Update profylaxe stresových vředů v intenzivní medicíně

Transkript

1

2 Update profylaxe stresových vředů v intenzivní medicíně Miloš Chobola

3 Úvod Profylaxe stresových vředů - SUP (stress ulcer prophylaxis) byla uvedena do praxe před více než 40 lety [1] V současné době je profylaxe stresových vředů tradiční součástí medikace u kriticky nemocných pacientů na ICU (Intensive care unit). Celá řada doporučení a postupů byla vytvořena v 80. a 90. letech a jejich aplikace do praxe s současnosti může vyvolávat řadu otázek. 1.McAlhany J, Czaja A, Pruitt B. Antacid control of complications from acute gastroduodenal disease after burns. J Trauma 1976; 16:

4 Úvod Použití PPI(proton pump inhibitors- inhibitory protonové pumpy pro SUP(stress ulcer prophylaxis) v posledních 20 letech významně narostlo Studie z roku 2013 zdokumentovala, že v roce 2013 mělo PPIs 70% pacientů, %, zatímco v roce 1998 pouze 3%. [2-4] Toto může být způsobeno celou řadou faktorů rychlejší a snadnější udržení ph nad 4, [5] - PPIs účinnější pro prevenci CIB (clinically important bleeding) než H2RA [6] - součást guidelines Surviving Sepsis Campaign [7] 2.Barletta JF, Kanji S, MacLaren R, et al; American-Canadian con-sortium for Intensive care Drug utilization (ACID) Investigators: Pharmacoepidemiology of stress ulcer prophylaxis in the United States and Canada. J Crit Care 2014; 29: Daley RJ, Rebuck JA, Welage LS, et al: Prevention of stress ulceration: Current trends in critical care. Crit Care Med 2004; 32: Erstad BL, Barletta JF, Jacobi J, et al: Survey of stress ulcer prophy-laxis. Crit Care 1999; 3: Patchett SE, Enright H, Afdhal N, et al: Clot lysis by gastric juice: An in vitro study. Gut 1989; 30: Alhazzani W, Alenezi F, Jaeschke RZ, et al: Proton pump inhibitors versus histamine 2 receptor antagonists for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2013; 41: Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al; Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup: Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: Crit Care Med 2013;

5 Prevalence krvácení poranění mukosy dle endoskopických studií se udává mezi % kriticky nemocných pacientů [8] Incidence CIB se udává výrazně nižší 1,5-5%, 2,6 % 1991, 1,5% (Cook et al), [9,10] 2,6% (Krag et al) [11] 8. Alhazzani W, Alshahrani M, Moayyedi P, et al: Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: Review of the evidence. Pol Arch Med Wewn 2012; 122: Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, et al: Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Canadian Critical Care Trials Group.N Engl J Med 1994; 330: Cook DJ, Witt LG, Cook RJ, Guyatt GH (1991) Stress ulcer prophylaxis in the critically ill: a meta-analysis. Am J Med 91: Krag M, Perner A, Wetterslev J, et al; SUP-ICU co-authors: Prevalence and outcome of gastrointestinal bleeding and use of acid suppressantsin acutely ill adult intensive care patients. Intensive Care Med 2015; 41:

6 Prevalence krvácení 48 % epizod krvácení v prvních 48 hodinách Krag M, Perner A, Wetterslev J, et al; SUP-ICU co-authors: Prevalence and outcome of gastrointestinal bleeding and use of acid suppressants in acutely ill adult intensive care patients. Intensive Care Med 2015; 41:

7 Rizikové faktory pro CIB většina guidelines rozlišuje mezi high-risk a low-risk pacienty celá řada studií usilovala o identifikaci rizikových faktorů [12,13] Cook et al v roce 1994 (2252 pacientů) označilo mech.ventilaci po dobu 48 h [OR 15,6] a koagulopatii [ OR 4,6] jako major risk factor [14] 12. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock.intensive Care Med 2013; 39: ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis. ASHP Commission on Therapeutics and approved by the ASHP Board of Directors on November 14. Am J Health Syst Pharm 1999; 56: Cook DJ, Fuller HD, GuyattGH, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1994; 330:

8 Rizikové faktory pro CIB Novější studie Krag et al 2015 mortalita 26%, CIB obdobně 2,6% - nepotvrdilo mech. ventilaci jako rizikový faktor Důvod? - studie Cook et al z roku ,5% pacientů kardiochirugičtí, mortalita pod 10 %, sepsi mělo pouze 1,3% pacientů

9 Další rizikové faktory pro CIB Jako další rizikové faktory pro krvácení byly identifikovány ve studiích z poslední doby : AKI (acute kidney injury), jaterní selhání (chronické i akutní), množství a závažnost komorbidit [15-17] (OR a CI 95%) - 3 a více komorbidit (8,9 a 2,7-28,8) jaterní onemocnění (7,6 a 3,3-17,6), RRT(renal replacement therapy) (6,9 a 2,7-17,5), vyšší SOFA score (1,4 a 1,2-1,5) [15] 15. Krag M, Perner A, Wetterslev J,et al.prevalence and outcome of gastro-intestinal bleeding and use of acid suppressants in acutely ill adult intensivecare patients. Intensive Care Med 2015; 41: ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis. ASHP Commission on Therapeutics and approved by the ASHP Board of Directors on November 14. Am J Health Syst Pharm 1999; 56: Maclaren R, Reynolds PM, Allen RR. Histamine-2 receptor antagonists vs proton pump inhibitors on gastrointestinal tract hemorrhage and infectiouscomplications in the intensive care unit. JAMA Intern Med 2014; 174: Barletta JF. Histamine-2-receptor antagonist administration and gastrointest-inal bleeding when used for stress ulcer prophylaxis in patients withsevere sepsis or septic shock. Ann Pharmacother 2014; 48:

10 Krag M, Perner A, Wetterslev J,et al.prevalence and outcome of gastro-intestinal bleeding and use of acid suppressants in acutely ill adult intensivecare patients. Intensive Care Med 2015; Purpose: To describe the prevalence of, risk factors for, and prognostic importance of gastrointestinal (GI) bleeding and use of acid suppressants in acutely ill adult intensive care patients. Methods: We included adults without GI bleeding who were acutely admitted to the intensive care unit (ICU) during a 7-day period. The primary outcome was clinically important GI bleeding in ICU, and the analyses included estimations of baseline risk factors and potential associations with 90-day mortality. Results: A total of 1,034 patients in 97 ICUs in 11 countries were included. Clinically important GI bleeding occurred in 2.6 % (95 % confidence interval %) of patients...three or more co-existing diseases (odds ratio 8.9, ), co-existing liver disease (7.6, ), use of renal replacement therapy (6.9, ), coexisting coagulopathy (5.2, ), acute coagulopathy (4.2, ), use of acid suppressants (3.6, ) and higher organ failure score (1.4, ). In ICU, 73 % (71 76 %) of patients received acid suppressants; most received proton pump inhibitors. Conclusions: In ICU patients clinically important GI bleeding is rare, and acid suppressants are frequently used.

11 Další rizikové faktory pro CIB Byla identifikována i celá řada dalších rizikových faktorů, jejichž klinická evidence je slabá a nedostatečně podpořená z celé řady důvodů. Poranění míchy, poranění mozku (GCS <10),popáleniny (více než 35% povrchu těla), sepse, pobyt na ICU více než týden, vysoké dávky kortikoidů, kolonizace Helicobacter pylori,... [18-21] 18. ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis. ASHP Commission on Therapeutics and approved by the ASHP Board of Directors on November 14, Am J Health Syst Pharm 1999; 56: Ellison RT, Perez-Perez G, Welsh CH, et al: Risk factors for upper gastrointestinal bleeding in intensive care unit patients: Role of helicobacter pylori. Federal Hyperimmune Immunoglobulin Therapy Study Group. Crit Care Med 1996; 24: Guillamondegui OD, Gunter OL, Bonadies JA, et al: Practice Management Guidelines for Stress Ulcer Prophylaxis, st 24, Simons RK, Hoyt DB, Winchell RJ, et al: A risk analysis of stress ulceration after trauma. J Trauma 1995; 39: Simons RK, Hoyt DB, Winchell RJ, et al: A risk analysis of stress ulceration after trauma. J Trauma 1995; 39: criticallyill patients: A meta-analysis. J Med Assoc Thai 2009; 92:

12 Účinnost SUP metaanalýzy 4 metaanalýzy v posledních 7 letech [27-30] Alhazzani nesignifikantní rozdíl mezi PPI a H2RA Barkun (OR 0,3. CI 95%, 0,17-0,54) PPI vs H2Ra Lin et al žádný rozdíl na incidenci CIB Pongprasobchai nižší incidence s PPI (OR 0,42: CI95 0,2-0,91) žádná z metaanalýz neprokázala vliv SUP na mortalitu 27 Alhazzani W, Alenezi F, Jaeschke RZ, et al: Proton pump inhibitors versus histamine 2 receptor antagonists for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2013; 41: Barkun AN, Bardou M, Pham CQ, et al: Proton pump inhibitors vs. histamine 2 receptor antagonists for stress-related mucosal bleeding prophylaxis in critically ill patients: A meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012; 107: ; quiz Lin PC, Chang CH, Hsu PI, et al: The efficacy and safety of proton pump inhibitors vs histamine-2 receptor antagonists for stress ulcer bleeding prophylaxis among critical care patients: A meta-analysis.crit Care Med 2010; 38: Pongprasobchai S, Kridkratoke S, Nopmaneejumruslers C: Proton pump inhibitors for the prevention of stress-related mucosal disease in criticallyill patients: A meta-analysis. J Med Assoc Thai 2009; 92:

13 Metaanalýzy

14 Účinnost SUP observační studie 2 velké retrospektivní kohortové studie MacLaren [31] -35,312 pacientů PPI 62% vs 38% H2RA krvácení vyšší u PPI(5,9%vs 2,1%:p <0,05), (OR 1,95; CI 95% 1,44-2,65) Studie MIMIC II [32] 686 pacientů těžká sepse(42%) septický šok(58%)- všichni mechanicky ventilovaní po více než 48 hodin PPI 10% vs 2,3% H2RA p >0, MacLaren R, Reynolds PM, Allen RR: Histamine-2 receptor antagonistsvs proton pump inhibitors on gastrointestinal tract hemorrhage and infectious complications in the intensive care unit. JAMA Intern Med 2014; 174: Barletta JF: Histamine-2-receptor antagonist administration and gastrointestinal bleeding when used for stress ulcer prophylaxis in patients with severe sepsis or septic shock. Ann Pharmacother 2014;48:

15 Rizika profylaxe pneumonie Vztah mezi rizikem vzniku pneumonie a SUP zůstává předmětem debat. V dosud největší RCT nebyl nalezen rozdíl ve VAP (ventilátorová pneumonie) mezi sukralfátem a ranitidem [33] Celá řada RCT hodnotila rovněž vztah mezi SUP a pneumonii. Až na jednu vyjímku [34] žádná nebyla průkazná [35-38] 33 Cook D, Guyatt G, Marshall J, et al: A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1998; 338: Bashar FR, Manuchehrian N, Mahmoudabadi M, et al: Effects of ranitidine and pantoprazole on ventilator-associated pneumonia: A randomized double-blind clinical trial. Tanaffos 2013; 12: Kantorova I, Svoboda P, Scheer P, et al: Stress ulcer prophylaxis in criti-cally ill patients: A randomized controlled trial. Hepatogastroenterology2004;51: Lee TH, Hung FM, Yang LH: Comparison of the efficacy of esomepra-zole and famotidine against stress ulcers in a neurosurgical intensive car unit. Adv Dig Med 2014; 1: Levy MJ, Seelig CB, Robinson NJ, et al: Comparison of omepra-zole and ranitidine for stress ulcer prophylaxis. Dig Dis Sci 1997; 25: Liu BL, Li B, Zhang X, et al: A randomized controlled study comparing omeprazole and cimetidine for the prophylaxis of stress-related upper gastrointestinal bleeding in patients with intracerebral hemorrhage. J Neurosurg 2013; 118:

16 Rizika profylaxe pneumonie Ani celá řada metaanalýz RCT porovnávajících PPI a H2RA neprokázala signifikantní rozdíl v incidenci pneumonie [39-41] Navzdory chybějícím RCT existuje několik velkých pharmakoepidemiologických studií, které prokazují zvýšené riziko pneumonie u PPI v porovnání s H2RA [42-44] 39 Barkun AN, Bardou M, Pham CQ, et al: Proton pump inhibitors vs. histamine 2 receptor antagonists for stress-related mucosal bleeding prophylaxis in critically ill patients: A meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012; 107: ; quiz Lin PC, Chang CH, Hsu PI, et al: The efficacy and safety of proton pump inhibitors vs histamine-2 receptor antagonists for stress ulcer bleeding prophylaxis among critical care patients: A meta-analysis. Crit Care Med 2010; 38: Pongprasobchai S, Kridkratoke S, Nopmaneejumruslers C: Proton pump inhibitors for the prevention of stress-related mucosal disease in critically-illpatients: A meta-analysis. J Med Assoc Thai 2009; 92:

17 Rizika profylaxe pneumonie MacLaren et al pozorovali vyšší riziko pneumonie u PPI u dospělých ventilovaných pacientů(or 1,2 : 1,03-1,41) [42] Bateman et al- riziko pneumonie PPI vs H2RA u kardiochirurgických pacientů- Relative risk 1,19 (CI 1,03-1,38) [43] Herzig et al. - 63,000 pacientů mimo ICU signifikantní asociace mezi pneumonií a PPI (OR 1,3 : CI 1,1-1,4) ale nikoliv H2RA [44] 42 MacLaren R, Reynolds PM, Allen RR: Histamine-2 receptor antago-nists vs proton pump inhibitors on gastrointestinal tract hemorrhage and infectiouscomplications in the intensive care unit. JAMA Intern Med 2014; 174: Bateman BT, Bykov K, Choudhry NK, et al: Type of stress ulcer prophylaxis and risk of nosocomial pneumonia in cardiac surgical patients:cohort study. BMJ 2013; 347:f Herzig SJ, Howell MD, Ngo LH, et al: Acid-suppressive medica-tion use and the risk for hospital-acquired pneumonia. JAMA 2009; 301:

18 Rizika profylaxe infekce Clostridium difficile (CID) Spojení mezi CID a použitím SUP především PPI naznačila celá řada studií.[45-48] Doposud není o CID a SUP žádná RCT prokazující jejich spojitost u pacientů na ICU. Recentní studie Krag et al. porovnávající SUP vs placebo/no prophylaxis tuto spojitost neprokázala [45] Stejně jako u rizika pneumonie podporují tuto spojitost některé retrospektivní farmakoepidemiologické studie. 45. Krag M, Perner A, Wetterslev J,et al.stress ulcer prophylaxis versus placeboor no prophylaxis in critically ill patients. A systematic review of randomisedclinical trials with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive CareMed 2014; 40: Barletta JF, Sclar DA: Proton pump inhibitors increase the risk for hospital-acquired Clostridium difficile infection in critically ill patients. Crit Care 2014; 18: Buendgens L, Bruensing J, Matthes M, et al: Administration of pro-ton pump inhibitors in critically ill medical patients is associated with increased riskof developing Clostridium difficile-associated diarrhea. J Crit Care 2014; 29:696.e e Beaulieu M, Williamson D, Pichette G, et al: Risk of Clostridium diffi-cile-associated disease among patients receiving proton-pump inhibi-tors in a Quebec medical intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol 2007; 28:

19 Rizika profylaxe infekce Clostridium difficile (CID) MacLaren et al pozorovali vyšší riziko CID u PPI než u H2RA (OR 1,29 : 1,04-1,64) [49] Další retrospektivní studie 3,286 ICU pacientů vyhodnotila použití PPI jako nezávislý rizikový faktor pro CID (OR 3,11 :CI 1,11-8,84) [50] Třetí studie označila délku podávání PPI jako rizikový faktor, se signifikantním zvýšením CID, pokud trvání PPI trvalo déle než dva dny (OR 2,03 :CI 1,23-3,36) [51] 49 MacLaren R, Reynolds PM, Allen RR: Histamine-2 receptor antago-nists vs proton pump inhibitors on gastrointestinal tract hemorrhage and infectiouscomplications in the intensive care unit. JAMA Intern Med 2014; 174: Buendgens L, Bruensing J, Matthes M, et al: Administration of pro-ton pump inhibitors in critically ill medical patients is associated with increased risk of developing Clostridium difficile-associated diarrhea. J Crit Care 2014; 29:696.e e15 51 Barletta JF, Sclar DA: Proton pump inhibitors increase the risk for hospital-acquired Clostridium difficile infection in critically ill patients. Crit Care 2014; 18:714

20 Rizika profylaxe - H2RA - trombocytopenie Vztah mezi H2RA a trombocytopenii je omezen pouze na jednotlivé case reports a malé retrospektivní serie jednotlivých případů [52,53] Předpokládaným mechanismem je příma suprese kostní dřeně a tvorba haptenů. Tvorba haptenů trvá několik dní a trombocytopenie vzniklá krátce po přijetí není pravděpodobně způsobena H2RA [53] 52 Priziola JL, Smythe MA, Moser LR, et al: Drug-induced thrombo-cytopenia in critically ill patients. In: Drug-Induced Complications in the Critically Ill Patient: A Guide for Recognition and Treatment. Papadopoulos J, Cooper B, Kane-Gill S, et al (Eds). Mount Prospect, IL, Society ofcritical Care Medicine, 2012, pp Wade EE, Rebuck JA, Healey MA, et al: H(2) antagonist-induced thrombocytopenia: Is this a real phenomenon? Intensive Care Med2002; 28:

21 Rizika profylaxe - trombocytopenie Několik velkých analýz nicméně tuto spojitost neprokázálo [54-58] Existuje několik case reports popisujících trombocytopenii v důsleku použití PPIs. Případný patofyziologický mechanismus je nejasný [59-61] 54 Cawley MJ, Wittbrodt ET, Boyce EG, et al: Potential risk factors associated with thrombocytopenia in a surgical intensive care unit. Pharmacotherapy 1999; 19: Hui P, Cook DJ, Lim W, et al: The frequency and clinical significance of thrombocytopenia complicating critical illness: A systematic review. Chest 2011;139: Shalansky SJ, Verma AK, Levine M, et al: Risk markers for thrombocyto-penia in critically ill patients: A prospective analysis. Pharmacotherapy2002; 22: Williamson DR, Albert M, Heels-Ansdell D, et al; PROTECT collabora-tors; Canadian Critical Care Trials Group; Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group: Thrombocytopenia in critically ill patients receiving thromboprophylaxis: Frequency, risk fac-tors, and outcomes. Chest2013; 144: Williamson DR, Lesur O, Tétrault JP, et al: Drug-induced thrombocy-topenia in the critically ill: A case-control study. Ann Pharmacother2014; 48: Binnetoğlu E, Akbal E, Şen H, et al: Pantoprazole-induced thrombo-cytopenia in patients with upper gastrointestinal bleeding. Platelets 2015; 26: Kallam A, Singla A, Silberstein P: Proton pump induced thrombo-cytopenia: A case report and review of literature. Platelets 2015; 26: Watson TD, Stark JE, Vesta KS: Pantoprazole-induced thrombocyto-penia. Ann Pharmacother 2006; 40:758 76

22 Výživa Dle studie z roku 2010 může enterální výživa snižovat riziko krvácení [62] Toto nebylo potvrzeno v poslední (2014) RCT porovnávající PPi nebo H2RA vs placebo/no control [63] Navzdory nejednoznačné evidenci hraje enterální nutrice důležitou roli v rozhodování mnoho lékařů zda pokračovat či přerušit SUP [64,65] 62 Marik PE, Vasu T, Hirani A, et al. Stress ulcer prophylaxis in the new millennium: a systematic review and meta-analysis. Crit Car Med 2010; 38: Krag M, Perner A, Wetterslev J, et al. Stress ulcer prophylaxis versus placebo or no prophylaxis in critically ill patients. A systematic review of randomised clinical trials with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med 2014; 40: Krag M, Perner A, Wetterslev J, et al. Stress ulcer prophylaxis in the intensive care unit: an international survey of 97 units in 11 countries. Acta Anaesthesiol Scand 2015; 59: Preslaski CR, Mueller SW, Kiser TH, et al. A survey of prescriber perceptions about the prevention of stress-related mucosal bleeding in the intensive care unit. J Clin Pharm Ther 2014; 39:

23 Publikovaná evidence-base doporučení Všechna doporučení jsou ve shodě, že SUP jsou indikovány u kriticky nemocných pacientů, kteří jsou v ohrožení CIB. Surviving Sepsis Campaign i doporučení Dánské společnosti anesteziologů upřednosťnují použití PPI před H2RA slabé doporučení 2C [69,70] 69 Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al; Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup: Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: Crit Care Med 2013; 41: Madsen KR, Lorentzen K, Clausen N, et al; Danish Society of Intensive Care Medicine; Danish Society of Anesthesiology and Intensive Care Medicine: Guideline for stress ulcer prophylaxis in the intensive care unit. Dan Med J 2014; 61:C4811

24 Tabulka doporučení Krag M, Perner A, Wetterslev J, et al. Stress ulcer prophylaxis in the intensive care unit: an international survey of 97 units in 11 countries. Acta Anaesthesiol Scand 2015; 59:

25 Závěr Profylaxe stresových vředů je zvažována u kriticky nemocných pacientů s ohledem na riziko vzniku klinicky významného krvácení Riziko krvácení je spojeno s celkovou tíží onemocnění, použitím orgánové podpory (tj. umělá plicní ventilace a RRT) a dalšími komorbiditami (koagulopatie a jaterní onemocnění) Současná klinická evidence nepodporuje upřednostnění PPI nebo H2RA. Nicméně používanější skupinu představují PPI.

26 Závěr Současná data neprokazují zcela jasně zvýšené množství infekčních komplikací a použitím SUP. Spojitost mezi CDI a SUP se má za pravděpodobnější než spojení mezi SUP a pneumonií. Rozšířené podávání SUP kriticky nemocným pacientům je v současné době přehodnocováno vzhledem ke klesající incideci krvácení, potencionálním infekčním komplikacím, celkového risk/benefit a cost-effectiveness.

27