NOVINKY V DIAGNOSTICE A LÉČBĚ NEHODKINOVÝCH LYMFOMŮ

Transkript

1 NOVINKY V DIAGNOSTICE A LÉČBĚ NEHODKINOVÝCH LYMFOMŮ Martin Šimkovič IV. interní hematologická klinika Fakultní nemocnice Lékařská fakulta Univerzity Karlovy Hradec Králové Seminář - Novinky v léčbě lymfoproliferací, Tereziánský dvůr, HK,

2 LÉČBA DLBCL: VÝCHODISKA - text průlom v léčbě DLBCL dramatické zlepšení PFS a OS relaps či refrakterní choroba: 40 % pac. Coiffier et al., NEJM 2002 Habermann et al., JCO 2006 Coiffier et al., Blood 2010 Sehn et al., ASH 2012 odkaz

3 PROGNÓZA NEMOCNÝCH S DLBCL (N=326, 65 LET, OBDOBÍ , FNHK) Time (years) Databáze NiHil (registr KLS)

4

5 PROGNOSTICKÝ INDEX NCCN-IPI OS Zhou et al., Blood, 2014

6 PROFILOVÁNÍ GENOVÉ EXPRESE (GEP) -. Celkové přežití Alizadeh et al., Nature 2000

7 VÝVOJ B LYMFOCYTU Küppers at al., Nature Rev 2005

8 JINÉ MOŽNOSTI STANOVENÍ SUBTYPU DLBCL (MIMO GEP) Hans et al., Blood 2004; Scott et al., Blood 2014

9 MODEL LÉKOVÉ REZISTENCE U PODTYPŮ DLBCL Wilson et al., JCO 2008

10 R-CHOP NADÁLE STANDARD?

11 TUNING REŽIMU R-CHOP. JAK NA TO?

12 NON-GCB DLBCL: BORTEZOMIB (LYM-2034) dráha NF-kB konstitutivně aktivována u non-gcb DLBCL bortezomib + R-CHOP stejná účinnost u non-gc a GC DLBCL v pilotní studii (Ruan et al., JCO 2011) studie fáze 2, bez předchozí léčby primární cíl: CR VR-CAP bortezomib 1,3 mg/m 2 v D1, 4, 8, 11 Offner et al., Blood 2015

13 LYM-2034: STUDIJNÍ POPULACE VR-CAP R-CHOP n věk (rozmezí) 60 (20-84) 59 (23-83) Low IPI (0-1) 25 % 25 % Low-intermediate IPI (2) 24 % 24 % High-intermediate IPI (3) 32 % 33 % High IPI (4-5) 19 % 19 % Offner et al., Blood 2015

14 LYM-2034: ZÁVAŽNÁ TOXICITITA VR-CAP R-CHOP n neutropenie (%) febrilní neutropenie (%) 9 22 trombocytopenie (%) 37 3 Offner et al., Blood 2015

15 LYM-2034: VÝSLEDKY VR-CAP R-CHOP Odds ratio CR 65 % 66 % 0,91 0,8 p Durable CR ( 6 m.) 62 % 57 % 1,25 0,5 Offner et al., Blood 2015

16 LYM-2034: PFS medián sledování 25 měsíců medián PFS nedosažen Offner et al., Blood 2015

17 NON-GCB DLBCL: LENALIDOMID ovlivnění dráhy NF-kB, ADCC, prozánětlivých cytokinů studie fáze 2, bez předchozí léčby primární cíl: EFS R2CHOP R-CHOP + lenalidomide 25 mg D1-10 Hernandez-Ilizaliturri et al., Clin Cancer Res 2005 Wu et al., Clin Cancer Res 2008 Thieblemonte et al., Adv Hematol 2012 Nowakowski et al., JCO 2014

18 R2CHOP: STUDIJNÍ POPULACE R2CHOP Kontrolní soubor n věk (rozmezí) 65 (22-87) 61 (41-86) Low IPI (0-1) 11 % 41 % Low-int. IPI (2) 38 % 18 % High-int. IPI (3) 38 % 44 % High IPI (4-5) 14 % 17 % Nowakowski et al., JCO 2014

19 R2CHOP: ZÁVAŽNÁ TOXICITITA st. 3 st. 4 neutropenie (%) trombocytopenie (%) febrilní neutropenie (%) 9 0 pneumonie 3 0 TEN 0 1,6 Nowakowski et al., JCO 2014

20 R2CHOP: VÝSLEDKY R2CHOP ORR 98 % CR 80 % EFS v 1 roce 70 % EFS ve 2 letech 59 % Nowakowski et al., JCO 2014

21 R2CHOP: PFS, OS (POROVNÁNÍ S KONTROLNÍM SOUBOREM) medián sledování 24 měsíců Nowakowski et al., JCO 2014

22 NON-GCB DLBCL: IBRUTINIB ovlivnění dráhy BCR, která konstitutivně aktivována u řady lymfoproliferací mutace BCR častější u non-gc DLBCL (21 vs. 5 %) studie fáze 2, R/R pac. primární cíl: ORR monoterapie ibrutinibem 560 mg/d do progrese či toxicity Wilson et al., ASH 2014

23 IBRUTINIB V TERAPII R/R DLBCL: VÝSLEDKY ABC GC n ORR 40 % 5 % CR 8 % 0 % PFS 2,5 m. 1,3 m. Wilson et al., ASH 2014

24 DLBCL: INHIBITORY BCL-2 Bcl-2 u 50 % pacientů s DLBCL ve studiích zkoumán inhibitor GDC-0199 (ABT-199) výsledky studií f. I a II zatím nebyly publikovány in extenso, ale vedly k zahájení studie f. III (NCT ) Lossos, JCO 2006 Davids et al., ASCO 2014

25 DLBCL: INTENZIFIKACE LÉČBY DLE IPI

26 R-MEGACHOP-ESHAP-BEAM (R-MCEB) studie KLS, n = % DLBCL, 43 % PMBCL, 6 % FL gr. 3 věk > 45 let rizikovým faktorem v multivariantní analýze vysoká léčebná účinnost (CR/CRu 80 %) závažná hematologická i nehematologická toxicita (7 % úmrtí) Pytlík et al., Leuk Lymphoma 2015

27 R-MCEB: PFS Pytlik et al., Leuk Lymphoma 2015

28 DA-R-EPOCH - prodloužené podávání léků - etoposidu a doxorubicin: aktivity topoizomerázy II (tím BCL-6) - dávkování podle nadiru neutrofilů - lépe tolerován než jiné intenzivní režimy pro DLBCL - studie f. 2: vysoká účinnost (v 5 letech PFS 79 %) Wilson et al., JCO 2008

29

30

31 LNH03-2: R-ACVBP studie f. 3, n = 379, < 60 let, R-ACVBP vs. R-CHOP Récher et al., Lancet 2011

32 LNH03-2: ÚČINNOST A TOXICITA R-ACVBP: vysoká účinnost - CR, CRu 82 % vysoká toxicita - febrilní neutropenie (38 %) - infekce st. 3/4 (18 %) - mukositida st. 3/4 (18 %) Récher et al., Lancet 2011

33 LNH03-2: EFS medián sledování 44 měs. HR pro úmrtí: 0,44 (95% KI 0,28-0,81) p=0,0071 Récher et al., Lancet 2011

34 SUBANALÝZA VÝZNAMU SUBTYPU DLBCL dodatečně doplněna klasifikace dle Hansova algoritmu význam R-ACVBP pouze pro non-gc subtyp R-ACVBP lépe ovlivňuje aktivitu NF-kB? PFS u nemocných s GC subtypem Molina et al., JCO 2014

35 PRIMÁRNÍ LYMFOM CNS

36 PROGNÓZA NEMOCNÝCH S PCNSL (N=32, OBDOBÍ , FNHK) medián 12 měsíců Time (years) Databáze NiHil (registr KLS)

37 PRIMÁRNÍ LYMFOM CNS VÝVOJ LÉČBY - přežití bez léčby: 3,3 měsíce - WBRT: měsíců - HD-MTX (1,5-8 mg/m 2 ): u ½ nemocných relaps v průběhu 24 měsíců - HD-MTX + HD-AraC + WBRT (Ferreri et al, Lancet, 2009) - význam rituximabu? Neuwelt et al., Neurology 2015

38 STUDIE IELSG32 (REŽIM MATRIX) studie fáze 2, primární CNS lymfom bez předchozí léčby primární cíl: CR a PFS ve 2 letech Ferreri et al., 13-ICML 2015

39 VÝSLEDKY INTERIM HODNOCENÍ (IELSG32) MTX+AraC R+MTX+AraC R+MTX+AraC + thiotepa n ORR/CR 53/23 % 74/31 % 87/49 % PFS ve 2 letech 34 % 52 % 64 % OS ve 2 letech 40 % 58 % 66 % - toxicita: hematologická v rameni C; infekční srovnatelná u všech ramen, 6 % úmrtí Ferreri et al., 13-ICML, 2015

40 ZÁVĚRY - R-CHOP v současnosti nelze považovat za standard pro některé nemocné s DLBCL - genetické analýzy objasňují výraznou heterogenitu DLBCL - horší prognóza nemocných s ABC subtypem a DHL - je velká naděje, že nové léky zlepší prognózu DLBCL (zvl. podtypu ABC) - režim MATRIX nový standard pro PCNSL?