Význam správné detekce HER2 pro klinickou praxi

Transkript

1 MUDr. Olga Bálková Roche s.r.o., Diagnostics Division, Praha Význam správné detekce HER2 pro klinickou praxi Karcinom prsu je vedoucí gynekologickou malignitou u žen. Každý rok je diagnostikováno šest až sedm tisíc nových onemocnìní. Pøi správné volbì léèby hraje významnou roli detekce nadmìrné exprese proteinu HER2 v nádorové tkáni, která pøedurèuje nemocné k anti-her2 léèbì trastuzumabem. Karcinom prsu v ÈR Diagnóza karcinomu prsu je každoroènì smutnou zprávou pro šest až sedm tisícovek èeských žen. Celkem v ÈR žije asi 69 tisíc žen s touto diagnózou. Témìø dva tisíce této nemoci každý rok podlehnou (Obr. 1). Jedinými úèinnými nástroji vèasného záchytu onemocnìní je mamární skrínink a samovyšetøování prsu. Do skríninku, který je ženám starším 45 let jednou za dva roky hrazený z prostøedkù veøejného zdravotního pojištìní, je u nás zapojena asi polovina žen (Obr. 2). Léèba a péèe o nemocné jsou soustøedìné hlavnì do center Komplexní onkologické péèe, jejichž seznam je zveøejnìný na webu Èeské onkologické spoleènosti ( Obr. 2: Vývoj poètu žen zapojených do mamárního skríninku (zdroj: Prognostické versus prediktivní parametry Obr. 1: Poèty novì zjištìných onemocnìní karcinomem prsu u žen v ÈR a mortalita (zdroj: ÚZIS) Léèba karcinomu prsu je volena na základì klinického vyšetøení, výsledkù zobrazovacích metod a vyšetøení øady biologických charakteristik nádoru. Jedním z nejdùležitìjších detekovaných parametrù je exprese proteinu HER2. Prognostické markery poskytují informaci o vývoji nemoci bez ohledu na zvolený zpùsob léèby. Prediktivní markery spoluurèují volbu specifické léèby a predikují její výsledek. Nìkteré parametry mají vý- 22 Labor Aktuell 04/12

2 BenchMark Ultra (využitelný i pro tkáòovou diagnostiku karcinomu prsu) znam pouze prognostický, jiné jen prediktivní a nìkteré oba dva. U karcinomu prsu jsou pro svùj zásadní význam pøi volbì optimálního terapeutického postupu do diagnostického standardu zahrnuty výsledky vyšetøení exprese hormonálních receptorù (estrogenových a progesteronových), proliferaèních markerù (Ki67) a nìkterých onkoproteinù (p53 èi HER2). V posledních letech se objevily práce, které pomocí tzv. èipových technologií (nejèastìji mrna microarray) odhalily, že pøes rùzný morfologický vzhled lze karcinomy prsu subklasifikovat do tøí hlavních kategorií: (1) luminální, exprimující estrogenové a progesteronové receptory, které lze dále rozlišit napø. proliferaèní aktivitou a funkèností hormonální osy na luminální A (ménì agresivní) a luminální B (agresivnìjší), (2) karcinomy HER2 pozitivní a (3) bazální (nìkdy také oznaèované jako triple negativní (tedy ER-, PR- a HER2-). Tato nová klasifikace úzce souvisí s následným terapeutickým postupem. Zatímco luminální karcinomy jsou hormonálnì dependentní a vìtšinou napø. pøíliš nereagují na neoadju-vantní chemoterapii, zato je u nich vysoká pravdìpodobnost úspìchu blokády steroidní osy, HER2 pozitivní karcinomy jsou jednoznaènými kandidáty anti-her2 léèby a u triple negativních pøichází v úvahu ze systémové léèby prakticky jen chemoterapie. HER2 marker Historie objevu HER2 se píše témìø dvacet let. V roce 1985 byl identifikován gen pro HER2, o èemž bylo referováno v prestižním èasopise Science. Ve stejném roce bylo zjištìno, že u nìkterých nádorù prsu je tento protein nadmìrnì exprimován a v roce 1987 bylo zveøejnìno, že nádory s nadmìrnou expresí HER2 se chovají agresivnìji. Dennis Joseph Slamon publikoval v tomto roce v Science práci o negativním prognostickém významu pozitivity HER2 u karcinomu prsu. V roce 1989 byla vyvinuta myší protilátka proti HER2 (A. Ulltrich, M. Shepard). Michael Shepard prokázal, že tato protilátka má schopnost vázat se na HER2 onkoprotein na lidských nádorových buòkách. A v roce 1992 zaèíná vývoj prvního anti-her2 léku, trastuzumabu (Herceptin, Roche), který využívá humanizovanou myší protilátku proti HER2. V takto pøipravené protilátce je podstatná èást myšího imunoglobulinu nahrazena lidskou bílkovinou, protože zvíøecí protilátky by vedly k alergickým reakcím a tvorbì lidských protilátek. Klinické studie probíhaly po zbytek devadesátých let minulého století. V r byl Herceptin registrován v USA. V Èeské republice je tento prùlomový léèivý pøípravek registrován od r pro léèbu pokroèilého HER2 pozitivního karcinomu prsu, jeho podání je vázáno na Komplexní onkologická centra. Tkáòová diagnostika karcinomu prsu HER2 je marker s významem jak prognostickým, tak prediktivním. Prognostický význam spoèívá v pøedpovìdi agresivnìjšího biologického chování nádoru, èastìjšího metastazování a kratšího pøežívání nemocných. Prediktivní význam je daný urèením terapeutické volby pomocí anti-her2 pøípravkù. Pozitivita HER2 karcinomù prsu se ve svìtì uvádí v rozmezí 15 až 30 procent, v ÈR kolem 13 procent. Detekce HER2 v rutinní praxi Podle indikaèního omezení Státního ústavu pro kontrolu léèiv (SÚKL) je úhrada léèby Herceptinem podmínìna HER2 pozitivitou potvrzenou v referenèní laboratoøi. Všichni pacienti léèení trastuzumabem v indikaci karcinomu prsu musejí mít validní laboratorní metodou v referenèní laboratoøi prokázanou HER2 pozitivitu - IHC 3+ a/nebo ISH+ (IHC = imunohistochemie, ISH = in situ hybridizace). Algoritmus vyšetøování popisuje obrázek 3. Vzhledem k faktu, že od výsledku vyšetøení HER2 se odvíjí indikace nákladné cílené biologické léèby, není pøekvapující, jak velký dùraz je kladen na kvalitu a spolehlivost tohoto vyšetøení, a to jak ze strany klinikù, onkologù, tak ze strany samotných laboratoøí, potažmo Spoleènosti èeských patologù ÈLS JEP jako odborného garanta veškeré morfologické diagnostiky. Registr MAGISTER Spoleènost èeských patologù ÈLS JEP rozhodla již v roce 2009 zavést ve spolupráci s Institutem biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brnì (IBA MU) centrální registr morfologicky vyšetøených karcinomù prsu (mamární registr - MAGISTER), kam budou zadávány všechny novì diagnostikované pøípady karcinomu prsu. Projekt Magister vznikl v roce 2010 jako pilotní projekt, který má za úkol sledovat a vyhodnocovat data o poètu a kvalitì histopatologických vyšetøení karcinomu prsu v Èeské republice. Do registru jsou zadávány všechny novì diagnostikované a histologicky ovìøené pøípady karcinomu prsu. Primárním cílem je vybudování databáze, která bude sloužit pøedevším jako zdroj anonymizovaných (neidentifikujících jednotlivou pacientku) informací o tomto nejèastìjším nádorovém onemocnìní žen v ÈR. U každého nádoru Labor Aktuell 04/12 23

3 Obr. 3: Doporuèený algoritmus vyšetøování HER2 Obr. 4: HER2 IHC výsledky z registru MAGISTER za rok 2011 z pìti referenèních laboratoøí 24 Labor Aktuell 04/12

4 Obr. 5: HER2 IHC výsledky z registru MAGISTER za rok 2011 z 11 primárních laboratoøí je zaznamenávána celá øada histologických parametrù, jejichž analýza umožní zpìtnì detailní zhodnocení; registr tak poskytuje cennou zpìtnou vazbu ohlednì kvality práce jednotlivých laboratoøí. Zvláštní pozornost zasluhuje možnost detailního sledování poètu vyšetøení HER2 v èeské populaci. Elektronický registr je navržený jako nástroj pro monitoring prùbìhu a výsledkù vyšetøení HER2 jako významného diagnostického markeru karcinomu prsu a prediktoru pro užití ekonomicky nároèné, ale u správnì vybraných pacientek velmi efektivní cílené biologické léèby. Zpìtnì lze sledovat nejen údaje o poètech provádìných vyšetøení HER2, ale i o výsledcích referenèního testování, shodì mezi primárními a referenèními laboratoøemi, o podílu zjištìné pozitivity HER2 dle jednotlivých pracoviš a regionù apod. Registr by mìl umožnit i pøípadné dohledání a ovìøení nejasných nálezù. Obrázky 4 a 5 uvádìjí výsledky vyšetøení HER2 v pìti referenèních laboratoøích v ÈR a jedenácti primárních laboratoøích (ne referenèních). HERretest Obr. 6: Nový algoritmus testování HER2 - retestování IHC 0;1 metodou ISH Podle empirických zjištìní je tøi až pìt procent karcinomù prsu špatnì odeèteno na výsledek HER2 statusu ve smyslu falešné negativity. Pokud poèítáme jen se šesti tisíci nových karcinomù prsu roènì, jde o 180 až 300 špatnì urèených nádorù s následnì špatnì zvolenou léèbou. Pøed dvìma lety byl v Èeské republice z iniciativy Spoleènosti èeských patologù ÈLS JEP zahájen projekt HERretest, v rámci kterého jsou zpìtnì retestovány vzorky pùvodnì vyšetøené v primárních laboratoøích metodou IHC a urèené jako 0 nebo 1+. Vzorky jsou retestovány pomocí moderního automatizovaného systému Labor Aktuell 04/12 25

5 Roche metodou založenou na in situ hybridizaci na støíbøe (SISH). Cílem retestování je najít nádory s diskordantním fenotypem IHC neg./ ISH poz. a samozøejmì pomoci zlepšit kvalitu diagnostiky HER2. Dosavadní výsledky HERretestu: Bylo vyšetøeno 617 pøípadù pùvodnì IHC HER2 negativních (IHC 0;1). Mezi IHC HER2 negativnì hodnocenými nádory byla odhalená podskupina karcinomù ISH HER2 pozitivní, která èítá 3,4 % pøípadù. Poèet IHC neg./ish poz. pøípadù je sice malý, nikoli však zanedbatelný. Pøi aproximaci tìchto výsledkù na celou populaci IHC neg. to mùže pøedstavovat cca 250 nových pøípadù vhodných na anti-her2 terapii. Skupina èeských patologù zapojených do projektu proto navrhuje vylepšený algoritmus testování HER2 (Obr. 6). Nezodpovìzenou otázkou zùstává, zda má být HER status vyšetøen v bioptickém vzorku pøed zahájením léèby, v operaèním resekátu nádoru, nebo v obou tìchto materiálech. Klinik potøebuje znát stav HER2 pøed zahájením systémové léèby a nález v biopsii je potøebný pouze v pøípadì, kdy je indikována neoadjuvantní léèba. Vzhledem k možné heterogenitì nádoru je vyšetøení resekátu pravdìpodobnì pøesnìjší. Má ale naše zdravotnictví dost prostøedkù na to, aby u všech pacientek bylo provedeno vyšetøení v biopsii i v resekátu? Závìrem Stav HER2 predikuje (horší) prognózu pacientek s karcinomem prsu a zároveò urèuje, jak bude pacientka léèena. HER2 status musí být vyšetøený u všech pøípadù invazivního karcinomu prsu. Zjištìná HER2-pozitivita (IHC2+/3+ nebo ISH+) vždy musí být ovìøena v referenèní laboratoøi (vyšetøení v referenèní laboratoøi zajiš uje automaticky patolog, není nutná žádost klinika). Vyšetøení v referenèní laboratoøi je hrazeno zvláštním kódem, nejde o vyžádané vyšetøení, které by šlo na vrub odesílajícího pracovištì. Zdravotní pojiš ovny odmítají hradit léèbu trastuzumabem (Herceptin, Roche), pokud pozitivita HER2 nebyla potvrzena v referenèní laboratoøi validovaným testem. Zpracováno dle: 1) Vášová L., ústní sdìlení, Roche symposium pro laboratorní medicínu 2012, Dolní Morava, ) Registr MAGISTER 3) Roche s.r.o. slaví 20. výroèí V øíjnu 2012 oslavila farmaceutická divize spoleènosti Roche s.r.o. významné jubileum. Pøed dvaceti lety se z èeské obchodní kanceláøe. Hoffmann-La Roche Ltd. stala samostatná právnická osoba Roche s.r.o. Spoleènost Roche je biotechnologickou firmou, jejíž produkty se uplatòují v diagnostice i léèbì. Roche s.r.o. patøí mezi nejúspìšnìjší farmaceutické firmy v Èeské republice, a to díky mimoøádnì kvalitnímu portfoliu lékù, které nacházejí své uplatnìní pøedevším v léèbì pacientù s onkologickými a autoimunitními chorobami, v oblasti virologie a transplantaèní medicíny. K vynikajícím obchodním výsledkùm pøispívá nemalou mìrou také nesmírné úsilí, oddanost a vùle všech našich zamìstnancù. Vývoj spoleènosti Roche s.r.o. dobøe demonstruje porovnání celkového poètu zamìstnancù a úrovnì prodejù v roce 1993 oproti roku V roce 1993 dokázalo 27 zamìstnancù vytvoøit tržbu necelých dvou set milionù korun. Naproti tomu v roce 2011, kdy bylo v zamìstnaneckém pomìru 111 lidí, dosáhl obrat více než 3,5 miliardy korun. O zamìstnání v Roche s.r.o. je na pracovním trhu stále velký zájem, pøièemž fluktuace našich zamìstnancù je nízká. Roche s.r.o. chce i v dalších letech ve velké míøe pomáhat ke zlepšení zdraví a kvality života nemocných spoluobèanù. 26 Labor Aktuell 04/12