Gefitinib v léãbû lokálnû pokroãilého a/nebo metastazujícího nemalobunûãného plicního karcinomu

Transkript

1 Gefitinib v léãbû lokálnû pokroãilého a/nebo metastazujícího nemalobunûãného plicního karcinomu MUDr. Milada Zemanová Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha Souhrn Zemanová M.. Remedia 2008; 18: Gefitinib je jedním z nízkomolekulárních inhibitorů tyrozinkinázy (TK) receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), který je dostupný pro perorální podávání ve standardní dávce 250 mg denně. EGFR je ve zvýšené míře exprimován u většiny buněk nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC) a znamená jeho horší prognózu. Podávání inhibitorů TK u neselektované populace s NSCLC bez ohledu na expresi EGFR má limitovanou účinnost. Bylo zjištěno několik klinických charakteristik (asijské etnikum, nekuřáctví, ženské pohlaví, adenokarcinom), které jsou významně spojeny s odpovědí na inhibitory TK EGFR, ale to neznamená, že nemocní bez těchto znaků nemohou mít z léčby gefitinibem žádný užitek. Mutace receptoru EGFR se zatím ukazují být indikátorem prognózy, nikoli prediktorem účinnosti gefitinibu. Aby bylo v budoucnu možné předpovědět účinnost gefitinibu, jsou hledány nové molekulární markery, jako je KRAS či MET, nebo klinické ukazatele, jako je rozvoj kožní toxicity. Klíčová slova: nemalobuněčný plicní karcinom gefitinib receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) inhibitory tyrozinkináz mutace genu pro EGFR. Summary Zemanová M. Gefitinib in the treatment of advanced and/or metastatic non-small-cell lung cancer. Remedia 2008; 18: Gefitinib is a small molecule vascular endothelial growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase (TK) inhibitor, available as an oral drug at a standard dosage of 250 mg daily. EGFR shows elevated expression in most non-small-cell lung cancer (NSCLC) cells and predicts poorer prognosis. When given to a non-selected population with NSCLC regardless of EGFR expression, TK inhibitors have limited efficacy. Some clinical characteristics (Asian ethnicity, nonsmoker, female, adenocarcinoma) were found to be significantly associated with response to EGFR TK inhibitors, but it does not mean that gefitinib is of no benefit to patients without these characteristics. EGFR mutations are considered as an indicator of prognosis but not a predictor of the efficacy of gefitinib. New molecular markers such as KRAS or MET or clinical indicators such as the development of skin toxicity are being sought to predict the efficacy of gefitinib. Key words: non-small-cell lung cancer gefitinib epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors EGFR gene mutation. Úvod Rakovina plic je nejãastûj í pfiíãinou úmrtí na zhoubn nádor, s poãtem pfiibliïnû 5,5 tisíce zemfiel ch roãnû v âeské republice; pfiitom mírnû ub vá muïû a pfiib vá Ïen. Úmrtnost ãiní 90 % incidence. Ve ãtyfiech pfiípadech z pûti jde o nemalobunûãn plicní karcinom (NSCLC), kter zahrnuje nûkolik bunûãn ch typû, zejména dlaïdicobunûãn, velkobunûãn a adenokarcinom. V âr je zastoupení NSCLC % a malobunûãného plicního karcinomu (SCLC) %. U NSCLC jsou standardními léãebn mi modalitami operace, radioterapie, chemoterapie a jejich kombinace. V posledních letech se mezi standardní léãebné postupy zafiadila i léãba biologická. Volba léãebného postupu závisí na stadiu choroby a na stavu pacienta. AÏ % pacientû s lokoregionálnû pokroãil m onemocnûním (stadium IIIB s maligním v potkem) a metastatick m onemocnûním stadia IV mûïe b t v pfiípadû dobrého klinického stavu léãeno paliativní chemoterapií doplnûnou nûkdy o radioterapii. Tyto léãebné postupy mohou pacientûm prodlouïit Ïivot v fiádu mûsícû. V souãasnosti je ve vût inû zemí standardní první linií chemoterapie dvojkombinace cytostatik III. generace (paklitaxel, docetaxel, vinorelbin, gemcitabin) s platinov m derivátem. Nemocní, ktefií mají pfii progresi choroby stále dobr v konnostní stav, mohou podstoupit druhou nebo tfietí linii chemoterapie, která je ale ãasto ménû efektivní a hûfie tolerovaná. Z tûchto dûvodû je potfieba hledat efektivnûj í a ménû toxickou léãbu. Tento cíl sleduje v zkum molekulárnûbiologick ch pûsobkû, které v bûrovû zasahují nádorové buàky s minimem toxicity pro jejich hostitele [1]. Mechanismus úãinku gefitinibu Jedním z cílen ch protinádorov ch mechanismû je pfieru ení bunûãné aktivace prostfiednictvím receptoru pro epidermální rûstov faktor (EGFR). Tento receptor patfií do rodiny molekul na bunûãném povrchu, jejichï aktivace vede ke spu tûní intracelulární signální kaskády ovliv- Àující invazivitu, apoptózu a angiogenezi nádorového rûstu [2]. EGFR je ve zv ené mífie exprimován u %, nebo dokonce u je tû vût ího poãtu nemocn ch s NSCLC. Nadmûrná exprese EGFR byla v mnoha studiích spojena se patnou prognózou [2 5]. Aktivita EGFR mûïe b t potlaãena jednak vazbou monoklonální protilátky na extracelulární ãást (doménu) receptoru (cetuximab), jednak inhibicí klíãového enzymu tyrozinkinázy v intracelulární ãásti receptoru (gefitinib, erlotinib). Úãinnost gefitinibu v léãbû NSCLC Gefitinib (4-(3-chloro-4-fluoroanilino)- -7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy) chinazolin patfií do skupiny selektivních inhibitorû tyrozinkinázy receptoru pro epidermální rûstov faktor. Ve studiích fáze II, IDEAL-1 (evropsko-australsko-japonská) a IDEAL-2 (severoamerická) [6, 7] byli randomizováni nemocní s pokroãil m NSCLC po jednom nebo dvou chemoterapeutic- 458

2 k ch reïimech bez ohledu na stav EGFR v nádoru k léãbû gefitinibem v dávce 250 mg nebo 500 mg dennû (tab. 1). âetnost léãebn ch odpovûdí se pohybovala v rozmezí 9 19 %, ovlivnûní symptomû v rozmezí %. Na základû tûchto studií byl gefitinib povolen v USA agenturou FDA (Food and Drug Administration) a také v Japonsku k monoterapii NSCLC po selhání chemoterapie [8]. Následující studie ISEL [9] porovnávající gefitinib s nejlep í podpûrnou léãbou u pacientû, ktefií byli rezistentní k chemoterapii nebo ji netolerovali, ale neprokázala celkov pfiínos gefitinibu pro cel soubor, aãkoliv pfieïití bylo pfiíznivû ovlivnûno v podskupinû pacientû asijského etnika a u nekufiákû [10]. Navíc studie, ve které byl studován gefitinib v kombinaci s chemoterapií zaloïenou na platinû (INTACT-1 a 2), neprokázala prospûch pro pfieïití oproti chemoterapii Tab. 1 P EHLED DÒLEÎIT CH STUDIÍ FÁZE II A III S GEFITINIBEM autor/studie ramena léãby n ORR PFS OS komentáfi gefitinib v první linii léčby NSCLC Giaccone (INTACT-1) [11] Gem/Cis + gefitinib 250 mg ,2 % 5,8 mûs. 9,9 mûs. negativní studie Gem/Cis + gefitinib 500 mg ,3 % 5,5 mûs. 9,9 mûs. fáze III, Gem/Cis + placebo ,2 % 6,0 mûs. 10,8 mûs. odpovídající p = NS p = 0,76 p = 0,46 ke studii TALENT Herbst (INTACT-2) [12] Pac/Carbo + gefitinib 250 mg ,4% 5,3 mûs. 9,8 mûs. negativní studie Pac/Carbo + gefitinib 500 mg ,0 % 4,6 mûs. 8,7 mûs. fáze III, Pac/Carbo + placebo ,7 % 5,0 mûs. 9,9 mûs. odpovídající ke p = NS p = 0,06 p = 0,64 studii TRIBUTE Kelly (SWOG0023) [13] gefitinib 118 N/A 8 mûs. 23 mûs. studie fáze II udrïovací placebo mûs. 35 mûs. terapie; po definitivní p = 0,28 p = 0,01 CHRT stadia III NSCLC; zhor ené pfieïití s gefitinibem Goss (INSTEP) gefitinib % HR = 0,82 HR = 0,84 studie fáze II placebo % p = 0,22 p = 0,27 u pokroãilého NSCLC, PS 2, mírn benefit pfii podávání gefitinibu Crino (INVITE) gefitinib 97 3,1 % HR = 1,19 HR = 0,98 fáze II, první linie, vinorelbin 99 5,1 % p = NS p = NS pokroãil NSCLC, star í; podobná úãinnost Mok (IPASS) [20] gefitinib ,0 % HR = 0,74 18,6 mûs. fáze III, první linie, Asiati, Carbo/Pac ,2 % p < 0,001 17,3 mûs. nekufiáci, nepfiedléãení, HR = 0,91, NS adenokarcinom gefitinib v druhé nebo ve třetí linii léčby NSCLC Cufer (SIGN) [17] gefitinib 250 mg 68 13,2 % N/A 7,5 mûs. otevfiená studie fáze II, docetaxel 75 mg/m ,7 % 7,1 mûs. ménû toxicity u gefitinibu Douillard (INTEREST) [18] gefitinib 250 mg 733 9,1 % 2,2 mûs. 7,6 mûs. efekt léãby ve v ech docetaxel 75 mg/m ,6 % 2,7 mûs. 8,0 mûs. podskupinách, lep í p = 0,33 p = 0,47 HR = 1,02 tolerance gefitinibu, non-inferiorita gefitinibu Niho (V1532) [19] gefitinib 250 mg 22,5 % NS 11,5 mûs. lep í tolerance docetaxel 60 mg/m 2 12,8 % p = 0,34 14,0 mûs. gefitinibu; p = 0,009 HR = 1,12 non-inferiorita gefitinibu Fukuoka (IDEAL-1) [6] gefitinib 250 mg ,4 % 2,7 mûs. 7,6 mûs. gefitinib 500 mg ,0 % 2,8 mûs. 8,0 mûs. p = NS p = NS Kris (IDEAL-2) [7] gefitinib 250 mg % N/A 7 mûs. gefitinib 500 mg % 6 mûs. Thatcher (ISEL) [9] gefitinib % 3,0 mûs. 5,6 mûs. v znamn pfiínos placebo % 2,6 mûs. 5,1 mûs. gefitinibu v podskupinû p < 0,0001 p < 0,001 p = 0,09 AsiatÛ a nekufiákû Carbo karboplatina; Cis cisplatina; Gem gemcitabin; Pac paklitaxel; CHRT chemoradioterapie; NS nesignifikantní; N/A údaj není k dispozici; n poãet pacientû; ORR overall response rate; OS celkové pfieïití; PFS pfieïití bez progrese; PS performance status, v konnostní stav pacienta 459

3 Tab. 2 KLINICKÉ STUDIE FÁZE III S GEFITINIBEM PROBÍHAJÍCÍ V SOUâASNÉ DOBù název léãená populace ramena léãby primární cíl NCIC BR.19 první linie; udrïovací po resekci gefitinib vs. OS NSCLC st. I IIIA adjuvantní placebo chemoterapie EORTC 0821 první linie; udrïovací pro gefitinib vs. OS (NCT ) pokroãil NSCLC u nemocn ch placebo bez progrese po chemoterapii OS celkové pfieïití; NSCLC nemalobunûãn karcinom plic samotné [11, 12]. Z tûchto dûvodû nedo- lo k registraci gefitinibu v této indikaci u evropské agentury EMEA a povolení FDA bylo pozastaveno. Pfiesto panuje pfiedpoklad, Ïe léãba gefitinibem po chemoterapii mûïe vést k prodlouïení pfieïití, a tato hypotéza je nyní testována v probíhající studii fáze III ãíslo 08021, organizované EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) u pacientû s NSCLC ve stadiu IV (tab. 2). U pacientû s NSCLC ve stadiu III byla udrïovací terapie gefitinibem po definitivní chemoradioterapii [13] spojena s v znamnû krat- ím pfieïitím ve srovnání s placebem, ale pfiíãiny toho nejsou objasnûny. V souãasnosti je ve druhé linii léãby NSCLC po selhání chemoterapie zaloïené na platinû standardem podávat docetaxel, pemetrexed a erlotinib [14 16]. Proto byl gefitinib porovnáván s docetaxelem ve druhé linii léãby v jedné randomizované studii fáze II a ve dvou studiích fáze III [17 19]. V echny tyto studie prokázaly podobnou úãinnost a pfiitom pfiíznivûj í toleranci léãby v rameni s gefitinibem. Nejvût í z nich, studie fáze III s 1466 pacienty nazvaná INTEREST, splnila svûj hlavní cíl prokázat non-inferioritu gefitinibu [18], a to vedlo k obnovení registraãního fiízení u FDA a EMEA. Koneãnû poslední prezentované v sledky studie fáze III u NSCLC stadia IIIB/IV [20] prokazují, Ïe u pacientû vybran ch podle klinick ch prediktorû asijské etnikum, adenokarcinom a nekufiáci má gefitinib podávan v první linii léãby pfiinejmen ím stejnou úãinnost a pfiíznivûj í profil neïádoucích úãinkû ve srovnání s chemoterapií karboplatinou v kombinaci s paklitaxelem. Cílená léãba, prediktivní a prognostické faktory Pro v bûr pacientû k EGFR cílené léãbû gefitinibem i jin mi molekulami jsou hledány markery senzitivity a rezistence. Bylo zji - tûno nûkolik klinick ch charakteristik (asijské etnikum, nekufiáctví, Ïenské pohlaví, histologicky prokázan adenokarcinom a bronchioalveolární karcinom), které jsou v znamnû spojeny s odpovûdí na inhibitory TK EGFR [21, 22]. Je ov em nutno pfiiznat, Ïe rovnûï nemocní bez tûchto znakû, tzn. muïi, kufiáci, s dlaïdicov m karcinomem, mohou odpovûdût na inhibici EGFR, jak jiï bylo pozorováno ve studiích BR.21, INTEREST a TARGET [16, 18, 23]. Graf 1 Vztah celkového přežití a přítomnosti akneiformní vyrážky při léčbě gefitinibem u NSCLC (EAP program, ČR); podle [34] Zemanová, et al., Na laboratorní úrovni bylo prokázáno, Ïe stav receptorû EGFR na nádorov ch buàkách, kter je definován jako exprese proteinu EGFR nebo jako poãet kopií genu EGFR ãi jako stav mutace EGFR, ovlivàuje odpovûì a pfieïívání pacientû léãen ch gefitinibem [22]. Ve studii ISEL byla celková ãetnost odpovûdí vy í u nemocn ch, jejichï nádor exprimoval EGFR protein (8,2 % vs. 1,5 %) [22, 24]. Obdobnû také pacienti s nadmûrnou expresí EGFR mûli znatelnû vût í prospûch z léãby (HR 0,77, p = 0,13), zatímco tam, kde exprese EGFR nebyla zji tûna, nepfiinesla terapie Ïádn prospûch (HR 1,57, p = 0,14). Ve studii ISEL byla exprese proteinu v znamn m prediktorem rozdílného úãinku gefitinibu na pfieïití (interakce p = 0,049). Poãet kopií genu EGFR se jeví jako prognostick i prediktivní faktor. Ve studii ISEL byla ãetnost odpovûdí v znamnû vy í u pacientû s vût- ím poãtem kopií EGFR (16,4 % vs. 3,2 %) [24]. Obdobnû mûli pacienti s vysok m poãtem kopií EGFR v znamnû lep í pfieïití po léãbû inhibitory TK (HR 0,77, p = 0,13), zatímco ti bez zv eného poãtu kopií EGFR nemûli z terapie prospûch (HR 1,57, p = 0,14). Ve studii ISEL byl poãet kopií genu v znamn m prediktorem rozdílného efektu gefitinibu na pfieïití (interakce p = 0,045). PfiibliÏnû u 10 % nemocn ch s NSCLC v Evropû a Severní Americe, ale u % pacientû ve V chodní Asii jsou pfiítomny mutace genu pro EGFR. Mutace jsou pozorovány na exonech 18 22, nejãastûj í je delece v exonu 19 nebo bodová mutace exonu 21 [25]. Tyto mutace jsou spojeny s nûkter mi klinick mi charakteristikami, jako je nekufiáctví, Ïenské pohlaví, asijsk pûvod a histologicky prokázan adenokarcinom [26]. Mutace genu KRAS jsou ãastûj í u kufiákû s NSCLC [27]. Souvislost mezi somatickou mutací v exonech 19 a 21 genu pro EGFR a odpovûdí na léãbu inhibitory tyrozinkinázy EGFR byla poprvé uvefiejnûna Lynchem a Paezem [28, 29]. Studie ISEL prokázala v znamnû vy í ãetnost odpovûdí na léãbu gefitinibem u pacientû s mutací EGFR (37,5 % vs. 2,6 %) [24]. Oproti zv ení poãtu kopií genu EGFR, které je spojeno s hor ím pfie- Ïitím u neléãen ch pacientû, se mutace EGFR zdají b t prognózou lep ího pfieïití. Sasaki a kol. [30] referovali o v znamnû del- ím pfieïití u 95 asijsk ch pacientû s chirurgicky léãen m NSCLC, u nichï byla v nádoru mutace EGFR. Podobn nález byl zji tûn i ve studiích TRIBUTE a INTACT [31, 32]. Ve studii INTACT-1 bylo v rameni s chemoterapií samotné pfieïití v znamnû del í u pacientû, ktefií mûli mutace EGFR, ve srovnání s tûmi bez mutace (HR 0,48; 95% CI, 0,29 0,82). Pfiidání gefitinibu k chemoterapii ale neovlivnilo pfieïití pacientû s mutacemi [32]. Pro zji Èování senzitivity k inhibitorûm TK mûïe b t vyuïita také sérová a plazma- 460

4 tická proteomika. Taguchi a kol. [33] identifikovali proteomick algoritmus, kter byl ve dvou nezávisl ch kohortách prediktivní pro pfiedpokládanou odpovûì na léãbu gefitinibem. Toto pozorování vyïaduje dal í ovûfiení u léãen ch i neléãen ch pacientû. K pozitivním prediktorûm pfiíznivé odpovûdi na gefitinib rovnûï patfií vznik koïního exantému v prûbûhu léãby, jak bylo referováno zejména v rozsáhlej ích souborech pacientû léãen ch gefitinibem v rámci programu ãasného pfiístupu, mimo jiné i v âr [34], viz graf 1. Byly ale popsány rovnûï markery rezistence na gefitinib. V souãasnosti byla identifikována druhá bodová mutace exonu 20 v genu EGFR (T790M mutace) u pacientû, u nichï dal í terapie po úvodní úspû né léãbû gefitinibem selhala [35]. UÏití nov ch inhibitorû TK, jako je HKI-272, CL nebo XL647, mûïe obejít tuto trasu rezistence [36]. MET, proteinov produkt protoonkogenu c-met, je transmembránov tyrozinkinázov receptor, jehoï ligandem je hepatocytární rûstov faktor [37]. MET je v eobecnû zv - enû exprimován u NSCLC [38] a nadmûrná exprese je spojena s ãasn mi recidivami a s nepfiízniv m pfieïitím [39]. Pfied nedávnem byla popsána rezistence na gefitinib jako v sledek amplifikace MET a preklinické údaje naznaãují, Ïe inhibice MET mûïe obnovit citlivost ke gefitinibu [40]. KRAS je hlavním ãinitelem aktivaãní trasy EGFR a jeho mutace jsou nacházeny u % pfiípadû NSCLC [41]. Zatímco existují rozporná data, zdali mutace KRAS jsou predikcí pro chemorezistenci [42, 43], jiné studie prokázaly, Ïe mutace KRAS je spojena s chybûním citlivosti k tyrozinkinázov m inhibitorûm EGFR [31] a Ïe nemocní s mutací KRAS nemají prospûch z léãby inhibitory TK EGFR [44]. Praktické údaje pro podávání Farmakologické vlastnosti: Gefitinib se podává ústy v jedné denní dávce, nejlépe nalaãno, zapíjí se polovinou sklenice pitné vody. Tabletu je také moïné podávat po rozpu tûní v polovinû sklenice pitné vody (nedrtit, ponechat cca 10 min) a vypít najednou. Doporuãuje se poté sklenici doplnit do poloviny, zamíchat a opût vypít. Rozpu tûn lék je téï moïno podávat gastrojejunální sondou. Po perorálním podání je absorpce pomûrnû pomalá a prûmûrn terminální poloãas je 41 hodin. Pfii podávání gefitinibu v jedné denní dávce dochází k postupnému zvy ování plazmatické hladiny tak, Ïe rovnováïn stav je dosaïen po uïití 7 aï 10 dávek. Nejvy í plazmatické koncentrace se dosahuje za 3 aï 7 hodin po podání, biologická dostupnost po perorálním podávání je 59 % a není v znamnû ovlivnûna souãasn m pfiíjmem potravy. Vazba na sérové bílkoviny je pfiibliïnû 90 %, a to hlavnû na albumin a alfa-1-kysel glykoprotein. Distribuãní objem gefitinibu je v ustáleném stavu 1400 litrû, coï je dokladem jeho rozsáhlé distribuce do tkání. Gefitinib je in vitro metabolizován oxidaãnû, pfieváïnû izoenzymem CYP3A4. Jeho hlavním metabolitem je O-desmethyl- -gefitinib, jehoï úãinek na inhibici bunûãného rûstu stimulovaného EGFR je ãtrnáctkrát niï í neï úãinek matefiské substance. Exkrece gefitinibu a jeho metabolitû probíhá pfieváïnû stolicí, jen asi 4 % podané dávky se vyluãují ledvinami ve formû jak pûvodní substance, tak i metabolitû. Dávkování: Obvyklá doporuãená denní dávka je 250 mg podan ch v jedné dávce, lépe nalaãno, aãkoli pfii uïití souãasnû s jídlem nebyla prokázána v znamnûji zhor- ená biologická dostupnost pfiípravku. RovnûÏ bylo zkou eno podávání gefitinibu v dávce 500 mg, která byla tolerována vût- inou pacientû. Byla ale zaznamenána vy - í ãetnost neïádoucích úãinkû, aniï by bylo dosaïeno vy í úãinnosti. Nežádoucí účinky: K ãast m neïádoucím úãinkûm patfií koïní reakce akneiformní exantém a zánûty kolem nehtov ch lûïek, prûjmy a nauzea, ãasté jsou i oãní pfiíznaky konjunktivitida a blefaritida, vût- inou mírného stupnû závaïnosti. Dále se vyskytuje abnormální asymptomatické zv - ení hladiny transamináz, zvracení, anorexie, stomatitida, dehydratace, poruchy nehtû, alopecie a astenie. V echny tyto neïádoucí úãinky jsou témûfi vïdy jen mírného stupnû. K ménû ãast m neïádoucím úãinkûm patfií eroze rohovky. ZávaÏn mûïe b t intersticiální zánût plic, kter je ãastûji pozorován v japonské populaci; zvlá tní opatrnosti je ale potfieba u nemocn ch trpících chorobami plicního intersticia. Opatrnosti je také tfieba u nemocn ch s clearance kreatininu sníïenou pod 20 ml/min a u nemocn ch se závaïn m po kozením funkce jater. Gefitinib by se nemûl podávat v tûhotenství, u dûtí nebo mladistv ch, kojící matky musí pfii léãbû gefitinibem pfieru it kojení. Z lékov ch interakcí je tfieba zvlá tû sledovat nemocné léãené warfarinem (riziko zv ení INR, resp. krváciv ch projevû) ãi pfiípravky zvy ujícími ph Ïaludeãní sliznice (sníïení koncentrace gefitinibu v plazmû a sníïení jeho úãinnosti). Induktory CYP-450 (rifampicin) ãi induktory izoenzymu CYP3A4 (fenytoin, karbamazepin, barbituráty, tfiezalka teãkovaná) mohou sniïovat koncentraci gefitinibu v plazmû, a tím jeho úãinnost. Inhibitory izoenzymu CYP3A4 (itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, inhibitory proteáz) mohou metabolismus gefitinibu zpomalovat, ãímï se zv í jeho plazmatická koncentrace i riziko jeho toxick ch projevû. NeÏádoucí úãinky spojené s terapií obvykle nastupují bûhem prvního mûsíce léãby a vût inou jsou reverzibilní. PfiibliÏnû 8 % nemocn ch mûlo neïádoucí úãinky stupnû závaïnosti 3 4 podle CTC (common toxicology criteria). PfiibliÏnû 3 % pacientû ukonãila terapii pro neïádoucí úãinky gefitinibu. Závûr Na základû dûkazû z nov ch klinick ch studií a identifikace markerû rezistence a senzitivity k inhibitorûm trasy EGFR lze doufat, Ïe si po pfiedchozích peripetiích gefitinib najde cestu k tûm pacientûm s NSCLC, kter m mûïe jeho podání pfiinést prospûch. Literatura [1] Alvarez M, Roman E, Santos ES, Raez LE. New targets for non-small-cell lung cancer therapy. Expert Rev Anticancer Ther 2007; 7: [2] Bunn PA Jr, Franklin W. Epidermal growth factor receptor expression, signal pathway, and inhibitors in nonsmall cell lung cancer. Semin Oncol 2002; 29: [3] Rusch V, Klimstra D, Venkatraman E, et al. Overexpression of the epidermal growth factor receptor and its ligand transforming growth factor alpha is frequent in resectable nonsmall cell lung cancer but does not predict tumor progression. Clin Cancer Res 1997; 3: [4] Ohsaki Y, Tanno S, Fujita Y, et al. Epidermal growth factor receptor expression correlates with poor prognosis in nonsmall cell lung cancer patients with p53 overexpression. Oncol Rep 2000; 7: [5] Volm M, Rittgen W, Drings P. Prognostic value of ERBB-1, VEGF, cyclin A, FOS, JUN and MYC in patients with squamous cell lung carcinomas. Br J Cancer 1998; 77: [6] Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multiinstitutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial). J Clin Oncol 2003; 21: [7] Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with nonsmall cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 2003; 290: [8] Cohen MH, Williams GA, Sridhara R, et al. United States Food and Drug Administration Drug Approval summary: Gefitinib (ZD1839; Iressa) tablets. Clin Cancer Res 2004; 10: [9] Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced nonsmall-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005; 366: [10] Chang A, Parikh P, Thongprasert S, et al. Gefitinib (IRESSA) in patients of Asian origin with refractory advanced nonsmall cell lung cancer: subset analysis from the ISEL study. J Thorac Oncol 2006; 1: [11] Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced nonsmall-cell lung cancer: a phase III trial: INTACT 1. J Clin Oncol 2004; 22:

5 [12] Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced nonsmall-cell lung cancer: a phase III trial: INTACT 2. J Clin Oncol 2004; 22: [13] Kelly K, Chansky K, Gaspar LE, et al. Updated analysis of SWOG 0023: A randomized phase III trial of gefitinib versus placebo maintenance after definitive chemoradiation followed by docetaxel in patients with locally advanced stage III nonsmall cell lung cancer [abstract]. J Clin Oncol 2007; 25: Abstract [14] Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with nonsmall-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: [15] Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with nonsmall- -cell lung cancer previously treated with platinumbased chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: [16] Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: [17] Cufer T, Vrdoljak E, Gaafar R, et al. Phase II, open- -label, randomized study (SIGN) of single-agent gefitinib (IRESSA) or docetaxel as second-line therapy in patients with advanced (stage IIIb or IV) nonsmall-cell lung cancer. Anticancer Drugs 2006; 17: [18] Douillard JY, Kim E, Hirsh V, et al. Gefitinib (IRES- SA) versus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic nonsmall-cell lung cancer pretreated with platinum-based chemotherapy: a randomized, open-label Phase III study (INTEREST): PRS-02. J Thorac Oncol 2007; 2: S305 S306. [19] Niho S, Ichinose Y, Tamura T, et al. Results of a randomized phase III study to compare the overall survival of gefitinib (IRESSA) versus docetaxel in Japanese patients with nonsmall-cell lung cancer who failed one or two chemotherapy regimens [abstract]. J Clin Oncol 2007; 25: LBA7509. [20] Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. Phase III, randomised, open/label, first-line study of gefitinib vs carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-slee lung cancer (IPASS). Ann Oncol 2008; 19 (suppl. 8): LBA2. [21] Lee DH, Han JY, Lee HG, et al. Gefitinib as a firstline therapy of advanced or metastatic adenocarcinoma of the lung in never-smokers. Clin Cancer Res 2005; 11: [22] Shepherd FA, Rosell R. Weighing tumor biology in treatment decisions for patients with nonsmall cell lung cancer. J Thorac Oncol 2007; 2 (Suppl. 2): S68 S76. [23] Domine M, Gurdipe LA, Rosillo F, et al. Erlotinib as single agent in men with advanced or metastatic NSCLC: A retrospective analysis: P3-080 [abstract]. J Thorac Oncol 2007; 2: S712. [24] Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: [25] Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 2007; 7: [26] Marchetti A, Martella C, Felicioni L, et al. EGFR mutations in nonsmall-cell lung cancer: analysis of a large series of cases and development of a rapid and sensitive method for diagnostic screening with potential implications on pharmacologic treatment. J Clin Oncol 2005; 23: [27] Ahrendt SA, Decker PA, Alawi EA, et al. Cigarette smoking is strongly associated with mutation of the K-ras gene in patients with primary adenocarcinoma of the lung. Cancer 2001; 92: [28] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of nonsmall-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004; 350: [29] Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004; 304: [30] Sasaki H, Shimizu S, Endo K, et al. EGFR and erbb2 mutation status in Japanese lung cancer patients. Int J Cancer 2006; 118: [31] Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with nonsmall-cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J Clin Oncol 2005; 23: [32] Bell DW, Lynch TJ, Haserlat SM, et al. Epidermal growth factor receptor mutations and gene amplification in nonsmall-cell lung cancer: molecular analysis of the IDEAL/INTACT gefitinib trials. J Clin Oncol 2005; 23: [33] Taguchi F, Solomon B, Gregorc V, et al. Mass spectrometry to classify nonsmall-cell lung cancer patients for c linical outcome after treatment with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: a multicohort cross- -institutional study. J Natl Cancer Inst 2007; 99: [34] Zemanová M, PetruÏelka L, Zatloukal P, et al. Gefitinib toxicity has been significantly correlated with survival in non-small cell lung cancer patients treated in EAP program in Czech Republic. Journal of Thoracic Oncology, 2007; 2 (Suppl. 8): S748 S749. [35] Balak MN, Gong Y, Riely GJ, et al. Novel D761Y and common secondary T790M mutations in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas with acquired resistance to kinase inhibitors. Clin Cancer Res 2006; 12: [36] Rizvi N, Kris MG, Miller V, et al. A Phase II study of XL647 in nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients enriched for presence of EGFRmutations (abstract). J Thorac Oncol 2007; 2: S737. [37] To CT, Tsao MS. The roles of hepatocyte growth factor/scatter factor and met receptor in human cancers (Review). Oncol Rep 1998; 5: [38] Ma PC, Jagadeeswaran R, Jagadeesh S, et al. Functional expression and mutations of c-met and its therapeutic inhibition with SU11274 and small interfering RNA in nonsmall cell lung cancer. Cancer Res 2005; 65: [39] Cheng TL, Chang MY, Huang SY, et al. Overexpression of circulating c-met messenger RNA is significantly correlated with nodal stage and early recurrence in nonsmall cell lung cancer. Chest 2005; 128: [40] Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 2007; 316: [41] Aviel-Ronen S, Blackhall FH, Shepherd FA, Tsao MS. K-ras mutations in nonsmall-cell lung carcinoma: a review. Clin Lung Cancer 2006; 8: [42] Broermann P, Junker K, Brandt BH, et al. Trimodality treatment in Stage III nonsmall cell lung carcinoma: prognostic impact of K-ras mutations after neoadjuvant therapy. Cancer 2002; 94: [43] Schiller JH, Adak S, Feins RH, et al. Lack of prognostic significance of p53 and K-ras mutations in primary resected nonsmall-cell lung cancer on E4592: a Laboratory Ancillary Study on an Eastern Cooperative Oncology Group Prospective Randomized Trial of Postoperative Adjuvant Therapy. J Clin Oncol 2001; 19: [44] Shepherd FA, Ding K, Sakurada A, et al. Updated molecular analyses of exons 19 and 21 of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and codons 12 and 13 of the KRAS gene in nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients treated with erlotinib in National Cancer Institute of Cancer [abstract]. J Clin Oncol 2007; 25: Abstract