Stratifikace pacientů, prognostické faktory. Jana Katolická FN u svaté Anny, Brno

Transkript

1 Stratifikace pacientů, prognostické faktory Jana Katolická FN u svaté Anny, Brno

2 mcrcp heterogenní onemocnění Absence validovaných biomarkerů pro identifikaci pacienta : Se špatnou prognózou Rezistentní k chemoterapii Rezistentní k ARTA

3 Prediktory klinické Klinický stav pacienta, komorbidity, Starší pacienti Fit senioři stejná léčba jako u mladších nemocných Přítomnost symptomů: hematurie,obstrukce ureterů, renální insuficience, akutní nebo chronická močová retence, pánevní bolest,obstrukce rekta nebo fistula, problémy s SRE, kostní bolest, anemie..

4

5 Vstupní Gleason score může předpovídat OS u chemo-naivních mcrpc pacientů 1. van Soest R et al Eur Urol 2013 (epub ahead of print); 2. Fizazi K, J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 4): abstract 20; Mo: months; P: prednisone

6 Odpověď na ADT a efektivita sekundární hormonální léčby, docetaxel a cabazitaxel u mcrpc Rychlá progrese na ADT má jasnou špatnou prognózu a zdá se že je spojená se špatnou odpovědí na následnou endokrinní terapii (abirateron nebo enzalutamid), ale ne chemotherapii Angelergues et J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 282)) enzalutamide), but not chemotherapy

7 Chemoterapie docetaxel, cabazitaxel Léčebné možnosti Hormonální léčba abirateron, enzalutamid Radionuklid radium 223

8 Máme prediktivní faktory pro ARTA terapii????????????????

9 Data ze 46 retrospektivních studií k identifikaci prognostických faktorů 447 pacientů ve studiích s terapií ARTA (PUBMED, ASCO, ECCO/ESMO,Reviews) Pouze 77 u pacientů hodnocení prediktivních nebo prognostických faktorů

10 Jsou validní pro léčbu ARTA? Délka odpovědi na předchozí terapii ADT? PSA odpověď? Gleason score? Výchozí hladina androgenů v séru? Hladina chromograninu A?

11 Délka a odpověď na předchozí ADT 2 retrospektivní analýzy Vztah mezi stupněm odpovědi na předchozí ADT a odpovědí na AR-cílenou léčbu ( zahrnující nejen ARTA ale i jinou hormonální terapii (např.antiandrogeny, diethystilberon, estramustin, ketokonazol ) Následná léčba - chemoterapie

12 Délka a odpověď na předchozí ADT Výsledky hodnocení: Krátká senzitivita na předchozí ADT (< 16 versus > 16 měsíců) Krátká odpověď na chirurgickou nebo chemickou kastraci (< 12 versus > 12 měsíců) Indikátor špatné odpovědi na ARTA

13 Potvrzující data z léčby taxany Zkrácení doby do biochemické progrese Zkrácení doby do progrese a kratší přežití u nemocných s < 1 roční odpovědí na ADT Zkrácení odpovědi v PSA a klinickém benefitu Rychlejší nástup CRCP

14 Evropský konsenzus J.M. Fitzpatrick et al. Eur J Cancer (2014) Odpověď na první linii ADT < 12 měsíců pomáhá identifikovat pacienty se zvýšeným rizikem rezistence k AR cílené terapii - Shoda expertů 86 % - silný konsenzus

15 Abirateron po léčbě taxany Studie COU AA-301 Snaha o prognostický model podle klinických faktorů Hladina LDH, Hladina ALP Performans Status Přítomnost nebo nepřítomnost jaterních metastáz Sérová hladina albuminu Doba od zahájení ADT do iniciace terapie v rámci studie

16 Abirateron po léčbě taxany Studie COU AA-301 Riziková skupina Počet faktorů Přežití (OS) měsíce dobrá ,3 střední 2-3 špatná 4-6 6,1

17 Abirateron po léčbě taxany Studie COU AA-301 Prognostický model prognóza Retroaanalýza fáze III ECOG PS 2 Jaterní metastázy < 36 měsíců trvání LHRH terapie do zahájení abirateronu Nízký albumin Vysoké ALP Vysoké LDH Špatná Špatná Špatná Špatná Špatná Špatná

18 Abirateron po léčbě taxany Studie COU AA-301 Rozdíl v mediánu přežití podle prognostických faktorů ale nemusí být prediktivní pro účinnost abirateronu Horší přežití u skupiny se špatnou prognózou neznamená neúčinnost abirateronu v této subpopulaci

19 Prognostické/prediktivní faktory pro léčbu mcrpc Prognostický faktor individuální Spojení s.. Studie s. Hodnocení ADT odpověď < 16 měsíců PSA odpověď PFS ARTA terapie Retro analýza Odpověď na kastraci < 12 měsíců PSA odpověď PFS ARTA terapie Retro analýza Rychlá odpověď PSA OS PFS ARTA terapie Retro analýza studií (registrační fáze III) GS(>8, špatně diferencovaný TU) odpověď na abi OS benefit abirateron Retro analýza studií (registrační fáze III) vstupní hladina androgenů OS abirateron Retro analýza studií (registrační fáze III) Chromogranin A > 3xUNV PFS OS ARTA terapie Retro analýza

20 Prognostické/prediktivní faktory pro léčbu mcrpc Prognostický model Spojení s Studie s. Hodnocení ECOG PS 2 Jaterní meta Krátká doba LHRH do abi(< 36 měsíců) Nízký albumin Vysoké ALP,LDH Spatná prognóza Abirateron před docetaxelem Retro analýzy studií fáze III NLR > 5 Viscerální nebo mnohočetné meta lokalizace PSA odpověď OS abirateron Z jednoho centra Jaterní meta Hb < 12 g/dl ALP > 2.0 x ULN LDH > 1,2 x ULN NLR > 3 OS chemoterapií nepředléčení nemocní léčení docetaxelem Z jednoho centra

21 Enzalutamid ( post chemo): Post-hoc analýza u pacientů s odpovědí déle něž 12 měsíců Pacienti LTE měli méně pokročilé onemocnění při vstupu do studie ve srovnání s celou populací léčenou enzalutamidem Vstupní charakteristika Enzalutamid LTE (n=276) Enzalutamid všichni nemocní (n=800) Placebo (n=399) Median (rozmezí) věk, roky 71 ( ) 69 ( ) 69 ( ) 75 let, % Median trvání od diagnózy, měsíce Vstupní stupeň únavy = 0 or 1, %* Median Gleason score ECOG performance status 2, % BPI otázka 3 score 4, % Median PSA, ng/ml Median hemoglobin, g/l Median alkalická fosfatáza, U/L Median LDH, U/L Jaterní metastázy ve screeningu, % Plicní metastázy ve screeningu % >20kostních metastáz ve screeningu, %

22 Hodnocení progrese choroby panelem expertů J.M. Fitzpatrick et al. Eur J Cancer (2014) Progrese % shoda hodnocení Síla shody Potvrzená PSA progrese 80% Silný konsensus Radiologická progrese 90% Silný konsensus Klinická progrese 71% Konsensus Pouze zhoršení bolestí 90% Silný konsensus Zhoršení kvality života 85% Silný konsensus

23 Pomůžou nám nežádoucí účinky? Příklad léčba karcinomu ledviny Pozitivní odpověď na léčbu sunitinibem lze předvídat pomocí markerů, výskyt hypertenze a hand-foot syndromu (HFS), Přežití bez progrese onemocnění bylo signifikantně delší u pacientů s vyšším tlakem ve srovnání s pacienty s normálními tlaky (stk: 12,5 vs 2,5 měsíce; p < 0,001, dtk 13,4 vs 5,3 měsíce; p < 0,0001).

24 Chemoterapie a nežádoucí účinky??????????????????

25 Neutropenie vyšších stupňů Retrospektivní analýza 221 mužů Docetaxel v 21 denním režimu pro metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty neutropenie stupně 3 a více den 8 prvního cyklu je spojená s pozitivním vlivem na celkové přežití a vyšší PSA odpovědí. v případě, že k neutropenii stupně 3 a více nedošlo, nebyl tento fakt pozorován.

26 Neutropenie vyšších stupňů subanalýza studie TROPIC cabazitaxel po docetaxelu neutropenie > stupeň 3 : 1. pozitivní vliv na celkové přežití 2. dobu do progrese onemocnění 3. pokles sérové hladiny PSA.

27 I. linie mcrpc docetaxel Poměr počtu neutrofilů a lymfocytů (NLR) na celkové přežití a dobu do progrese onemocnění po podání první linie docetaxelu u metastatického CRPC vs počet cyklů chemoterapie. U pacientů léčených > 5 vs < 5 cykly docetaxelu byl zaznamenán statisticky signifikantní rozdíl (p=0.002) ve vztahu na NLR.

28 II. linie mcrpc cabazitaxel V post-hoc subanalýze studie TROPIC chybí zhodnocení, kolik cyklů chemoterapie pacienti s ohledem na přítomnost neutropenie vyššího stupně absolvovali. Otázkou proto zůstává, zda doba trvání léčby mohla sama o sobě ovlivnit výsledky.

29 Neutropenie + vyšší věk European compassionate-use program věk vyšší 75 let, první léčebný cyklus a počet neutrofylů < 4000/mm 3 spojen s vyšším rizikem vzniku neutropenie stupně 3 a více + komplikacemi profylaktické podání G-CSF signifikantně redukovalo tyto rizika o 30%. Pro běžnou praxi je ale velmi důležité zjištění, že profylaktické podání růstových faktorů efektivitu cabazitaxelu neovlivnilo.

30 Potenciální prediktivní biomarkery možný klíč k léčebné odpovědi identifikace pacientů rezistentních k léčbě Exprese AR-V7-splice varianty Exprese jiných splice variant Jiné aberace AR genů mutace.

31 Androgenní receptor (AR) Funkční domény: N-terminální doména (NTD) zodpovědná za aktivaci transkripce nezávisle na ligandu DNA-vazebná doména (DBD) váže se na DNA v jádru buňky hinge region důležitý pro lokalizaci do jádra sekvence pro lokalizaci do jádra (NLS) Ligand-vazebná doména (LBD)- zprostředkovává na ligandu závislou aktivaci transkripce

32 Nové inhibitory AR dráhy a primární rezistence Přežití bez radiologické progrese Abiraterone 1 (COU-AA-301) Enzalutamide 2 (AFFIRM) Primárně rezistentní 1 ze 3 pacientů Primárně rezistentní 1 ze 4 pacientů 1. De Bono JS et al. NEJM 2011; 364: ; 2. Scher H et al. NEJM 2012; 367:

33 AR splice varianty AR normální stav Ve zdravé tkáni nejsou přítomny Ve vzorcích CRPC jsou běžně přítomny různé AR splice varianty Některé AR postrádají doménu pro vazbu ligandu a mohou být proto konstitutivně aktivní Příkladem může být AR-V7 splice varianta, která je zodpovědná za růst nádoru i bez přítomnosti androgenů Varianta AR8 asociovaná s membránou je schopna aktivovat buněčnou signalizaci, ačkoliv postrádá DNA vazebnou doménu Splice varianty AR: AR-V7 zcela bez ligand vazebné domény AR-Ve567s s alternativní LBD

34 Potenciální mechanizmy rezistence k ARTA terapii Jaké jsou? mechanizmus Zvýšená produkce androgenů intratumorálně Bodová mutace androgenního receptoru F876L Splice varianta androgenního receptoru Glukokortikoidový receptor přemosťující androgenní receptor

35 Prediktory jsou validní pro léčbu? Délka přežití v závislosti na věku,komorbiditách, klinickém stavu ECOG PS2 Symptomy Délka odpovědi na předchozí terapii ADT PSA odpověď????? Gleason score? Výchozí hladina androgenů v séru???????? Hladina chromograninu A??????? Viscerální metastázy jaterní

36 Prognostické faktory není jasno známá je ale příčina vzniku rakoviny Rakovinu způsobuje chladná černá žluč. Galén,160 Je to špatnou žlučí. Špatnými návyky. Můžou za to špatní šéfové. A špatné geny. Mel Greaves, 2000