Pokračovací udržovací léčba pemetrexedemu u nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic v České republice

Transkript

1 Pokračovací udržovací léčba pemetrexedemu u nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic v České republice Jana Skřičková, Kateřina Fröhlich 2, Matyáš Kuhn 2, Zbyněk Bortlíček 2, Karel Hejduk 2, Miloš Pešek 3, Vítězslav Kolek 4, Ivona Grygárková 4, Leona Koubková 5, Markéta Černovská 6, Marcela Tomíšková, Jaromír Roubec 7, Libor Havel 8, František Salajka 9, Milada Zemanová 0, Helena Čoupková, Dimka Sixtová 2, Monika Šatánková, Miloslav Marel 5 Klinika nemocí plicních a TBC LF MU a FN Brno 2 Institut biostatiky a analýzy, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno 3 Klinika nemocí plicních a TBC, FN Plzeň 4 Klinika plicních nemocí a TBC, FN a UP Olomouc 5 Plicní klinika FN Motol, Praha 6 Plicní klinika, Thomayerova nemocnice, Praha 7 Klinika plicních nemocí a TBC FN Ostrava 8 Klinika pneumologie a TBC, Nemocnice Bulovka, Praha 9 Plicní klinika, FN Hradec Králové 0 Onkologická klinika VFN a. LF UK, Praha Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno 2 První plicní klinika, VFN a. LF UK, Praha Karcinom plic zaujímá přední místa jak v incidenci, tak v mortalitě nádorových onemocnění celosvětově i v České republice. V posledních letech zaznamenala léčba NSCLC prudký rozvoj. Již v době stanovení diagnózy je snahou co nejpřesněji určit morfologickou diagnózu a pokud je to indikováno, provést genetické testování. Toto platí především o nedlaždicobuněčných NSCLC. V roce 203 byla publikovaná účinnost a bezpečnost pokračovací udržovací léčby (continuation maintenace) monoterapií pemetrexedem a díky pozitivnímu výsledku je tato léčba možná od května 203 v České republice. V naší práci prezentujeme soubor 34 hodnocených pacientů, kteří absolvovali výše uvedenou léčbu. V reálné klinické praxi v České republice bylo dosaženo léčbou pemetrexedem v pokračovací udržovací léčbě lepších výsledků než v registrační studii a léčba byla velmi dobře snášena. Zatím medián celkového přežití (OS) byl stanoven na 23,5 měsíce. Klíčová slova: nemalobuněčný karcinom plic, chemoterapie, pokračovací udržovací léčba, pemetrexed. Continuation maintenance therapy with pemetrexed in patients with non-small-cell lung cancer in the Czech Republic Lung carcinoma is among the leading cancers by incidence and mortality both worldwide and in the Czech Republic. In the recent years, there has been considerable progress in NSCLC treatment. Already at the time of diagnosis, efforts are made to establish the morphological diagnosis as precisely as possible and, when indicated, to perform genetic testing. This particularly applies to non-squamous NSCLC. In 203, the efficacy and safety data of continuation maintenance monotherapy with pemetrexed were reported and, owing to the positive outcome, this treatment has been available in the Czech Republic since May 203. Our paper presents a group of 34 evaluated patients who received the above-mentioned treatment. In real clinical practice in the Czech Republic, continuation maintenance therapy with pemetrexed achieved better results than the registration study, and the treatment was tolerated very well. So far, the median overall survival (OS) has been determined to be 23.5 months. Key words: non-small-cell lung cancer, chemotherapy, continuation maintenance therapy, pemetrexed. KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA: prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc., jskric@fnbrno.cz Klinika nemocí plicních a TBC LF MU a FN Brno, Jihlavská 20, Brno Cit. zkr: Onkologie 206; 0(): 3 36 Článek přijat redakcí: Článek přijat k publikaci: / Onkologie 206; 0(): 3 36 / ONKOLOGIE 3

2 Tab.. Vstupní charakteristiky pacientů léčených preparátem pemetrexed v udržovací léčbě Věk při zahájení udržovací léčby (roky) (N=34) N 34 Průměr (95% IS) 63,0 (6,5; 64,5) Medián (Min; Max) 64,8 (24; 79) Pohlaví (N=34) Žena N (%) 67 (50,0 %) Muž N (%) 67 (50,0 %) Tab. 2. Vstupní parametry (po stanovení diagnózy) pacientů léčených preparátem pemetrexed v udržovací léčbě Věk při stanovení diagnózy nemalobuněčného karcinomu N 34 plic (roky) (N=34) Průměr (95% IS) 62,4 (60,9; 63,9) Medián (Min; Max) 64,3 (24; 79) Histologický a/nebo cytologický typ (N=34) Adenokarcinom N (%) 8 (60,4 %) Adenokarcinom s nemucinózní složkou N (%) 32 (23,9 %) platné do Adenokarcinom s mucinózní složkou N (%) 3 (9,7 %) platné do Adenokarcinom bez bronchioloalveolárního karcinomu - N (%) 6 (4,5 %) platné do Bronchioloalveolární karcinom platné do N (%) (0,7 %) Velkobuněčný N (%) (0,7 %) Tab. 3. Stav před zahájením udržovací léčby pemetrexedem Parametr Statistika Výsledek Performance status (N=34) 0 N (%) 37 (27,6 %) N (%) 97 (72,4 %) Nejlepší dosažená odpověď při léčbě kombinací pemetrexed s cisplatinou (N=34) CR N (%) (0,7 %) PR N (%) 82 (6,2 %) SD (trvající alespoň 6 týdnů) N (%) 5 (38, %) přijatelnou úrovní toxicity, pokud je zároveň aplikována vitaminová suplementace kyselinou listovou a vitaminem B 2. Podání pemetrexedu je indikováno v kombinaci s cisplatinou v první linii léčby lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu plic, pouze u diagnosticky prokázaného adenokarcinomu nebo velkobuněčného morfologického typu. U nemocných, u kterých bylo dosaženo kontroly onemocnění, bylo prokázáno, že další udržovací léčba zlepšuje jejich přežití (5). Velká randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III s pokročilým/metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) jiné než převážně dlaždicobuněčné histologie, nevykazujícím známky progrese onemocnění bezprostředně po ukončení čtyř cyklů léčby první linie kombinací cisplatina/pemetrexed, prokázala účinnost a bezpečnost pokračovací udržovací léčby (continuation maintenace) monoterapií pemetrexedem ve srovnání s přístupem watch and wait, za současné aplikace nejlepší podpůrné péče. Pokračovací udržovací léčba pemetrexedem prodloužila statisticky významně nezávisle hodnocenou střední dobu přežití bez progrese (PFS) o,3 měsíce (3,9 vs. 2,6 měsíce; HR 0,64 (0,5 0,8); log-rank p = 0,0002. Střední doba celkového přežití se při aktivní udržovací léčbě prodloužila o 2,9 měsíce (6,9 vs. 4 měsíců od zahájení léčby první linie); HR 0,78 (0,64 0,96); log-rank p = 0,09) (6). Úvod Karcinom plic zaujímá přední místa jak v incidenci, tak v mortalitě nádorových onemocnění celosvětově i v České republice. Incidence NSCLC je v České republice podle dat z roku 20 63/ Zvláště u žen pozorujeme prudký nárůst. Dle morfologické diagnózy se dělí na dva základní typy, malobuněčný (SCLC) a nemalobuněčný (NSCLC). NSCLC je nejčastější histologický typ, který představuje % všech karcinomů plic. Karcinom plic je velmi často diagnostikován v pokročilém stadiu, kdy již není šance na úplné vyléčení, téměř polovina pacientů je diagnostikována ve stadiu metastatického onemocnění (stadium IV), kde jedinou možností léčby je léčba systémová (). Nemalobuněčný karcinom roste pomalu, později metastázuje a je málo citlivý k chemoterapii a radioterapii. K úplnému vyléčení vede pouze cesta chirurgická, pokud je nádor diagnostikován v nízkém stadiu. Vzhledem ke své biologické povaze byl pokročilý a metastazující NSCLC považován až do roku 980 za neléčitelný. Výsledky studií po roce 980 prokázaly, že i pokročilé formy nemalobuněčného karcinomu reagují na léčbu chemoterapií, u některých stadií společně s radioterapií. V devadesátých letech 20. století byla do léčby zařazena tzv. cytostatika III. generace (paklitaxel, docetaxel, vinorelbin, gemcitabin). Léčebné kombinace platinových derivátů s výše uvedenými cytostatiky se používají především v léčbě dlaždicobuněčných karcinomů (2). Při léčebné rozvaze je v současnosti snahou vybrat pro nemocného s NSCLC lék, u kterého je prokázáno, že je účinný u nádoru, který nese určité morfologické a/nebo molekulárně genetické znaky. Tento přístup se uplatňuje nejvíce u adenokarcinomů (3, 4). Na základě morfologické diagnózy je od roku 200 v první linii léčby adenokarcinomu a velkobuněčného karcinomu indikováno podání antifolátu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou. Léčba pemetrexedem se vyznačuje Cíl práce Cílem naší práce bylo vyhodnotit pokračovací udržovací léčbu pemetrexedem u nemocných s adenokarcinomem a velkobuněčným karcinomem plic léčených od května 203 do června 205. Pro výsledné hodnocení dat z registru Alimta (pemetrexed) byly stanoveny cílové parametry odpovídající již publikovaným v registrační studii NCT (6). Primární cílový parametr hodnocení bylo celkové přežití (OS), definované jako čas od zahájení udržovací léčby do data úmrtí. Registr je společný projekt České pneumologické a ftizeologické společnosti, České onkologické společnosti a Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity. Statistická metodika Data byla sumarizována pomocí standardních popisných statistik a frekvenčních tabulek; absolutní a relativní počet v případě kategoriálních proměnných, v případě spojitých pro- 32 ONKOLOGIE / Onkologie 206; 0(): 3 36 /

3 Pokračovací udržovací léčba Pemetrexedemu u nemocných s nemalobuněčným karcinomem Plic v české republice Tab. 4. Udržovací léčba pemetrexedem Věk při začátku udržovací léčby (roky) (N=34) Průměr (95% IS) 63,0 (6,5; 64,5) Medián (Min; Max) 64,8 (24; 79) Věkové kategorie při začátku udržovací léčby (N=34) <65 N (%) 68 (50,7 %) 65 N (%) 66 (49,3 %) Ukončená léčba (N=34) Ano N (%) 05 (78,4 %) Ne N (%) 29 (2,6 %) Doba trvání udržovací léčby (týdny) (N=05) Průměr (95% IS) 9,87 (7,22; 22,52) Medián (Min; Max) 5,7 (3,0; 62,) Počet cyklů udržovací léčby (N=05) Průměr (95% IS) 5,8 (5,0; 6,7) Medián (Min; Max) 5,0 (; 24) Nejlepší odpověď na léčbu (N=05) SD (trvající alespoň 6 týdnů) N (%) 56 (53,3 %) PR N (%) 25 (23,8 %) PD N (%) 9 (8, %) Nehodnocena N (%) 5 (4,8 %) Důvod ukončení udržovací léčby (N=05) Progrese onemocnění N (%) 89 (84,8 %) Zhoršení stavu bez progrese N (%) 4 (3,8 %) Řádné dokončení léčebného úseku N (%) 4 (3,8 %) Nežádoucí účinek léčby N (%) 3 (2,9 %) Odmítnutí pacientem N (%) 3 (2,9 %) Úmrtí N (%) 2 (,9 %) Obr.. Celkové přežití (OS) u pacientů léčených pemetrexedem (Kaplan-Meierova křivka celkového přežití) v udržovací pokračovací léčbě měnných průměr, 95% intervaly spolehlivosti, medián a minimum a maximum. K zobrazení přežití pacientů byly použity Kaplan Meierovy křivky přežití. Nulovou hypotézou je rovnost mediánů celkového přežití (OS) v populaci českých pacientů a v populaci pacientů v registrační klinické studii. Jako referenční hodnota byla zvolena hodnota mediánu celkového přežití (OS) 3,9 měsíců z registrační studie NCT (6). Všechny analýzy a grafické výstupy byly provedeny ve statistickém softwaru SAS software, verze 9.4. Výsledky Analyzovaný soubor nemocných léčených pemetrexedem v udržovací léčbě s nemalobuněčným karcinomem plic v České republice k představuje 58 pacientů. U 24 z nich však nebyly splněny podmínky pro zařazení do další analýzy. Podmínky byly nastaveny dle uvedené registrační studie tak, že pacienti museli před udržovací léčbou prodělat 4 cykly kombinované léčby pemetrexed + cisplatina v. linii, museli mít performance status 0 a muselo se jednat o pacienty s adenokarcinomem nebo velkobuněčným karcinomem. Celkově je tedy do analýzy zahrnuto 34 pacientů s pokročilým karcinomem (klinická stadia IIIB a IV). V tabulce jsou charakteristiky nemocných léčených pemetrexedem v udržovací léčbě. Z tabulky 2 jsou patrné parametry z doby stanovení diagnózy nemalobuněčného karcinomu plic. Celkové přežití (OS) V průběžném hodnocení k datu je 34 vyhodnotitelných pacientů, u kterých byl podán pemetrexed v udržovací pokračovací léčbě. Medián celkového přežití (OS) (obrázek ), kalkulovaného jako časový interval od zahájení udržovací léčby do data úmrtí byl stanoven na 23,5 měsíce (95% IS: 4,4 nedosaženo). V kategorizační studii NCT (6) (N=359) bylo s léčbou pemetrexedem dosaženo mediánu OS 3,9 měsíce. Srovnání křivek celkového přežití je zobrazeno na obrázku 2. Ze 34 pacientů byla léčebná odpověď stanovena u 05 pacientů. Z nich částečnou odpověď zaznamenalo 25 (23,8 %) pacientů. Nejčastější odpovědí byla stabilizace onemocnění u 56 (53,3 %) pacientů, bez odpovědi, tedy pouze s progresí onemocnění, bylo 9 (8, %) pacientů. V tabulce 4 jsou údaje o nemocných v udržovací léčbě pemetrexedem. Výskyt nežádoucích příhod a počty pacientů s nežádoucí příhodou (celkově a podle závažnosti) jsou zobrazeny v tabulce 5. Celkem 5 pacientů zaznamenalo nežádoucí příhodu při léčbě pemetrexedem, z toho u 3 došlo k život ohrožující/omezující závažné nežádoucí / Onkologie 206; 0(): 3 36 / ONKOLOGIE 33

4 Pokračovací udržovací léčba Pemetrexedemu u nemocných s nemalobuněčným karcinomem Plic v české republice Tab. 5. Nežádoucí příhody (N=23) Nežádoucí příhoda související s léčbou pemetrexedem (N=23) Ano N (%) 22 (95,7 %) Ne N (%) (4,3 %) Délka nežádoucí příhody (dny) (N=23) N 9 Průměr (95% IS) 7,6 (8,72; 25,60) Medián (Min; Max) 8,00 (4,0; 67,0) Byla nežádoucí příhoda závažná? (N=23) Ne N (%) 7 (73,9 %) Ano N (%) 6 (26, %) Hospitalizace v souvislosti s nežádoucí příhodou (N=23) Ne N (%) 6 (69,6 %) Ano N (%) 5 (2,7 %) Neuvedeno N (%) 2 (8,7 %) Tab. 6. Stav nemocných k Současný stav (N=34) žije N (%) 88 (65,7 %) zemřel(a) N (%) 40 (29,9 %) neznámo N (%) 6 (4,5 %) Příčina úmrtí (N=40) Nádor a jeho komplikace N (%) 39 (97,5 %) Bez souvislosti s karcinomem plic N (%) (2,5 %) Obr. 2. Srovnání OS u pacientů léčených pemetrexedem (registr ALIMTA v ČR) s registrační studií NCT (Paz-Ares a kol., 203) (6) příhodě, u 8 k závažné nežádoucí příhodě a u 8 ke střední nežádoucí příhodě (pacienti mohou mít jednu a více nežádoucích příhod). Stav nemocných léčených udržovací pokračovací léčbou pemetrexedem k je patrný z tabulky 6. Diskuze Z výsledků vyplývá, že medián celkového přežití (OS) kalkulovaného jako časový interval od zahájení udržovací léčby do data úmrtí byl 23,5 měsíce (95 % IS: 4,4 nedosaženo). V registrační studii NCT (6) (N=359) bylo s léčbou pemetrexedem dosaženo mediánu OS 3,9 měsíce. Medián celkového přežití je tedy dle dat v registru TULUNG (společný projekt České pneumologické a ftizeologické společnosti, České onkologické společnosti a Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity) u české populace vyšší a tedy i lepší (zatím musíme však brát zřetel na to, že počet českých hodnocených pacientů je zatím menší než v registrační studii). U 05 pacientů s ukončenou léčbou dosáhla míra odpovědi na léčbu dle kritérií RECIST nejvýše parciální remise u 25 (23,8 %) pacientů, stabilizace onemocnění u 56 (53,3 %) pacientů a k progresi onemocnění došlo u 9 (8, %) pacientů. To znamená, že u české populace bylo dosaženo parciální remise + stabilizace onemocnění u 8 (77, %) pacientů, tedy u většího podílu léčených než v registrační studii, kde byla parciální remise + stabilizace onemocnění zaznamenaná u 227 (72 %) nemocných. Významně vyšší byl oproti registrační studii u pacientů z registru především podíl těch, kteří dosáhli na udržovací léčbě pemetrexedem další objektivní léčebné odpovědi ve formě parciální remise. U pacientů léčených v ČR to bylo 23,8 % nemocných, v registrační studii pak pouze 3 % pacientů (6). Z hlediska bezpečnosti léčby se vyskytlo celkem 23 nežádoucích účinků (7 různých nežádoucích účinků) u 5 (,2 %) pacientů. U 3 došlo k život ohrožující/omezující závažné nežádoucí příhodě u 8 pacientů došlo k závažné nežádoucí příhodě a u 8 ke střední nežádoucí příhodě. Pouze u 3 nemocných musela být léčba pro nežádoucí účinky ukončena. V registrační studii se nežádoucí účinky vyskytly u 86 (24 %) nemocných (6). O dobré toleranci léčby svědčí i délka podávání pemetrexedu v udržovací léčbě. Medián počtu cyklů udržovací léčby je v ČR 5,0 (Min; Max: ; 24) a medián celkové doby udržovací léčby je 5,7 (Min; Max: 3,0; 62,) týdne. V registrační studii byl medián počtu cyklů 4,0 (Min; Max: ; 44) (6). Medián věku byl v české populaci zatím stanoven na 64,8 (Min; Max: 24; 79) let a stav výkonnosti byl u 37 (27,6 %) pacientů hodnocen jako PS 0 a u 97 (72,4 %) jako PS, což je srovnatelné s registrační studií, ve které byl medián věku 6 (Min; Max: 32; 79) let a PS 0 u 5 (32 %) nemocných a PS u 243 (68 %) (6). Závěrem uvádíme, že výsledky z reálné klinické praxe nejen potvrdily přínos udržovací léčby Alimtou (pemetrexedem) dokumentovaný v registrační studii NCT (Paz- Ares a kol., 203), ale u české populace bylo dokonce dosaženo výsledků lepších a to při nižším výskytu nežádoucích účinků. Česká pneumologická a ftizeologická společnost proto 34 ONKOLOGIE / Onkologie 206; 0(): 3 36 /

5 jednoznačně doporučuje používání přípravku Alimta (pemetrexed) v udržovací léčbě v. linii u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, kteří na udržovací léčbu přešli po 4 cyklech léčby Alimtou v kombinaci s cisplatinou, pokud v předchozí léčbě bylo dosaženo minimálně stabilizace onemocnění a jejich performance status je nižší než 2. Je zapotřebí si uvědomit, že data z České republiky jsou data z běžné klinické praxe a ne data z klasické klinické studie, což představuje potenciál pro selekční bias a také validita a aktuálnost dat není u 00 % záznamů (migrace pacientů, duplicity, latence záznamů, chybně zaznamenaná data, nejednotné intervaly sběru dat a kontrol apod.) (7). Závěr Výsledky z reálné klinické praxe nejen potvrdily přínos udržovací léčby pemetrexedem dokumentovaný v registrační studii NCT (6), ale u české populace bylo dokonce dosaženo výsledků lepších a to při nižším výskytu nežádoucích účinků. Česká pneumologická a ftizeologická společnost proto jednoznačně doporučuje používání přípravku pemetrexed v udržovací léčbě v. linii u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, kteří na udržovací léčbu přešli po 4 cyklech léčby pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou, pokud v předchozí léčbě bylo dosaženo minimálně stabilizace onemocnění a jejich performance status je nižší než 2. LITERATURA. Dušek L, Májek O, Mužík J, Koptíková J, Pavlík T, Skřičková J. Epidemiologie zhoubných nádorů plic, průdušnice a průdušek v ČR. In: Skřičková, V. Kolek a kol. Základy moderní pneumoonkologie. Maxdorf, Praha 202: Laskin JJ, Sandler AB. State of the art in therapy for non- -small cell lung cancer. Cancer Invest 2005; 23(5): , ISSN Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al. International association for the study of lung cancer /American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 20; 6(2): Pešek M. Nemalobuněčný karcinom plic. [online]. EUNI. [cit ] Dostupný z: 5. Scagliotti GV, et al. The Oncologist 2009; 4: Paz-Ares L, de Marinis F, et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 202; 3: Skřičková J, Bortlíček Z, Hejduk K, Brabec P, Klimeš D, Dušek L. TULUNG clinical registry of patients with non-small- -cell lung cancer (NSCLC)., PragueMedicalReport 5th Central European Lung Cancer Conference including Best of WCLC 205: ONKOLOGIE / Onkologie 206; 0(): 3 36 /