka pfieïívala od doby stanovení diagnózy pfii tfiech liniích léãby 23 mûsícû. Od poãátku se jednalo o IV. klinické stadium nemoci s metastatick m postiïením jater, skeletu a krãních uzlin. V obou uveden ch pfiípadech byla biologická terapie zahájena aï ve tfietí linii léãby s dobr m efektem, u obou nemocn ch se jednalo o vhodné prognostické faktory Ïenské pohlaví, nekufiáctví v anamnéze a vhodn histologick typ nádoru. U tfietí, 81leté pacientky byl v fiíjnu roku 2007 diagnostikován z transbronchiální biopsie adenokarcinom V120 Kazuistiky pacientů léčených erlotinibem

12 Kazuistiky Obr. 3 CT scany u první pacientky, vlevo s tumorózní infiltrací, vpravo regrese tohoto ložiska po zahájení biologické léčby (kontrola CT po 3 měsících). Obr. 4 Zadopřední skiagramy před zahájením terapie erlotinibem u druhé pacientky a po 2 měsících léčby okrouhlá infiltrace vlevo centrálně. Obr. 5 Boční skiagramy druhé pacientky před zahájením terapie erlotinibem a po 2 měsících léčby okrouhlá infiltrace v segmentu 6. Kazuistiky pacientů léčených erlotinibem V121

13 Kazuistiky s bronchioloalveolárními rysy gradientu I se zv enou hlenotvorbou a du nost klinického stadia T3NxM0. Z ostatních komorbidit nemocná trpí diabetem (léãba perorálními antidiabetiky), hypertenzí a chronickou Ïilní insuficiencí. Vzhledem k vûku, komorbiditám a k relativnû uspokojivému klinickému stavu pacientky schopné ambulantní léãby a kontrol pro symptomy ka le a du - nosti byla indikována terapie erlotinibem v první linii u chemonaivní nemocné kvûli obavám z toxicity konvenãní cytostatické terapie. Úãinnost léãby erlotinibem se projevila jiï po prvních dvou t dnech podávání. Do lo ke zmírnûní expektorace a ke zlep ení pocitu du nosti, na rtg byl po mûsíci léãby rovnûï zaznamenán efekt regrese nádorové infiltrace (obr. 6). Tento úspûch trvá dosud (7/09), tzn. jiï 21 mûsícû pfii velmi snesiteln ch neïádoucích úãincích léãby koïní exantém gradientu I, z ostatních neïádoucích úãinkû byly u nemocné pozorovány pfiechodné prûjmy asi 3 mûsíce po zahájení biologické terapie, které se objevují i nyní velmi sporadicky. Pacientka je nadále v dobrém stavu, pfii dobré kvalitû Ïivota, bez du nosti a ka le, se stabilní hmotností, dochází na kontroly 1krát mûsíãnû, nadále bez zhor- ení nádorového onemocnûní stále léãená erlotinibem bez známek progrese onemocnûní. U ãtvrtého pacienta (35 let) byl z bronchoskopie histologicky verifikován spinocelulární karcinom v 11/2007. U nemocného byla dále provedena akutní dekompresní operace 4. bederního obratle a stabilizace bederního obratle rovnûï s histologick m odbûrem, ãímï se potvrdila diagnóza nemalobunûãn plicní karcinom T3N2M1 s metastatick m postiïením skeletu a jater. Pacient plnû hybn v dobrém stavu v Ïivy s PS 1 se podrobil první linii chemoterapie (5 cyklû chemoterapie v kombinaci paklitaxel a karboplatina), bohuïel bez efektu, primární nádor i metastatické postiïení progredovalo. Souãasnû s chemoterapií probíhala i paliativní zevní RT (radioterapie) na oblast postiïeného skeletu. V rámci chemoterapie druhé linie byly pacientovi podány 2 cykly monochemoterapie pemetrexedem v dávce Obr. 6 Zadopřední skiagramy hrudníku třetí pacientky před zahájením terapie erlotinibem a po měsíci léčby. Nádorové postižení pravé plíce dolního laloku. Obr. 7 Zadopřední skiagramy hrudníku čtvrtého pacienta před zahájením biologické terapie a po měsíci léčby. Nález tumorózní infiltrace v dolním laloku pravé plíce. V122 Kazuistiky pacientů léčených erlotinibem

14 Kazuistiky Obr. 8 Pravoboční skiagram hrudníku čtvrtého pacienta před zahájením léčby erlotinibem a v průběhu terapie. 500 mg/m 2 v období 4 5/2008. Poté byla zji tûna dal í progrese primárního nádoru i metastatického postiïení jater, proto byla léãba ukonãena. Vzhledem k dobrému klinickému stavu i pfies víceãetné metastatické postiïení PS 1 a souãasnû s pfiihlédnutím k mladému vûku pacienta byla v dal í, jiï tfietí linii, zahájena biologická léãba erlotinibem. JiÏ po prvních tfiech t dnech aplikace se projevila v razná regrese na rentgenovém vy etfiení hrudníku (obr. 7 8) i endoskopická regrese a souãasnû do lo ke sníïení poãtu a velikosti metastatického postiïení jater. U pacienta se objevil v razn koïní exantém bûhem prvního mûsíce léãby, kvûli kterému se kromû lokální léãby sníïila dávka erlotinibu z pûvodních 150 mg na 100 mg dennû. Léãebná odpovûì u nemocného trvala pût mûsícû, poté byla pfii kontrolních pravideln ch vy etfieních zji tûna progrese, a to jak v plicích, tak v jaterním parenchymu, následnû byla léãba ukonãena a nadále indikována symptomatická a podpûrná terapie. Pacient se podrobil je tû dal ímu paliativnímu ozáfiení Ïeber, od poãátku stanovení diagnózy byla u pacienta aplikována v rámci komplexní terapie skeletálních metastáz i terapie bisfosfonáty. Tento pacient zemfiel s pfiíznaky progrese nádorového onemocnûní ve IV. klinickém stadiu onemocnûní po 7 mûsících od zahájení biologické léãby, za 13 mûsícû od stanovení diagnózy. Závûr Z uveden ch kazuistik je patrn moïn efekt biologické terapie jak v první linii u chemonaivního pacienta, kde bychom mûli obavy z toxicity konvenãní chemoterapie, tak ve tfietí linii u pacientû, ktefií jiï podstoupili dvû pfiedchozí linie cytostatické léãby. I v tûchto pfiípadech lze oãekávat úãinnost biologické terapie. Samozfiejmû nadále zûstává nejãastûj í indikací uïití erlotinibu ve 2. linii léãby u pacientû s pokroãil m NSCLC (non small cell lung cancer). Pfievzato z Remedia 4/2009 Kazuistiky pacientů léčených erlotinibem V123

15 Perorální topotekan ve druhé linii léãby malobunûãného karcinomu plic MUDr. Jaromír Roubec, Ph.D. Klinika tuberkulózy a respiraãních nemocí Fakultní nemocnice Ostrava-Poruba Lékové formy Souhrn Roubec J. Perorální topotekan ve druhé linii léčby malobuněčného karcinomu plic. Remedia 2009; 19: Relabující malobuněčný karcinom plic patří pro svou agresivitu k obtížně léčitelným malignitám. Dosavadní léčebné protokoly ve druhé linii terapie nebyly pro svou toxicitu a neuspokojivou léčebnou odpověď pro nemocné dalším přínosem. Do nedávné doby byl jediným registrovaným léčivem pro tuto indikaci topotekan v intravenózní lékové formě. Nově byl do léčebné praxe zaveden a registrován pro tuto indikaci topotekan ve formě perorální, který přináší stejnou účinnost při srovnatelné hematologické i nehematologické toxicitě, dovoluje léčbu nemocných i s nízkým výchozím klinickým stavem (performance status, PS), je dobře tolerován bez potřeby rutinní antiemetické premedikace a celkově zvyšuje compliance pacienta k léčbě. Klíčová slova: rakovina plic malobuněčný karcinom plic druhá linie léčby topotekan. Summary Roubec J. Oral topotecan in the second-line treatment of small cell lung cancer. Remedia 2009; 19: Relapsing small cell lung cancer is a highly aggressive, poorly curable malignancy. The available second-line treatment protocols provided no extra benefit to patients because of toxicity and poor responsiveness to the therapy. Until recently, intravenous topotecan was the only drug authorized for this indication. Oral topotecan that has been newly authorized for small cell lung cancer and implemented into practice appears to be equally effective, with comparable hematological and non-hematological toxicity, and suitable even for the treatment of patients with low baseline performance status (PS); it is well tolerated, with no need for routine anti-emetic premedication, and enhances patient compliance. Key words: lung cancer small cell lung cancer second-line treatment topotecan. Úvod Malobunûãn karcinom (SCLC) reprezentuje, ãerpáno z evropské literatury, zhruba % pfiípadû rakoviny plic [1]. Jiné zdroje, pfiedev ím ze severoamerického regionu, udávají pfiibliïnû 13 %, pravdûpodobnû v dûsledku poklesu kufiáctví [2]. Rozsah nemoci je klasifikován pro limitovanou chorobu jako postiïení jednoho hemithoraxu s postiïením nebo bez posti- Ïení pfiilehl ch uzlin anebo uzlin stejnostrann ch supraklavikulárních bez pleurálního v potku, extenzivní nemoc pak pfiekraãuje tolerovatelné radiaãní pole. Malobunûãn karcinom je agresivní nádor s velkou tendencí k v voji ãasn ch regionálních a vzdálen ch metastáz. Je pokládán za vysoce senzitivní nádor jak k chemoterapii, tak k ozáfiení. Nicménû v eobecnû bylo dosaïeno jen malého zlep ení v pfieïití pacientû v závislosti na medikamentózní léãbû a ozáfiení. Standardem léãby je kombinace chemoterapie zahrnující cisplatinu nebo karboplatinu a etoposid spolu s konkomitantním nebo sekvenãním ozáfiením [3]. Tento reïim dosahuje obvykle rychlé léãebné odpovûdi, a to u % pacientû, zvlá tû v limitovaném stadiu onemocnûní. Kompletní remise jsou pozorovány jen u malé ãásti pacientû, doba léãebné odpovûdi je krátká s mediánem 6 8 mûsícû a dvouleté pfieïití pacientû s limitovan m onemocnûním pfiedstavuje pouh ch 5 %. Extenzivní onemocnûní má prognózu obvykle hor í [4]. V klinické praxi rozli ujeme onemocnûní senzitivní s dobou trvání léãebné odpovûdi po ukonãené první linii chemoterapie del í neï 3 mûsíce, nebo rezistentní (také refrakterní) bez léãebné odpovûdi nebo s odpovûdí krat í neï 3 mûsíce. Zatímco u onemocnûní senzitivního se mûïeme s doãasn m úspûchem vrátit k reïimu pouïitému v první linii, tedy nejãastûji k podávání etoposidu a platinového derivátu, u onemocnûní rezistentního jsou efekty léãby pfii tomto léãebném protokolu neuspokojivé. ProdlouÏení cyklû chemoterapie 1. linie za horizont esti cyklû neznamená pro pacienta dal í pfiínos a je provázeno C 23 H 23 N 3 O 5. HCl m. h. 457,9 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec topotekanu. vysokou toxicitou hematologickou i nehematologickou. Jin m alternativním reïimem po selhání pfiedchozí léãby byl léãebn protokol kombinace cyklofosfamidu, doxorubicinu (adriamycin) a vinkristinu (CAV). Z neïádoucích úãinkû, kromû hematologick ch, dominuje v tomto reïimu také kardiotoxicita antracyklinu. Nûkolik nerandomizovan ch studií zahrnujících pfiibliïnû 200 pacientû prokazuje objektivní léãebnou odpovûì tohoto reïimu ve druhé linii léãby, a to v rozmezí 8 15 % [5, 6]. Inhibitory topoizomeráz Jedním ze znám ch mechanismû protinádorového úãinku cytostatické léãby je inhibice topoizomeráz I a II. DNA topoizomerázy jsou nukleární enzymy, které mají zásadní v znam pro hladk prûbûh replikace. Dvojspirála DNA prodûlává torzi kolem vlastní osy, jeï by následnû vedla k pfiekroucení roubovice a ke zlomu v fietûzci. Kritické období je ve fázi S, kdy vzniká replikaãní vidliãka. Topoizomeráza I se váïe na jeden fietûzec dvojspirály, kter rozpojí, uvolní nadmûrnou torzi a pfieru en fietûzec opût spojí. Doãasné pfieru- ení fietûzce umoïní zahájení replikaãního procesu. Topoizomeráza II se váïe na oba fietûzce dvojspirály, pûsobí jejich pfieru ení, vzájemné opûtné spojení a umoïní separaci chromozomû pfii mitóze. Obû topoizomerázy tedy ovlivàují tzv. topologii DNA. Pfii blokádû jejich funkce nedojde V124 Perorální topotekan ve druhé linii léčby malobuněčného karcinomu plic

16 Tab. 1 ÚâINNOST PERORÁLNÍHO A INTRAVENÓZNÍHO TOPOTEKANU U RELABUJÍCÍHO SENZITIVNÍHO SCLC k opûtnému spojení roz tûpen ch fietûzcû a tyto zlomy v DNA mají pro dal í osud buàky letální úãinek [7]. K inhibitorûm topoizomerázy I patfií napfi. irinotekan a topotekan, k inhibitorûm topoizomerázy II pak tenipozid a etopozid. Topotekan je ve vodû rozpustn polosyntetick derivát alkaloidu kamptotecinu pouïívan ve formû hydrochloridu. Po rozpu tûní dochází k hydrol ze biologicky aktivního laktonu na inaktivní formu. Chemick název topotekan hydrochloridu je (S)-10-[(dimethylamino)methyl]-4-ethyl-4,9- -dihydroxy-1h-pyrano[3',4':6,7]indolizino- [1,2-b]chinolin-3,14-(4H,12H)-dion hydrochlorid (obr. 1). Cytostatická aktivita topotekanu spoãívá v inhibici enzymu topoizomerázy I, kter hraje dûleïitou roli pfii procesu replikace tím, Ïe uvolàuje torzní napûtí molekuly DNA pfied místem vûtvení. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a tûpen m perorální topotekan medián pfieïití 33 t dnû 35 t dnû HR (95% CI): 0,95 (0,75; 1,21) 6mûsíãní pfieïití 62 % 67 % 1leté pfieïití (95% CI) 32 % 29 % chemoterapie po ukonãení studie 33 % 35 % intravenózní topotekan SCLC malobunûãn karcinom plic; podle [9, 18] von Pawel, et al., 2001, Eckardt, et al., 2007 vláknem DNA, coï je mezistupeà katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy topotekanem vede v buàce k indukci jednovláknov ch zlomû v DNA (obr. 2). Klinické studie s intravenózním topotekanem Jediná dostupná randomizovaná studie srovnávající reïim CAV s intravenózním topotekanem je z roku 1999 [8]. Monoterapie topotekanem prokázala podobn úãinek jako kombinovaná léãba CAV, pfiiãemï topotekan poskytl spolu s men ím poãtem neutropenií lep í kontrolu symptomû neï reïim CAV, a to v kontrole du - nosti, chrapotu, anorexie, únavy, pfii aktivitách denního Ïivota, bolesti, hemopt ze. Topotekan je dobfie tolerován, není spojován s orgánovou toxicitou, zejména s kardiotoxicitou a neurotoxicitou, podávání se obejde bez nutnosti rutinní antiemetické premedikace. Standardním reïimem intravenózního chemoterapeutického protokolu je 1,5 mg/m 2 topotekanu v monoterapii ve 30minutové infuzi v den 1 5 ve 21denním cyklu. Nûkolik dal ích studií fáze II/III potvrdilo tyto v sledky s ohledem na odpovûì, prûmûrné celkové pfieïití, prûmûrn ãas do progrese a zlep ení v konnostního stavu pacienta [9 14]. Perorální léková forma topotekanu V nedávné dobû byla uvedena na trh v âeské republice perorální forma topotekanu v tobolkách. Ty jsou vyrábûny ve dvou silách 0,25 mg a 1 mg [15]. V pfiedchozích letech byly obû lékové formy testovány v klinick ch studiích [9, 16 18]. Doporuãená dávka perorálního topotekanu je 2,3 mg/m 2 tûlesného povrchu/den podávaná 5 po sobû následujících dnû, s intervalem 21 dnû mezi zaãátky jednotliv ch cyklû. Farmakokinetika Topotekan je absorbován rychle, nejvy ích plazmatick ch koncentrací dosahuje za 1 2 hodiny po perorálním podání. V klinick ch studiích byla biologická dostupnost perorálního topotekanu pfiibliïnû 40 %. Tobolky topotekanu mohou b t uïity s jídlem nebo bez jídla. Aktivní sloïka laktonu topotekanu prochází reverzibilní ph-nezávislou hydrol zou. Jedná se o farmakologicky aktivní formu laktonu. Pfii ph 4 je lakton v luãnû pfiítomen, zatímco pfii fyziologickém ph pfievládala forma karboxylátu s otevfien m kruhem hydroxykyseliny. Pomûr prûmûrn ch AUC (area under curve, plocha pod Lékové formy DNA rozpletení DNA bûhem replikace blokáda zpûtného spojení DNA blokáda dokonãení replikace DNA po kození DNA vede k bunûãné smrti topoizomeráza I topotekan Obr. 2 Schematické znázornění mechanismu účinku topotekanu. Perorální topotekan ve druhé linii léčby malobuněčného karcinomu plic V125