Farmakologická léčba nádorových onemocnění. MUDr. Radek Lakomý Klinika komplexní onkologické péče, MOU Brno

Transkript

1 Farmakologická léčba nádorových onemocnění MUDr. Radek Lakomý Klinika komplexní onkologické péče, MOU Brno

2 Léčba nádorových onemocnění 1) Protinádorová léčba - úplné zničení, popř. maximální možná redukce nádorových bb. chirurgie radioterapie farmakologická léčba 2) Podpůrná léčba - odstranění, popř. zmírnění obtíží způsobené nádorem (bolest, dušnost, kašel, krvácení) nebo protinádorovou léčbou (nevolnost, emese, mucositida, průjem, infekční a krvácivé komplikace)

3 Protinádorová léčba Dělení z hlediska léčebného záměru (charakter nádoru, rozsah onemocnění a celk. stav pac.) 1) Kurativní - úplné odstranění nádoru často kombinace více léčebných modalit léčba často agresivní s přechodným zhoršením kvality života nezbytná intenzivní podpůrná léčba

4 Protinádorová léčba 2) Paliativní (nekurativní) - není schopna dosáhnout vyléčení, může ale prodloužit přežití a významně zlepšit kvalitu života též často kombinace léčebných postupů intenzivnější x šetrné režimy dle předpokládaného vlivu na prodloužení přežití (histologie, rozsah choroby, celk. stav pacienta) podpůrná léčba snaha o zachování maximální kvality života

5 Protinádorová léčba - dle vztahu k základní léčebné modalitě 1) Adjuvantní léčba indikována s kurativním záměrem, cíl - zničit předpokládané mikrometastázy nejčastěji po chirurgickém odstranění primárního nádoru základní předpoklad - senzitivita onemocnění chemoterapie, radioterapie, hormonoterapie, imunoterapie sekvenční podání x konkomitantní standardní indikace: Ca prsu, Ca kolorekta, Ca žaludku, Ca varlat snaha o dodržení doporučené dávky a intervalu (podpůrná léčba růstové faktory)

6 Protinádorová léčba 2) Neoadjuvantní léčba - cíl zmenšit prim. nádor (downstaging) a umožnit operabilitu se zachováním funkce orgánu, potenciální ovlivnění mikrometastáz zpravidla předchází chirurgii (méně radioterapii) chemoterapie, hormonoterapie, radioterapie konkomitantní chemoradioterapie (Ca recta) Indikace: Ca prsu, Ca recta, Ca plic, sarkomy

7 Farmakologická protinádorová léčba Chemoterapie - monoterapie, kombinované režimy, intervaly podání, aplikační cesty (systémová x regionální) Hormonoterapie Imunoterapie Biologická léčba

8 Protinádorová chemoterapie, mechanismy účinku A) antimetabolity B) porucha funkce hotové nukleové kyseliny C) alterace mikrotubulárního proteinu D) porucha syntézy proteinů E) kombinované účinky F) poškození buněčné membrány

9 A) Antimetabolity Princip účinku - porucha biosyntézy nukleových kyselin: a)inhibice enzymů metabolismu NK, b)funkce falešného nukleotidu (purinová a pyrimidinová analoga) 1) Analoga kyseliny listové (antifolika) blokáda enzymu dihydrofolátreduktázy blokují syntézu purinů, zprostředkovaně pyrimidinů Methotrexát (MTX) zrušení účinku - antidotum tetrahydrofolát (leukovorin) porucha transportního mechanismu pro antifolika a foláty HD MTX + rescue leukovorin Indikace: hematol. malignity, osteosarkom, nádory ORL, prsu

10

11

12 Antimetabolity- antifolika Raltitrexed (Tomudex)- přímý inhibitor thymidylátsyntázy, inhibice tvorby thymidinu jako polyglutamát je retinován v buňce nejméně 24 hod indikace kolorektální Ca Pemetrexed (Alimta) multitarget antifolát (dihydrofolát-reduktáza, thymidylátsyntáza, ribonukleotidformyltransferáza) indikace Ca plic (NSCLC), mezotheliom

13

14 Antimetabolity - purinová analoga 1) Analoga guaninu a hypoxantinu omezené uplatnění 6-merkaptopurin 6-thioguanin hematologické malignity (akutní leukemie) Azathioprin (Imuran), Alopurinol (Milurit)

15 Antimetabolity - purinová analoga 2) Analoga adeninu Fludarabin (Fludara) 2-deoxykoformycin (Pentostatin) Kladribin (Leustatin) hematologické malignity

16 Antimetabolity - pyrimidinová analoga 1) Fluorované pyrimidiny - analoga uracilu 5-fluorouracil Intracelulární konverze na 5-FUMP, 2 aktivní metabolity - 5-FUTP- inkorporace do DNA (falešný prekurzor), 5-FdUMP - inhibitor thymilátsyntázy DPD dihydropyrimidindehydrogenáza degradace v játrech, deficit = toxicita potenciace účinku komplex: leukovorinem - thymidylátsyntáza - fluorouridin blokuje syntézu thymydinu, kombinace FU/FA široké indikace 5-FU kolorektální Ca, nádory ORL, Ca pankreatu, žaludku, žlučových cest, anu, prsu Kapecitabin (Xeloda) per os prekurzor fluoropyrimidinu (označován jako prodrug) konverze v játrech a nádorové buňce na 5-FU selektivita účinku zvýšená koncentrace thymidinfosforylázy v nádorové tkáni, indikace kolorektální Ca, Ca prsu

17 Antimetabolity - pyrimidinová analoga 2) Analoga cytidinu Cytosin arabinosid (Cytosar)- akutní leukémie Gemcitabin (Gemzar) - II. generace nukleosidových analogů Indikace: Ca pankreatu, prsu, plic, moč. měchýř NUL: flue-like sy, myelotoxicita

18 Antimetabolity - inhibice ribonukleotidreduktázy Hydroxyurea (Litalir) nemá strukturální podobnost s nukleotidy řadí se mezi antimetabolity blokuje konverzi ribonukleotidu na deoxyribonukleotid Indikace - CML, prim. polycytémie, trombocytémie

19 B) Poškození struktury nukleových kyselin zabránění replikace, transkripce Alkylace Interkalace (vmezeření) Inhibice topoizomeráz Rozštěpení molekuly DNA

20 1) Alkylace Kovalentní vazba elektrofilní skupiny alkylační látky na DNA: N-7 guaninu, jde o mono,bifunkční nebo polyfunčkní látky, chybné párování bazí při replikaci a transkripci, vznik inter či intravláknových kovalentních vazeb, odloučení purinové base nebo zlomy DNA poškození genetické informace účinek není vázán na specifickou fázi buněčného cyklu silné mutageny, sekundární malignity silná myelotoxicita, často sterilita reparační mechanismy: endonukleázy, ligázy (resyntéza) zkřížená rezistence

21 Alkylační cytostatika A) Beta-chlorethylaminy Dusíkatý yperit (Mustargen), mateřská látka, postiž. bb. v G0 fázi Dřívější indikace m.hodgkin, syndrom horní duté žíly Melfalan (Alkeran) - myelom, hypertermická perfuze u končetinových melanomů Chlorambucil (Leukeran) - CLL, lymfomy

22 Alkylační cytostatika B) Oxazafosforiny Cyklofosfamid (Endoxan) bifunkční alkylační látka, nutná vícestupňová aktivace v játrech na aktivní fosforamid-n-yperit, vedlejší produkt akrolein (urotoxicita) Indikace široké použití v hematoonkologii i v léčbě solidních nádorů (Ca prsu, ovarií, sarkomy) Ifosfamid (Holoxan) analog cyklofosfamidu, při aktivaci v játrech vzniká více akroleinu, vždy nutná profylaxe urotoxicity Mesna, hydratace Indikace hematol. malignity, solidní tumory Ca varlat, sarkomy

23 Alkylační cytostatika C) Deriváty platiny Cisplatina (Platidiam) kovalentní vazba na N-7 guanin a adenin, alkyl. účinek ve vodném roztoku podléhá hydrolýze (zpomalení v roztoku s ionty Cl FR 1/1) vytváří trans izomer mutagen (nutné chránit před světlem) nefrotoxicita, neurotoxicita, ototoxicita, silně emetogenní hydratační režimy, diuretika Široké použití v léčbě solidních tumorů (ORL, Ca plíc, žaludku, ovarií, varlat) Karboplatina (Cykloplatin) méně nefrotoxická, minimálně neurotoxická, více myelotoxická, indikace obdobné jako u cisplatiny Oxaliplatina (Eloxatin) dominantní neurotoxicita (chladové parestezie, faryngo/laryngeální dysestesie), myelotoxická, nefrotoxicita omezená, hlavní indikace kolorektální Ca

24 Alkylační cytostatika D) Deriváty nitrosourey - monofunkční alkylační látky liposolubilní, opožděná toxicita, interval aplikace 4-6týdnů nejsou fázově specifická, působí i na buňky v G0 fázi cyklu zkřížená rezistence Myelotoxicita, plicní toxicita průnik hematoencefalickou bariérou Karmustin (Carmustin) nádory mozku, melanom, m. Hodgkin Lomustin (CeeNu) - nádory mozku, melanom, NHL Fotemustin (Mustophoran) nádory mozku, melanom

25 Alkylační cytostatika E) Ostatní alkylační látky Estery sulfonových kyselin Busulfan předtransplantační režimy Antibiotika s alkylačním účinkem Mitomycin C silně myelotoxický, nefrotoxicita, indikace Ca žaludku, Ca anu, Ca moč. měchýře intravesikulární aplikace Alkyltriazeny - Dakarbazin - DTIC, není fázově specifický, působí i jako purinový antimetabolit, metabolizuje se v játrech, hepatotoxicita, silně emetogenní, HD (high dose) aplikace, indikace sarkomy, maligní melanom Temozolomid (Temodal) - derivát DTIC, metabolizuje se při fyziol. ph per os, dobrá resorpce z GIT, liposolubilní, hlavní indikace primární a sekundární nádory mozku (např. metastázy melanomu)

26 2) Interkalace nekovalentní vazba cytostatika na DNA uvnitř dvojspirály, vazba vodíkovými můstky antracykliny aktinomycin D deriváty antracenu

27 Interkalační cytostatika - antracykliny Mechanismus účinku interakalace + alkylační látka - chromozomální zlomy Při degradaci superoxydový radikál - poškození intracelulárních membránových organel a membrán bb, kumulativní kardiotoxicita (málo antioxidačních enzymů) antidotum Cardioxan, myelotoxicita, iritace periferního žilního řečiště (nekrozy při paravenozním úniku), alopecie Doxorubicin lymfoproliferace, Ca prsu, žaludku, sarkomy, ovaria Epirubicin nižší kardiotoxicita, indikace obdobné Idarubicin - AML pegylovaný doxorubicin v liposomech, menší kardio a myelotoxicita, častěji hand-foot sy. Daunorubicin - AML

28 Interkalační cytostatika - Aktinomyciny aktinomycin D protinádorové antibiotikum sarkomy, nádory varlat, chorikarcinom dětská onkologie

29 Interkalační cytostatika - deriváty antracenu Mitoxantron (Refador) interkalace, vazba s topoizomerázou II nižší kardiotoxicita, nepůsobí tvorbu kyslíkových radikálů Ca prostaty

30 3) Inhibice topoizomeráz Jaderné enzymy Zásadní význam při replikaci DNA Umožňují průběh rozpojení a spojení vláken DNA Topoizomeráza I a II

31 Inhibitory topoizomerázy I účinek souvisí s obsahem TOPO 1 - nádory kolorekta, ovária Irinotecan (Campto) Akutní a pozdní cholinergní sy., alopecie, myelotoxicita, indikace Ca kolorekta, Ca žaludku Topotecan (Hycamtin) alopecie, myelotoxicita indikace Ca ovaria, Ca plic (SCLC- 2.linie)

32 Inhibitory topoizomerázy II TOPO II potřeba ATP - rychlá proliferace buněk Pro dostatečný efekt nutná aplikace 3-5 dnů Etopozid (Vepesid) solidní tumory (Ca plic, Ca varlat), předtransplantační režimy Myelotoxicita, alopecie, sekundární malignity Tenipozid (Vumon) - lymfomy

33 4) Rozštěpení molekuly DNA Bleomycin protinádorové antibiotikum polypeptidové povahy, radiomimetikum, štěpí DNA, kyslíkové radikály kožní toxicita, plicní fibrózy - nižší aktivita deaminopeptidáz pyretické reakce, není myelotoxický Indikace: Ca varlat, m. Hodgkin, léčba pleurálních a perikardiálních maligních výpotků

34 C) Alterace mikrotubulárního proteinu vazba na tubulin, zabrání polymerizaci a tvorbě mikrotubulů 1) Inhibitory polymerizace - vinka alkaloidy Vinkristin synchronizace cyklu, zvýšení permeability membrán - kombinace s cytostatiky, nízká hematol. toxicita neurotoxicita periferní, poruchy autonomního nervstva Hematologické malignity (lymfomy, leukemie), solidní Tu nádory mozku Vindesin akutní leukemie, lymfomy Vinblastin Ca ledvin, Ca varlat, m. Hodgkin Vinorelbin - myelotoxicita, nižší neurotoxicita - selektivita k buněčným mikrotubulům (ne axonálním), indikace Ca plic, Ca prsu

35 2) Inhibice depolymerizace Taxany z tisu (Taxus sp.) mikrotubuly jsou v procesu trvalé přestavby taxany brání degradaci mikrotubulů, vznikají svazky, hvězdice, mitoza se prodl. z 30min. na 15hod. brání přechodu G2-M radiopotenciace indukce apoptozy Paclitaxel - neurotoxicita, hypersenzitivita (cremofor), kardiotoxicita, myelotoxicita, alopecie Docetaxel - retence tekutin, myelotoxicita, alopecie Indikace taxanů Ca prsu, plic, ovaria, nádory ORL, varlat

36 D) Inhibice proteosyntézy narušení proliferace buňky L- asparagináza vyvolání deplece L-asparaginu extracelulárně, postižení buněk s defektní l- aspariginázou lymfoproliferativní onemocnění (ALL) NUL pyretická a hypersenzitivní reakce

37 Hormonoterapie Indikace - hormonálně dependentní nádorové onemocnění karcinom prsu karcinom prostaty karcinom endometria

38 Hormonoterapie u Ca prsu Cíl hormonální léčby - zastavit přirozenou tvorbu hormonů (estradiol) nebo zabránit navázání hormonu na jeho receptor 4 cesty a) ablativní léčba b) kompetitivní léčba c) inhibiční léčba d) aditivní léčba

39 Hormonoterapie u Ca prsu A) Ablativní léčba (ovariectomie) chirurgická kastrace radiační kastrace (ozáření 15Gy), nástup za 2-3měsíce farmakologická kastrace - analoga gonadoliberinů - LH-RH agonisté - Goserelin (Zoladex), inj. podání reverzibilní proces útlum produkce estrogenů na ose hypothalamus-hypofýsa-ovária

40 Hormonoterapie u Ca prsu B) Kompetitivní léčba antiestrogeny - obsazení estrogenních receptorů, tamoxifen - agonista-antagonista, fulvestrant (Faslodex) - čistý antiestrogen C) Inhibiční léčba - inhibitory aromatáz (enzymy přeměnující androgeny v estrogeny - hlavní zdroj u postmenopauzálních žen) neselektivní steroidní (1.generace aminoglutethimid), inhibice i tvorby mineralo a glukokortikoidů, hormnonů štítné žlázy selektivní (2. generace - exemestan, formestan steroidní a 3.generace - anastraol, letrozol - nesteroidní) - neblokují tvorbu gluko a mineralokortikoidů

41 Hormonoterapie u Ca prsu D) Aditivní léčba - gestageny inhibuje sekreci gonadotropinů v hypofýze (mechanismus zpětné vazby) potlačuje syntézu nukleových kyselin medroxyprogesteronacetát (Provera) megestrolacetát (Megace), indik. také k léčbě nádorové anorexie (u obou pohlaví)

42 Hormonoterapie - Ca prostaty 1) Ablativní léčba - chirugická a farmakologická kastrace - gonadoliberiny 2) Kompetitivní léčba - antiandrogeny 2 generace steroidní - cyproteronacetát (Androcur) nesteroidní - flutamid (Flucinom), bicalutamid (Casodex)

43 Jiné hormonální přípravky v onkologii Glukokortikoidy - léčba protinádorová (lymfoproliferativní onemocnění), - léčba podpůrná (emese, antiedematozní léčba) Analoga somatostatinu - inhibice růstových faktorů, léčba karcinoidového sy. (flash, průjem, křeče v břiše), oktreotid (Sandostatin), lanreotid (Somatulin)

44 Imunoterapie aplikace interferonů a interleukinu interferon alfa 2a nebo 2b interleukin 2 antiproliferativní účinek, imunomodulační efekt Ca ledvin, melanom, leukémie, lymfomy, myelom.

45 Biologická léčba Pokroky v molekulární biologii Nové terapeutické cíle na buněčné a molekulární úrovni a) růstové faktory b) receptory pro růstové faktory c) proteiny signální transdukce (nitrobuněčný přenos informace) d) inhibice regulačních proteinů buněčného cyklu e) inhibice telomerázy f) indukce apoptózy g) inhibice transkripce

46 Biologická léčba a) Inhibitory růstových faktorů bevacizumab (Avastin) - monoklonální protilátka proti VEGF, standardní léčba - Ca kolorekta, studie u Ca plic, Ca prsu, Ca ledvin, nádory mozku b) Inhibitory receptorů pro růst. faktory rodina rec. c-erb-b1(her-1) až c-erb-b4 (HER-4) * cíleně proti extracelulární doméně rec. (zabránění navázání ligandu) - skupina monoklonálních protilátek, proti EGFR - cetuximab (Erbitux) - Ca kolorekta, nádory ORL, panitumumab - Ca kolorekta, proti c-erb-b2 (HER-2) - trastuzumab (Herceptin) - Ca prsu

47 Biologická léčba ** proti intracelulární doméně receptoru - zablokování receptorové tyrozinkinázy receptor EGFR (c-erb-b1) - gefitinib (Iressa) - dříve Ca plic, ORL, erlotinib (Tarceva) - Ca plic, Ca pankreatu, NUL - kožní toxicita (akné), GIT toxicita (nevolnost, průjem) receptor c-erb-b1 a c-erb-b2 - lapatinib - Ca prsu (studie) receptor pro VEGF 1,2,3, PDGF, c-kit a Sutent, Nexavar Ca ledviny c) Inhibitory signální transdukce (kaskáda biochem. reakcí uvnitř buňky přenesení extracelulární informace do jádra, interakce mezi kinázami a fosfatázami imatinib mesylát (Glivec) - léčba chron. myeloidní leukemie (Bcr/abl tyrozinkináza), GIST (c-kit receptor)

48 Závěr Multimodální přístup v léčbě nádorových onemocnění Nutnost dalšího výzkumu zvláště v oblasti biologické léčby Zlepšení preventivních programů Primární prevence - zabránit vzniku nádoru Sekundární prevence - odhalení časných (asymptomatických) forem nádoru Terciální prevence - odhalení časného relapsu nádoru