Modely pro přežití s možností vyléčení

Transkript

1 Unverzta Karlova v Praze Matematcko-fyzkální fakulta DIPLOMOVÁ PRÁCE Adéla Drabnová Modely pro přežtí s možností vyléčení Katedra pravděpodobnost a matematcké statstky Vedoucí dplomové práce: Studjní program: Studjní obor: doc. Mgr. Mchal Kulch, Ph.D. Matematka Pravděpodobnost, matematcká statstka a ekonometre Praha 2016

2 Prohlašuj, že jsem tuto dplomovou prác vypracovala samostatně a výhradně s použtím ctovaných pramenů, lteratury a dalších odborných zdrojů. Beru na vědomí, že se na moj prác vztahují práva a povnnost vyplývající ze zákona č. 121/2000 Sb., autorského zákona v platném znění, zejména skutečnost, že Unverzta Karlova v Praze má právo na uzavření lcenční smlouvy o užtí této práce jako školního díla podle 60 odst. 1 autorského zákona. V Praze dne 13. května 2016 Adéla Drabnová

3 Název práce: Modely pro přežtí s možností vyléčení Autor: Adéla Drabnová Katedra: Katedra pravděpodobnost a matematcké statstky Vedoucí dplomové práce: doc. Mgr. Mchal Kulch, Ph.D., Katedra pravděpodobnost a matematcké statstky Abstrakt: V této prác se zabýváme modely pro přežtí, kdy uvažujeme, že s kladnou pravděpodobností k relapsu nkdy nedojde, protože pacent se vyléčí. Zaměřujeme se především na dvousložkový směsový model a model s bologckou motvací. Pro každý z nch je odvozen odhad pravděpodobnost vyléčení a pro nevyléčené pacenty také odhad funkce přežtí pro čas do relapsu metodou maxmální věrohodnost. Dále předpokládáme, že jak pravděpodobnost vyléčení, tak doba do relapsu mohou být ovlvněny vysvětlujícím velčnam. Modely jsou následně porovnány v smulační stud. Klíčová slova: analýza přežtí, pravděpodobnost vyléčení, EM algortmus Ttle: Cure-rate models Author: Adéla Drabnová Department: Department of Probablty and Mathematcal Statstcs Supervsor: doc. Mgr. Mchal Kulch, Ph.D., Department of Probablty and Mathematcal Statstcs Abstract: In ths work we deal wth survval models, when we consder that wth postve probablty some patents never relapse because they are cured. We focus on two-component mxture model and model wth bologcal motvaton. For each model, we derve estmate of probablty of cure and estmate of survval functon of tme to relaps of uncured patents by maxmum lkelhood method. Further we consder, that both probablty of cure and survval tme can depend on regressors. Models are then compared through smulaton study. Keywords: survval analyss, probablty of cure, EM algorthm

4 Chtěla bych poděkovat svému vedoucímu doc. Mgr. Mchalu Kulchov, Ph.D. za trpělvost, ochotu a cenné rady. Děkuj také Mgr. Lence Drahotuské za gramatckou korekturu práce.

5 Obsah Úvod 1 1 Modely 2 2 Odhady metodou maxmální věrohodnost Standardní model Bo model Vlv regresorů Standardní model Regresní model pro pravděpodobnost vyléčení Regresní model pro funkc přežtí pro relaps Bo model Regresní model pro pravděpodobnost vyléčení Regresní model pro dstrbuční funkc Smulační stude Data bez vlvu regresorů Data s vlvem regresorů na pravděpodobnost vyléčení Jeden regresor Dva regresory Závěr 45 Lteratura 46 Seznam tabulek 48

6 Úvod V klnckých studích se stále častěj setkáváme s daty, u kterých lze pozorovat, že křvky přežtí mají tendenc se ustált s rostoucím časem na nenulové hodnotě. To naznačuje, že u část pacentů se jž zkoumané onemocnění neobjeví a tyto pacenty lze považovat za vyléčené. Názorným příkladem může být stude karcnomu prsu analyzovaná v Farewell 1986), kde se Kaplan-Meerovy křvky přežtí pacentů pro tř různé léčby ustalují nad hodnotou 0,4. Otázkou této stude pak je, jaký podíl pacentů je vyléčen a které faktory, včetně léčebné metody, mají na tento podíl vlv. Přrozeně nás také zajímá doba přežtí nebo doba do relapsu u nevyléčených pacentů. Událost vyléčení pacenta ovšem nelze přímo nkdy pozorovat. Navíc pacent je na konc stude censorován bez ohledu na to, zda se uzdravl, č nkolv. V takovém případě klascké modely pro přežtí nemusí být postačující. V této prác se zabýváme modely pro přežtí s možností vyléčení. Jedná se o obecnější třídu modelů, která nám může pomoc lépe popsat data. Toto téma bylo v lteratuře hojně dskutováno mnohým autory, kteří uvádí různé přístupy k dané problematce, včetně dvousměsových modelů Berkson a Gage, 1952; Kuk a Chen, 1992; Sy a Taylor, 2000; Yn a Ibrahm, 2005), Bayesovských modelů Chen a kol., 1999; Ibrahm a kol., 2001), modelu procesu vznku a zánku Hann, 2001), modelu založeném na Box-Coxově transformac Yn a Ibrahm, 2005) č třídě modelů založené na nelneární transformac Tsodkov, 2002). Hlavním úkolem této práce je popsat a porovnat různé přístupy k formulac, analýze a nterpretac těchto modelů. Zaměříme se především na dvousměsový model představený poprvé v Boag 1949), pozděj také v Berkson a Gage 1952), a model s bologckou motvací uvedený v Chen a kol. 1999) jako na dva nejvýraznější představtele této třídy modelů. Pro ně pak odvodíme odhady parametrů a jejch vlastnost metodou maxmální věrohodnost a následně je porovnáme pomocí smulační stude. 1

7 Kaptola 1 Modely V této kaptole se budeme věnovat konkrétním modelům pro přežtí, které počítají s možností vyléčení. Na začátku s uvedeme dva základní pojmy. Nechť X je náhodná velčny představující čas do relapsu s funkcí přežtí F t) 1 F t), kde F t) je dstrbuční funkce. Dále předpokládejme, že k relapsu nemusí v konečném čase dojít. To nás vede k pojmu nevlastní funkce přežtí. Defnce 1.1. Řekneme, že funkce F t) PX < t) je nevlastní funkce přežtí nezáporné náhodné velčny X, jestlže je zprava spojtá, nerostoucí a platí, že lm t 0 F t) 1 a lmt F t) 0. V prác dále předpokládáme, že čas do relapsu je spojtá náhodná velčna. Dalším důležtým pojmem je pravděpodobnost vyléčení. Defnce 1.2. Nechť F t) je nevlastní funkce přežtí nezáporné náhodné velčny X. Řekneme, že p je pravděpodobnost vyléčení, jestlže platí p lm t F t) PX ). Pro spojté modely můžeme pravděpodobnost vyléčení p vyjádřt pomocí rzkové funkce λt): t ) ) p lm F t) lm exp λs)ds exp λs)ds. t t 0 0 As nejznámější a nejpoužívanější model byl představen v Berkson a Gage 1952). Tento dvousložkový směsový model pro přežtí předpokládá, že pacenty lze rozdělt do dvou skupn; první skupna je vyléčená, druhá nkolv. Nebol každou nevlastní funkc přežtí lze zapsat v následujícím tvaru: F t) p + 1 p) F 0 t), 1.1) kde p je pravděpodobnost vyléčení a F 0 t) je funkce přežtí pro relaps pro nevyléčené pacenty. Jným slovy, je-l X čas do relapsu, pak F 0 t) PX t X < ). Model 1.1) budeme dále nazývat jako standardní model. Následující tvrzení uvádí alternatvní reprezentac nevlastní funkce přežtí, která byla uvedena v Chen a kol. 1999). Tvrzení 1.1. Nechť Gt) je dstrbuční funkce nějaké nezáporné náhodné velčny. Potom funkce F t) daná vztahem F t) exp θgt)), θ > 0 2

8 je nevlastní funkce přežtí. Důkaz. Jelkož Gt) je dstrbuční funkce, je funkce F t) zřejmě zprava spojtá. Navíc platí: lm F t) lm exp θgt)) exp0) 1, t 0 t 0 F t) lm exp θgt)) exp θ) 0. t lm t Stačí jž pouze ověřt, že funkce F t) je nerostoucí. F t θgt) exp θgt)), kde gt) Gt). Výraz F t) je záporný právě tehdy, když θ > 0. A tedy funkce t t F t) je klesající. k Chen a kol. 1999) předkládají pro reprezentac uvedenou v tvrzení 1.1 následující bologckou motvac. Předpokládejme nyní, že u pacentů pozorujeme počty aktvních karcnogenních buněk. Označme N počet aktvních karcnogenních buněk -tého pacenta a předpokládejme, že N jsou nezávslé, stejně rozdělené náhodné velčny s Possonovým rozdělení se střední hodnotou θ. Nechť Z j je nkubační doba pro j-tou karcnogenní buňku -tého pacenta. Tedy Z j je období mez vznkem j-té karcnogenní buňky u -tého pacenta a vypuknutím nemoc. Dále předpokládejme, že Z j, j 1,..., N jsou nezávslé, stejně rozdělené velčny s dstrbuční funkcí Gt), které jsou nezávslé na N. Čas do recdvy -tého pacenta defnujme jako náhodnou velčnu T r mn {Z j, 0 j N }, kde PZ 0 ) 1. Náhodné velčny T r, 1,..., n jsou nezávslé. Předpokládáme, že k recdvě nemusí v konečném čase dojít, a tedy nevlastní funkce přežtí náhodné velčny T r je F t) Pbez recdvy do času t). Pokud do času t nedošlo k recdvě, pak pacent buď nemá žádné karcnogenní buňky, nebo nkubační doby karcnogenních buněk pacenta jsou větší než t, a tedy platí F t) Pbez recdvy do času t) PN 0) + PZ 1 > t,..., Z N > t, N 1) exp θ) + Ḡt) k θk k! exp θ) k1 exp θ + θḡt)) exp θgt)). 1.2) Vztah 1.2) budeme nadále nazývat jako bo model, jelkož má bologckou motvac. Počty karcnogenních buněk nejsou v prax pozorovány a v modelu 1.2) mohou vystupovat jako latentní velčny. Mez uvedeným reprezentacem zřejmě exstuje matematcký vztah. Každou nevlastní funkc přežtí ve tvaru 1.2) lze zapsat ve tvaru 1.1). F t) exp θgt)) exp θ) exp θ) + exp θgt)) exp θ) + 1 exp θ) [ ] exp θgt)) exp θ) 1 exp θ) exp θ) + 1 exp θ) ) F0 t). 3

9 Navíc pro funkc do relapsu nevyléčených pacentů platí: PX t X < ) Pt X < ) 1 exp θ) 1 + exp θgt)) PX < ) 1 exp θ) exp θgt)) exp θ), 1.3) 1 exp θ) a tedy se jedná o standardní model 1.1) s pravděpodobností vyléčení p exp θ) a funkcí přežtí pro relaps pro nevyléčené pacenty F 0 t) exp θgt)) exp θ). 1 exp θ) Naopak každá reprezentace 1.1) odpovídá 1.2) pro nějaký parametr θ a nějakou dstrbuční funkc Gt) nezáporné náhodné velčny. F t) p + 1 p) F 0 t) exp log p + 1 p) F 0 t) )) log p exp log p log p + 1 p) F 0 t) ) ) exp log p log p + 1 p) F 0 t) ) log p exp θgt)). Jedná se o reprezentac 1.2) s parametrem θ log p a Gt) logp+1 p) F 0 t)) log p. Stačí ověřt, že Gt) je opravdu dstrbuční funkce nějaké nezáporné náhodné velčny. Funkce Gt) je zřejmě zprava spojtá a neklesající a navíc platí log p lm Gt) t log p 1, lm Gt) log 1 t 0 log p 0. Rzková funkce příslušná nevlastní funkc přežtí pro bo model 1.2) je dána vztahem λt) ft) F t) θgt) exp θgt)) exp θgt) θgt), F t) kde ft) a gt) Gt). Hlavní rozdíl v uvedených modelech je, že bo t t model, na rozdíl od standardního modelu, má strukturu proporconálního rzka, pokud uvažujeme, že parametr θ závsí na regresorech Chen a kol., 1999). Další reprezentace nevlastní funkce přežtí byla uvedena v Yn a Ibrahm 2005). Pomocí Box-Coxovy transformace x a 1 jestlže a 0, x a) a log x jestlže a 0 je nevlastní funkce přežtí F t) transformována a dává tak vznknout nové třídě parametrzací nevlastní funkce přežtí. 4

10 Tvrzení 1.2. Nechť Gt) je dstrbuční funkce nějaké nezáporné náhodné velčny. Nechť 0 a 1, θ > 0 a 0 aθ 1. Potom funkce F t) daná vztahem F t) a) θgt), 1.4) kde F t) a) značí Box-Coxovu transformac funkční hodnoty F t), je nevlastní funkce přežtí. Důkaz. Pro a 0 je F t) 0) log F t) θgt), tedy F t) exp θgt)), a tedy se jedná o tvrzení 1.1. Pro a > 0 je F t) a) F t) a 1, tedy F t) 1 aθgt)) 1/a. Tato funkce je a zprava spojtá, jelkož Gt) je dstrbuční funkce, a tedy také zprava spojtá. Dále platí: Navíc F t) t lm F t) lm 1 aθgt)) 1/a 1 1/a 1, t 0 t 0 F t) lm 1 aθgt)) 1/a 1 aθ) 1/a 0. t lm t 1 a 1 aθgt))1/a 1 aθgt)) θgt) 1 aθgt)) 1/a 1, kde gt) Gt). Výraz F t) je nekladný právě tehdy, když θ > 0 a 0 aθ 1. t t A tedy funkce F t) je klesající. k Jak bylo zmíněno v předchozím důkaze, reprezentace 1.2) je specálním případem 1.4) pro a 0. Zvolíme-l a 1 v reprezentac 1.4), pak pro nevlastní funkc přežtí platí F t) 1) F t) 1 θgt). Tedy F t) 1 θgt) 1 θ + θ θgt) 1 θ) + θ 1 Gt)) 1 θ) + θḡt), což je standardní model 1.1) s pravděpodobností vyléčení p 1 θ a s funkcí přežtí pro relaps pro nevyléčené pacenty F 0 t) Ḡt). Alternatvní třída parametrzací nevlastních funkcí přežtí byla uvedena v Tsodkov 2002). Autor navrhuje transformovat nevlastní funkc přežtí pomocí nelneární transformační funkce, která je specfkována v následující defnc. Defnce 1.3. Řekneme, že funkce γx) je transformační funkce, jestlže je absolutně spojtá s nosčem na [0, 1], neklesající a platí γ1) 1 a γ0) 0. Tvrzení 1.3. Nechť Ḡt) je funkce přežtí nějaké nezáporné náhodné velčny. Nechť γ je transformační funkce. Potom funkce F t) daná vztahem je nevlastní funkce přežtí. F t) γ Ḡt) ) 1.5) Důkaz. Jelkož Ḡt) je funkce přežtí, je funkce F t) zřejmě zprava spojtá. Navíc platí: lm F t) lm γ Ḡt) ) γ1) 1, t 0 t 0 F t) lm γ Ḡt) ) γ0) 0. t lm t 5

11 Stačí jž pouze ověřt, že funkce F t) je nerostoucí. Nechť t 1 < t 2, potom platí Ḡt 1 ) Ḡt 2), protože Ḡt) je funkce přežtí, a tedy nerostoucí funkce. A protože γ je neklesající, platí γ Ḡt 1 ) ) γ Ḡt 2 ) ), a tedy funkce F t) je nerostoucí. k Třídu parametrzací 1.5) nazýváme NTM z anglckého Nonlnear Tranformaton Models). Přechozí reprezentace jsou specálním případy NTM třídy. Pro tranformační funkc γx) p + 1 p)x dostáváme F t) p + 1 p)ḡt), tedy standardní model 1.1). Pro transformační funkc γx) exp θ1 x)) je F t) exp θgt)), tedy reprezentace 1.2). Pro volbu γx) [1 aθ1 x)] 1/a, a > 0 je nevlastní funkce přežtí F t) 1 aθgt)) 1/a, tedy se jedná o reprezentac 1.4). 6

12 Kaptola 2 Odhady metodou maxmální věrohodnost V této kaptole se budeme věnovat odhadování parametrů metodou maxmální věrohodnost pro nezávslá stejně rozdělená data. V sekc 2.1 se zaměříme na standardní model 1.1) a v sekc 2.2 na bo model 1.2). 2.1 Standardní model Předpokládejme, že náš datový soubor obsahuje nformace o n pacentech a naše pozorování jsou nezávslá a stejně rozdělená. Jako T u označíme čas relapsu a T c čas censorování -tého pacenta. Nechť Y mnt u, T c ) a δ I T u T c ) je ndkátor relapsu -tého pacenta. Tedy δ 1, pokud u -tého pacenta došlo k recdvě onemocnění, nebo δ 0, pokud k recdvě nedošlo. Předpokládejme, že funkce přežtí pro relaps pro nevyléčené pacenty F 0 t) je parametrcky specfkována a závsí na vektoru parametrů α, tedy F 0 t) F 0 t α). K odhadnutí pravděpodobnost vyléčení p a funkc přežtí pro relaps nevyléčených pacentů je možno použít metodu maxmální věrohodnost. Věrohodnostní funkc pro model 1.1) lze zapsat následovně: n Lp, α) [1 p)f 0 y α)] δ [ p + 1 p) F0 y α) ] 1 δ. 2.1) Dále budeme pracovat s logartmem věrohodnostní funkce 2.1) lp, α) { δ [log1 p) + log f 0 y α)] + 1 δ ) log p + 1 p) F 0 y α) ) }. 2.2) Pro nalezení maxmálně věrohodných odhadů dervujeme logartmckou věrohodnost 2.2) podle jednotlvých parametrů. Složky skórové funkce jsou lp, α) 1 δ p 1 p + 1 δ 1 ) F 0 y α) p + 1 p) F, 0 y α) lp, α) n α δ f 0 y α) + 1 δ )1 p) F 0 y α) f 0 y α) α p + 1 p) F. 0 y α) α 7

13 Maxmálně věrohodný odhad pravděpodobnost vyléčení p př známých parametrech α je řešením věrohodnostní rovnce lp,α) 0. Postupně dostáváme: p lp, α) 0, p 1 1 δ ) F 0 y α) n p + 1 p) F 0 y α) δ 1 p, 1 δ ) 1 p) 1 F 0 y α) ) p + 1 p) F δ, 0 y α) 1 δ ) 1 p 1 p) F 0 y α) p + 1 p) F δ, 0 y α) 1 δ n p + 1 p) F 0 y α) 1 δ ) δ, 1 δ p + 1 p) F n. 2.3) 0 y α) Maxmálně věrohodný odhad parametrů α př známé pravděpodobnost vyléčení p je řešením rovnce lp,α) 0, tedy rovnce α δ f 0 y α) + 1 δ )1 p) F 0 y α) f 0 y α) α p + 1 p) F ) 0 y α) α An jedna z rovnc 2.3) a 2.4) nemá obecně explctní řešení. K nalezení odhadu lze použít numercké metody, například Newton-Raphsonovu metodu. Uvažujme nyní, že čas do relapsu nevyléčených pacentů odpovídá exponencálnímu rozdělení s neznámým parametrem λ, tedy předpokládáme, že pro funkc přežtí nevyléčených pacentů platí F0 t λ) exp λt). Na tomto jednoduchém příkladě ukážeme odvození maxmálně věrohodného odhadu parametru λ. Věrohodnostní rovnce pro parametr λ má tvar: δ 1 λy λ 1 δ ) y 1 p) exp λy ) ) p + 1 p) exp λy ) Rovnce 2.5) an v tomto jednoduchém případě nemá explctní řešení. Maxmálně věrohodný odhad pravděpodobnost vyléčení př známém parametru λ je v tomto jednoduchém příkladě řešením rovnce 1 δ p + 1 p) exp λy ) n. Za předpokladu F 0 t λ) exp λt) má Fsherova nformační matce tvar Ip, λ) E 2 l p,λ) p 2 2 l p,λ) p λ 2 l p,λ) p λ 2 l p,λ), λ 2 kde l p, λ) je příspěvek -tého pacenta do logartmcké věrohodnostní funkce 2.2). Pozorovaná nformační matce má tvar I n p, λ) 1 n 2 lp,λ) p 2 2 lp,λ) p λ 8 2 lp,λ) p λ 2 lp,λ) λ 2 2.6)

14 s následujícím složkam 2 { lp, λ) δ p 2 1 p) 1 δ ) 1 exp λy )) 2 } 2 [p + 1 p) exp λy )] 2, 2 lp, λ) n p λ 1 δ ) y exp λy ) [p + 1 p) exp λy )] [p + 1 p) exp λy )] 2 2 lp, λ) λ δ ) y 1 exp λy )) 1 p) exp λy ) [p + 1 p) exp λy )] 2 1 δ )y exp λy ) [p + 1 p) exp λy )] 2, δ λy 1 λy ) λ 2 y exp λy ) [p + 1 p) exp λy )] 1 δ )1 p)y [p + 1 p) exp λy )] 2 exp λy ) [ y 1 p) exp λy )] + 1 δ )1 p)y [p + 1 p) exp λy )] 2 δ λ + 1 δ )1 p)py 2 exp λy ) 2 [p + 1 p) exp λy )] 2. Označíme-l pro matc 2.6) D 1 det I n p, λ) 11 ) a D 2 det I n p, λ)), pak D 1 1 δ n 1 p) δ ) 1 exp λy )) 2 2 n [p + 1 p) exp λy )] 2, D 2 1 n D δ 1 λ 1 δ )1 p)py 2 exp λy ) 2 [p + 1 p) exp λy )] 2 1 { n } 2 1 δ )y exp λy ) n 2 [p + 1 p) exp λy )] 2. Výraz D 1 je součtem dvou nezáporných sum. První suma je nulová právě tehdy, když nedojde an k jedné událost, tj. n δ 0. Druhá suma je nulová právě tehdy, když dojde u každého pacenta k událost, tj. pro každé platí δ 1, nebo v případě, kdy čas událost, respektve čas censorování, je nulový pro všechna pozorování. Pokud an jeden z popsaných případů nenastal, pak je výraz D 1 kladný. Z tvaru výrazu D 2 usuzujeme, že může nabývat kladných záporných hodnot, a tedy pozorovaná nformační matce není obecně poztvně defntní dle Sylvestrova krtéra. Jak jž bylo zmíněno, soustava věrohodnostních rovnc nemá analytcké řešení a př hledání maxma logartmcké věrohodnostní funkce 2.2) je potřeba použít numercké metody. Řešení nemusí ovšem nutně exstovat nebo může exstovat více řešení, přčemž ne všechna jsou maxmálně věrohodným odhadem. Jelkož pozorovaná nformační matce není obecně poztvně defntní, pak logartmcká věrohodnost 2.2) není konkávní funkce a řešení soustavy věrohodnostních rovnc není nutně globálním maxmem. 9

15 Peng a Dear 2000) navrhují v modelu 1.1) zavést latentní velčnu. Předpokládejme nyní, že u pacentů pozorujeme, zda se vyléčl č nkolv. Označme C ndkátor vyléčení -tého pacenta, tedy C 1, pokud se pacent vyléčl a C 0, pokud k vyléčení nedošlo. Došlo-l k relapsu pacenta tj. δ 1), pak pacent nemohl být vyléčen a C 0. Naopak, pokud k relapsu nedošlo, pacent mohl, ale nemusel být vyléčen, a tedy C může nabývat obou hodnot. Věrohodnostní rovnc 2.1) lze přepsat takto: L C p, α) n n { } [1 p)f 0 y α)] 1 c δ { [ p c 1 p) F0 y α) ] } 1 c 1 δ [ ] f0 y α) δ F0 y α) 1 δ 1 c n p c 1 p) 1 c. 2.7) Věrohodnostní příspěvek nevyléčeného pacenta c 0), u kterého došlo k recdvě onemocnění δ 1), je roven výrazu f 0 y α)1 p), pro nevyléčeného pacenta, u kterého doposud nedošlo k recdvě δ 0), pak F 0 y α)1 p). Příspěvek vyléčeného pacenta c 1) do věrohodnostní funkce je p, což odpovídá pravděpodobnost vyléčení. Zlogartmováním věrohodnostní funkce 2.7) získáváme logartmckou věrohodnost: l C p, α) 1 c ) [ δ log f 0 y α) + 1 δ ) log F 0 y α) ] + [c log p + 1 c ) log1 p)]. 2.8) Z předchozích úvah vyplývá, že součn c δ je vždy nulový a logartmckou věrohodnostní funkc 2.8) lze zjednodušt: l C p, α) [ δ log f 0 y α) + 1 δ c ) log F 0 y α) ] + + [c log p + 1 c ) log1 p)] [ δ log λ 0 y α) + 1 c ) log F 0 y α) ] [c log p + 1 c ) log1 p)], 2.9) kde λ 0 t α) f 0t α) F 0 y je rzková funkce pro relaps. α) Motvací pro zavedení latentní velčny C do věrohodnost je použtí EM algortmu z anglckého Expectaton Maxmzaton algorthm), který popíšeme na konc této sekce. Navíc logartmckou věrohodnost 2.9) lze nyní zapsat jako 10

16 součet dvou sum, přčemž první nezávsí na parametru p a druhá na parametrech α, což zjednodušuje další odvození. Dále s podrobně odvodíme maxmálně věrohodné odhady pro pravděpodobnost vyléčení p a pro parametry α funkce přežtí pro relaps, které v dostupné lteratuře nejsou uvedeny. Dervací 2.9) podle jednotlvých parametrů získáváme složky skórové funkce: l C p, α) p l C p, α) α c p 1 c ), 1 p δ λ 0 y α) λ 0 y α) α + 1 c F 0 y α) F ) 0 y α). α Maxmálně věrohodný odhad pravděpodobnost vyléčení ˆp a odhad parametrů ˆα funkce přežtí pro relaps pro nevyléčené pacenty získáme řešením věrohodnostních rovnc lc p,α) 0 a lc p,α) 0. p α l C p, α) 0, p c p 1 c ) 0, 1 p 1 p) c p 1 c ), c p 1 c ) + p c, n c ˆp. n Pokud bychom znal ndkátory vyléčení pacentů, pak bychom odhad ˆp mohl nterpretovat jako poměr počtu vyléčených pacentů ku všem pacentům. Věrohodnostní rovnce lc p,α) 0 nemá obecně explctní řešení. Nyní, stejně α jako v předchozí část, předpokládejme, že čas do relapsu nevyléčených pacentů se řídí exponencálním rozdělením s parametrem λ. Rzková funkce pro relaps má potom tvar λ 0 t λ) λ exp tλ) λ. Složka skórové funkce příslušná parametru λ exp tλ) je l C [ p, λ) δ λ λ 1 c ) y ] exp y λ) exp y λ) [ ] δ λ 1 c )y. Řešením věrohodnostní rovnce získáváme odhad ˆλ. l C p, λ) 0, [ λ ] δ λ 1 c )y 0, δ λ y 1 c ), 11

17 ˆλ n δ n y 1 c ). Pokud bychom znal ndkátory vyléčení pacentů, pak bychom odhad ˆλ mohl nterpretovat jako podíl počtu relapsů a součtu časů relapsů nevyléčených pacentů. Za předpokladu F 0 t λ) exp λt) má Fsherova nformační matce tvar Ip, λ) E 2 l C p,λ) p 2 2 l C p,λ) p λ 2 l C p,λ) p λ 2 l C p,λ) λ 2 kde l C p, λ) je příspěvek -tého pacenta do logartmcké věrohodnostní funkce 2.8). Navíc platí 2 l C ) p, λ) c E E p 2 p + 1 c ) ) ) c 1 c E + E 2 1 p) 2 p 2 1 p) 2, p p + 1 p 2 1 p) 1 2 p p 1 p1 p), 2 l C ) p, λ) E E 0 0, p λ 2 l C ) [ ] p, λ) δ E E P T u T c ), λ 2 λ 2 λ 2 a tedy Fsherova nformační matce má tvar Ip, λ) Pozorovaná nformační matce má tvar s následujícím složkam I n p, λ) 1 n 2 l C p, λ) p p1 p) 0 [ 2 l C p,λ) p 2 2 l C p,λ) p λ c p 2 PT u T c ) λ 2. 2 l C p,λ) p λ 2 l C p,λ) λ 2 1 c ], 1 p) 2 2 l C p, λ) 0, p λ 2 l C p, λ) y λ 1 λy ) δ λ 2 λ 2 δ ). λ ) Označíme-l pro matc 2.10) D 1 det I n p, λ) 11 ) a D 2 det I n p, λ)), pak D 1 1 [ c n p + 1 c ], 2 1 p) 2 D 2 1 n [ c n 2 p + 1 c ] δ 2 1 p) 2 λ. 2 12

18 Výraz D 1 je součtem dvou nezáporných sum, přčemž první je rovna nule právě tehdy, když se žádný z pacentů neuzdraví, to jest n c 0. Druhá suma je rovna nule pouze v případě, že se uzdraví všchn pacent, tedy n 1 c ) 0. Tyto dva případy nemohou nastat zároveň, a tedy výraz D 1 je vždy kladný. Výraz D 2 je zřejmě nezáporný. Rovnost D 2 0 může nastat pouze, pokud u žádného z pacentů nedošlo k recdvě onemocnění, tedy n δ 0. Pozorovaná nformační matce 2.10) je ve všech ostatních případech dle Sylvestrova krtéra poztvně defntní, a tedy ˆp a ˆλ jsou maxmálně věrohodné odhady parametrů p a λ. Zavedením latentních velčn C se odvození odhadů značně zjednodušují. V prax ovšem hodnoty, kterých velčna nabývá, neznáme. Na vektor ndkátorů vyléčení c c 1,..., c n ) můžeme nahlížet jako na chybějící data a pro odhadnutí parametrů p a α respektve λ) lze použít EM algortmus. Dále budeme postupovat stejně jako Peng a Dear 2000) a navíc předvedeme použtí EM algortmu pro specální případ, kdy se čas do relapsu řídí exponencálním rozdělením. Označme D δ, y) vektor dat, kde δ δ 1,..., δ n ) je vektor ndkátorů relapsu a y y 1,..., y n ) je vektor pozorovaných časů. Dále nechť p k) a α k) jsou odhady parametrů p a α v k-tém kroku. Označme ζ k) p k), α k) ), přčemž počáteční odhady p 0) a α 0) lze volt na základě dat. EM algortmus je terační metoda, která se sestává ze dvou kroků. V E-kroku je vypočtena podmíněná střední hodnota logartmcké věrohodnost 2.8) z kompletního modelu př daných hodnotách ζ k) a př daných datech D. E ζ k) Označíme-l c k) l C p, α) ) [ δ log λ 0 y α) + E ζ k)1 c ) log F 0 y α) ] + E ζ k)c ), pak platí c k) E ζ k)c ) [ E ζ k)c ) log p + E ζ k)1 c ) log1 p) ]. 2.11) 1 δ )p k) p k) + 1 p k) ) F y α k) ). 2.12) Pro specální případ, kdy se čas do relapsu řídí exponencálním rozdělením, má podmíněná střední hodnota 2.12) následující tvar c k) 1 δ )p k) p k) + 1 p k) ) exp λ k) y ). V M-kroku vypočtené hodnoty 2.12) fxujeme a metodou maxmální věrohodnost aplkovanou na 2.11) odhadujeme parametry p k+1) a α k+1) tak, jak bylo popsáno výše. Uvažujeme-l, že čas do relapsu se řídí exponencálním rozdělením, potom odhady parametrů p a λ v k + 1 kroku jsou p k+1) λ k+1) n c k), n δ n ). k) y 1 c 13

19 2.2 Bo model V této sekc se budeme zabývat odhadem parametrů v modelu 1.2). Předpokládejme, že dstrbuční funkce Gt) je parametrcky specfkována skrze vektor parametrů α, tedy Gt) Gt α). Nejprve uvedeme věrohodnost bez latentních proměnných a odhady založené na ní. Tento přístup v dostupné lteratuře zatím nebyl popsán. Obdobně jako v předchozí sekc, zde zavedeme latentní proměnné a ukážeme možnou mplementac EM algortmu. Věrohodnostní funkc pro model 1.2) lze dle Kalbflesch a Prentce 2011) zapsat následovně: n Lθ, α) θgy α) exp θgy α))) δ exp θgy α)) 1 δ n θgy α)) δ exp θgy α)). 2.13) Zlogartmováním funkce 2.13) dostáváme logartmckou věrohodnost: lθ, α) [δ log θ + log gy α)) θgy α)]. 2.14) Maxmálně věrohodný odhad parametru θ a odhad parametrů dstrbuční funkce Gt α) získáme pomocí skórové funkce a řešením věrohodnostních rovnc lθ,α) 0 a lθ,α) 0. Složky skórové funkce jsou θ α ) lθ, α) δ θ θ Gy α), lθ, α) n α δ gy α) gy α) α θ Gy ) α). α Řešíme věrohodnostní rovnce: lθ, α) 0, θ ) δ θ Gy α) 0, 1 δ Gy α), θ n δ ˆθ n Gy α). Řešením věrohodnostní rovnce př daných parametrech α je odhad ˆθ. Věrohodnostní rovnce lθ,α) 0 nemá obecně explctní řešení. Opět s na α jednoduchém příkladě ukážeme odvození odhadů parametrů dstrbuční funkce Gt α). Předpokládejme nyní, že G je dstrbuční funkce náhodné velčny z exponencálního rozdělení s parametrem λ, tj. Gt λ) 1 exp tλ). Postupujeme obdobně jako v případě odhadu parametru θ. Skóre příslušné parametru λ je ) lθ, λ) exp λy ) λy exp λy ) δ + θy exp λy ) λ λ exp λy ) ) 1 λy δ + θy exp λy ). λ 14

20 Příslušná věrohodnostní rovnce je tedy ) 1 λy δ + θy exp λy ) 0 λ a an v tomto jednoduchém případě nemá explctní řešení a je třeba jej hledat numercky. Za předpokladu Gt λ) 1 exp tλ) má Fsherova nformační matce tvar Ip, λ) E 2 l θ,λ) θ 2 2 l θ,λ) θ λ 2 l θ,λ) θ λ 2 l θ,λ) λ 2 kde l θ, λ) je příspěvek -tého pacenta do logartmcké věrohodnostní funkce 2.14). Pozorovaná nformační matce je se složkam 2 lθ, λ) θ 2 2 lθ, λ) θ λ 2 lθ, λ) λ 2 I n θ, λ) 1 n n [ δ ), θ 2 2 lθ,λ) θ 2 2 lθ,λ) θ λ y exp λy )), 2 lθ,λ) θ λ 2 lθ,λ) λ 2, 2.15) ] λy 1 λy ) δ θy λ 2 exp λy ) y ) δ ) λ 2 θy2 exp λy ). Označme pro matc 2.15) D 1 det I n θ, λ) 11 ) a D 2 det I n θ, λ)), potom platí D 1 1 n δ θ 2 0, přčemž rovnost D 1 0 nastává právě tehdy, když n δ 0, tedy u žádného pacenta nedošlo k recdvě onemocnění. Stuace př určování nezápornost, respektve kladnost, výrazu D 2 je složtější. Platí: D 2 1 n 2 n δ n ) θ δ 2 λ + 2 θy2 exp λy ) 1 n 2 y n 2 exp λy )). Usuzujeme, že výraz D 2 může nabývat kladných záporných hodnot, a tedy matce 2.15) není obecně poztvně defntní. Tedy logartmcká věrohodnost 2.14) není ryze konkávní funkce a řešení soustavy věrohodnostních rovnc není nutně globálním maxmem. Jak bylo zmíněno v kaptole 1, model 1.2) má bologckou motvac, avšak 15

21 v prax počty karcnogenních buněk nejsou pozorovány. Obdobně jako v sekc 2.1, zde lze na počty karcnogenních buněk nahlížet jako na latentní proměnné. Věrohodnostní funkc pro model 1.2), pokud bychom pozoroval počty karcnogenních buněk, má dle Chen a kol. 1999) následující tvar: n n L N θ, α) Ḡy α) N δ N gy α)) δ θ N exp θ). 2.16) N! Věrohodnostní příspěvek pacenta s aktvním karcnogenním buňkam N > 0), u kterého došlo k recdvě onemocnění δ 1), je roven výrazu Ḡy α) N 1 N gy α) θn N! exp θ), pro pacenta s aktvním karcnogenním buňkam, u kterého k relapsu nedošlo δ 0) pak Ḡy α) N θn N! exp θ). Defnujeme-l 0 0 1, pak věrohodnostní příspěvek pacenta bez aktvních karcnogenních buněk δ 0 a N 0) je exp θ), což odpovídá pravděpodobnost vyléčení. Zlogartmováním funkce 2.16) dostáváme logartmckou věrohodnost: l N θ, α) [ N δ ) log Ḡy α) + δ log N + log gy α)) ] + + N log θ logn!) θ) [ N log Ḡy α) + δ log N + log λy α)) ] N log θ logn!) θ), 2.17) kde λy α) gy α) Ḡy je rzková funkce. α) Stejně jako v předchozí sekc zde s odvodíme maxmálně věrohodné odhady parametrů θ a α. Tato odvození a konkrétní tvary odhadů nejsou v lteratuře podrobně popsány. Na konc této sekce uvedeme také mplementac EM algortmu. Logartmckou věrohodnost 2.17) lze zapsat jako součet dvou sum, přčemž první nezávsí na parametru θ a druhá suma nezávsí na parametrech α. Následující odvození se tedy značně zjednodušuje. Složky skórové funkce mají tvar l N θ, α) θ l N θ, α) α ) N θ 1, N Ḡy α) + Ḡy α) α 16 δ λy α) ) λy α). α

22 Věrohodnostní rovnce pro parametr θ je l N θ, α) 0, θ ) N θ 1 0, 1 θ N n, n N ˆθ. n Pokud bychom znal počty karcnogenních buněk pacentů, pak bychom odhad ˆθ spočítal jako průměrný počet karcnogenních buněk. Věrohodnostní rovnce pro parametry α opět nemá obecně explctní řešení. Předpokládejme nyní, že nkubační doba karcnogenních buněk se řídí exponencálním rozdělením s parametrem λ, tedy pro dstrbuční funkc Gt) platí Gt λ) 1 exp tλ). Skórová funkce příslušná parametru λ je l N θ, λ) λ [ N exp λy ) y exp λy )) + δ ] λ y N + δ ). λ Řešíme následující věrohodnostní rovnc: l N θ, λ) 0, λ y N + δ ) 0, λ λ y N δ, ˆλ n δ n y N. Za předpokladu Gt λ) 1 exp tλ) má Fsherova nformační matce tvar Ip, λ) E 2 l N θ,λ) θ 2 2 l N θ,λ) θ λ 2 l N θ,λ) θ λ 2 l N θ,λ) λ 2 kde l N θ, λ) je příspěvek -tého pacenta do logartmcké věrohodnostní funkce 2.14). Navíc platí 2 l N ) θ, λ) E E N ) θ θ 2 θ 2 θ 1 2 θ, 2 l N ) θ, λ) E E 0 0, θ λ 2 l N ) ) θ, λ) λy 1 λy ) E E δ λ 2 λ 2 E δ ) P T u T c ). λ 2 λ 2 17,

23 Fsherova nformační matce má tedy tvar Ip, λ) Pozorovaná nformační matce má tvar se složkam I n θ, λ) 1 n 2 l N θ, λ) θ θ 0 PT u T c ) λ 2 2 l N θ,λ) θ 2 2 l N θ,λ) θ λ 2 l N θ, λ) 0, θ λ 2 l N θ, λ) λ 2. 2 l N θ,λ) θ λ 2 l N θ,λ) λ 2 N ), θ 2 δ ). λ ) Analogcky jako v sekc 2.1 označme pro pozorovanou nformační matc 2.18) D 1 det I n θ, λ) 11 ) a D 2 det I n θ, λ)), potom platí D 1 1 n D 2 1 n 2 n N θ 2 0, N θ 2 n δ λ 2 0, přčemž rovnost D 1 0 nastává právě tehdy, když n N 0, tedy žádný pacent nemá karcnogenní buňky. Rovnost D 2 0 nastává buď v předchozím případě, nebo pokud u žádného pacenta nedošlo k relapsu, to jest n δ 0. Ve všech dalších případech je pozorovaná nformační matce 2.18) dle Sylvestrova krtéra poztvně defntní, a tedy ˆθ a ˆλ jsou maxmálně věrohodné odhady parametrů θ a λ. Obdobně jako v sekc 2.1 lze vektor N N 1,..., N n ) chápat jako chybějící data a k odhadu parametrů θ a α pak použít EM-algortmus. Ve zbývající část budeme postupovat podle Chen a Ibrahm 2001), kde autoř navrhují použít po částech exponencální dstrbuční funkc Gt). Ukážeme mplementac EM algortmu pro parametrcky specfkovanou dstrbuční funkc Gt α) a také uvedeme tvary odhadů pro případ, kdy uvažujeme, že čas do relapsu se řídí exponencálním rozdělením, což je specální případ po částech exponencální dstrbuční funkce. Označme D δ, y) vektor pozorovaných dat, kde δ δ 1,..., δ n ) je vektor ndkátorů relapsu a y y 1,..., y n ) je vektor pozorovaných časů. Nechť θ k) a α k) jsou odhady parametrů θ a α v k-tém kroku. Označme ζ k) θ k), α k) ). V E-kroku spočítáme podmíněnou střední hodnotu logartmcké věrohodnost 2.17) př daných hodnotách ζ k) a př daných datech D, tedy E ζ k)l N θ, α)) [ E ζ k)n ) log Ḡy α) + δ E ζ k)log N ) + log λy α) )] + E ζ k)n ) log θ E ζ k)logn!)) θ ). 2.19) 18

24 Členy log N a logn!) lze považovat za konstanty vzhledem k odhadování parametrů θ a α, a tudíž tvary podmíněných středních hodnot E ζ k)log N ) a E ζ k)logn!)) není nutné odvozovat. Označíme-l py, δ, N θ, α) podmíněnou hustotu úplných dat př daných hodnotách parametrů θ a α, pak platí Pro δ py, δ, N θ, α) pn y, δ, θ, α)py, δ θ, α), pn y, δ, θ, α) py, δ, N θ, α), py, δ θ, α) Ḡy α) N δ N gy α)) δ θ N N pn y, δ, θ, α) exp θ)! θgy α)) δ, exp θgy α)) pn y, δ, θ, α) exp θḡy α) ) θ Ḡy α) ) N ) δ N N! θḡy. α) 0 platí pn y, δ, θ, α) exp θḡy α))θḡy α)) N N! a pro δ 1 pak pn y, δ, θ, α) exp θḡy α))θḡy α)) N 1 N 1)!, tedy N δ má Possonovo rozdělení se střední hodnotou θḡy α). Označíme-l N k) E ζ k)n ) podmíněnou střední hodnotu N př daných hodnotách ζ k) a daných datech D, pak platí N k) E ζ k)n ) θ k) Ḡy α k) ) + δ. Pro specální případ, kdy se čas do relapsu řídí exponencálním rozdělením s parametrem λ, potom platí N k) θ k) exp λ k) y ) + δ. V M-kroku fxujeme hodnoty N k) a metodou maxmální věrohodnost aplkovanou na 2.19) odhadujeme parametry θ k+1) a α k+1) tak, jak jž bylo popsáno výše. Pro specální případ, kdy se čas do relapsu řídí exponencálním rozdělením, mají odhady parametrů θ a λ v k + 1 kroku následující tvar θ k+1) λ k+1) n N k), n n δ n. y N k) 19

25 Kaptola 3 Vlv regresorů Některé velčny, jako je věk č pohlaví, mohou mít vlv na vyléčení, nebo na dobu do relapsu, nebo na obě tyto velčny. Avšak pravděpodobnost vyléčení a funkce přežtí pro relaps nutně nezávsí na stejných vysvětlujících proměnných a jednotlvé regresory mohou mít na ně různý efekt. V této kaptole budeme uvažovat, že vysvětlující velčny mají vlv buď na pravděpodobnost vyléčení, nebo na funkc přežtí pro relaps ve standardním modelu 1.1) a v bo modelu 1.2). Označme X a Z vektory vysvětlujících proměnných -tého pacenta, přčemž X má vlv na pravděpodobnost vyléčení a Z na dobu do relapsu. Některé prvky těchto vektorů mohou být společné. Uvedeme různé způsoby modelování závslost parametrů pravděpodobnost vyléčení a funkce přežtí pro relaps nevyléčených pacentů na vektorech X a Z a pro některé z nch odvodíme odhady metodou maxmální věrohodnost. 3.1 Standardní model V této sekc se budeme věnovat zavádění vlvu regresorů do standardního modelu 1.1). Pokud X je vektor vysvětlujících proměnných -tého pacenta, které ovlvňují pravděpodobnost vyléčení, a Z je vektor vysvětlujících proměnných -tého pacenta, které mají vlv na funkc přežtí pro relaps, potom pro model 1.1) můžeme psát F t X, Z ) px ) + 1 px )) F 0 t Z ). Farewell 1982) navrhuje parametr pravděpodobnost vyléčení p nechat závset na regresorech X 1, X 1,..., X p ) skrze logstckou regres: p px ) g 1 β T X ) expβt X ) 1 + expβ T X ), 3.1) kde β β 0,..., β p ) je vektor regresních parametrů, g ) je logtová lnková funkce a g 1 ) její nverze. Potom pro každé platí 0 < p < 1 a p můžeme nterpretovat jako pravděpodobnost vyléčení pacenta, jehož vysvětlující velčny odpovídají vektoru X. V část budeme uvažovat, že pouze pravděpodobnost vyléčení závsí na vysvětlujících proměnných, kdežto funkce přežtí pro relaps na vysvětlujících proměnných nezávsí a je parametrcky specfkována srkze parametry α. Podrobně 20

26 odvodíme odhady parametrů β a α metodou maxmální věrohodnost a stejně jako v sekc 2.1 budeme uvažovat zavedení latentních velčn. Jedním ze způsobů, jak modelovat čas do relapsu pomocí vysvětlujících proměnných je použít Webullův model Farewell, 1977). Tedy pro rzkovou funkc λ 0 t Z ) a pro funkc přežtí F0 t Z ) pro relaps nevyléčených pacentů platí λ 0 t Z ) expγ T Z )κt κ 1, 3.2) F 0 t Z ) exp expγ T Z )t κ), kde expγ T Z ) je parametr měřítka a κ je parametr tvaru Webullova rozdělení. Alternatvní přístup představují Kuk a Chen 1992), kteří navrhují použít Coxův model proporconálního rzka. Pro rzkovou funkc λ 0 t) pro relaps nevyléčených pacentů platí λ 0 t Z ) λ B t) expγ T Z ), 3.3) kde λ B t) je základní rzko. Funkc přežtí pro relaps potom můžeme zapsat následovně: t ) t ) F 0 t Z ) exp λ 0 s Z )ds exp expγ T Z ) λ B s)ds. 0 0 Klasckou metodu maxmální věrohodnost pro odhadování parametrů v takto specfkovaném modelu není obecně možné použít. Jné přístupy k odhadování navrhují například Kuk a Chen 1992) a Sy a Taylor 2000). Model daný rzkovou funkcí Webullova rozdělení 3.2) je specálním případem Coxova modelu pro základní rzko λ B t) κt κ 1. Specálním případem modelů 3.2) a 3.3) je exponencální model, kde rzková funkce pro relaps nevyléčených pacentů je dána vztahem λ 0 t Z ) λ B expγ T Z ), kde uvažujeme konstantní základní rzko v čase, tj. λ B t) λ B, t v modelu 3.3), respektve κ 1 v modelu 3.2). Příslušná funkce přežtí je pak F 0 t Z ) exp tλ B expγ T Z ) ). 3.4) V část budeme předpokládat, že pravděpodobnost vyléčení na regresorech nezávsí, kdežto funkce přežtí pro relaps ano skrze vztah 3.4). Podrobně odvodíme odhady parametrů p, γ a λ B metodou maxmální věrohodnost a stejně jako v předchozích sekcích zavedeme latentní velčny Regresní model pro pravděpodobnost vyléčení V této část se budeme věnovat odvození odhadů parametrů v modelu 1.1), kdy uvažujeme, že pravděpodobnost vyléčení p závsí na regresorech X skrze logstckou regres 3.1), tedy p expβt X ) Farewell, 1982). Nechť funkce přežtí 1+expβ T X ) pro relaps je parametrcky specfkována skrze parametry α, ale nechť na vysvětlujících proměnných nezávsí. Nyní odvodíme odhady parametrů β a α metodou maxmální věrohodnost a budeme uvažovat zavedení latentních velčn. Tato 21

27 odvození a konkrétní tvary odhadů nejsou v dostupné lteratuře takto podrobně uvedeny. Uvažujeme-l model bez latentních proměnných, potom logartmckou věrohodnostní funkc 2.2) lze zapsat následovně: { lβ, α) δ [log1 p ) + log f 0 y α)] + 1 δ ) log p + 1 p ) F 0 y α) ) }. 3.5) Nyní postupujeme stejně jako v kaptole 2. Pro odvození skórové funkce je vhodné použít řetízkové pravdlo, tedy lβ,α) p. Označíme-l β β p p β lβ,α) p expβt X )X 1 + expβ T X ) ) 2 p 1 p )X, potom složky skórové funkce jsou lβ, α) δ + 1 δ ) 1 F0 y α) ) β 1 p p + 1 p ) F p 0 y α) δ + 1 δ ) 1 p ) 1 F 0 y α) ) p + 1 p ) F p X 0 y α) δ δ ) p + 1 p ) F 0 y α) 1 p X 1 δ p + 1 p ) F 0 y α) 1 p X, lβ, α) n α δ f 0 y α) f 0 y α) α + 1 δ )1 p ) F 0 y α) p + 1 p ) F. 0 y α) α Soustava příslušných věrohodnostních rovnc lβ,α) 0 a lβ,α) 0 nemá explctní řešení a odhady parametrů β a α se musí hledat numercky. β α Nechť čas do relapsu nevyléčených pacentů se řídí exponencálním rozdělením, tedy F 0 t λ) exp λt). Stejně jako v kaptole 2, zde ukážeme věrohodnostní rovnce a tvary nformačních matc pro tento jednoduchý specální případ. Věrohodnostní rovnce lβ, λ) 1 δ β p + 1 p ) exp λy ) 1 p X 0, lβ, λ) 1 λy δ 1 δ )1 p )y exp λy ) λ λ p + 1 p ) exp λy ) δ λy 1 δ )p y + 0 λ p + 1 p ) exp λy ) 22

28 nemají explctní řešení a odhady parametrů β a λ je třeba hledat pomocí numerckých metod. Fsherova nformační matce je 2 l p,λ) Ip, λ) E p 2 2 l p,λ) p λ 2 l p,λ) p λ 2 l p,λ), λ 2 kde l p, λ) je příspěvek -tého pacenta do logartmcké věrohodnostní funkce 3.5). Pozorovaná nformační matce má tvar s následujícím složkam 2 lβ, λ) β 2 2 lβ, λ) β λ 2 lβ, λ) λ 2 I n p, λ) 1 2 lp,λ) p 2 n 2 lp,λ) p λ 2 lp,λ) p λ 2 lp,λ) λ 2 1 δ )p 1 exp λy )) [p + 1 p ) exp λy )] 2 3.6) 1 δ + p + 1 p ) exp λy ) 1 p 1 p )X X T 1 δ ) exp λy ) [p + 1 p ) exp λy )] 2 1 p 1 p )X X T n 1 δ )y exp λy ) [p + 1 p ) exp λy )] 2 p 1 p )X, δ λ + 1 δ )p 1 p )y 2 exp λy ) 2 [p + 1 p ) exp λy )] 2. Z tvaru druhých parcálních dervací usuzujeme, že pozorovaná nformační matce není obecně poztvně defntní, a tedy řešení věrohodnostních matc nemusí být nutně globálním maxmem. Nyní, stejně jako v kaptole 2, zaveďme do standardního modelu 1.1) latentní ndkátor vyléčení C, jak navrhují například Peng a Dear 2000) nebo Sy a Taylor 2000). V následující část odvodíme maxmálně věrohodné odhady parametrů β a α za předpokladu, že známe ndkátory vyléčení. Toto podrobné odvození není v lteratuře uvedeno. Logartmcká věrohodnostní funkce, pokud bychom znal ndkátory vyléčení, má tvar l C p, α) [ δ log f 0 y α) + 1 δ c ) log F 0 y α) ] + [c log p + 1 c ) log 1 p )]. 3.7) Díky zavedení latentní proměnné lze logartmckou věrohodnost zapsat jako součet dvou sum, přčemž první nezávsí na parametrech β a má stejný tvar jako v rovnc 2.8). Druhá suma nezávsí na parametrech α, a tedy skórová funkce 23

29 a příslušná věrohodnostní rovnce pro parametr α mají stejný tvar jako pro logartmckou věrohodnostní funkc 2.8). Tyto rovnce nebudeme znovu uvádět. Pro odvození skórové funkce pro parametry β použjeme řetízkové pravdlo. Složka příslušná parametrům β je l C β, λ) β c 1 c ) p p 1 p c 1 c ) p 1 p )X p 1 p [c 1 p ) 1 c )p ] X c p ) X, což odpovídá skórové funkc logstcké regrese. Příslušná věrohodnostní rovnce l C β,λ) 0 nemá explctní řešení a je nutno jej hledat numercky. β Dále uvažujme, že čas do relapsu se řídí exponencálním rozdělením s neznámým parametrem λ. Fsherova nformační matce má tvar Pozorovaná nformační matce je E ) p 1 p )X X T Iβ, λ) 0 I n β, λ) 1 n 0 PT u T c ) λ 2 n p 1 p )X X T 0 0. n δ λ 2 tedy se jedná o blokovou matc se dvěma nenulovým submatcem: I 1n β) 1 p 1 p )X X T, n I 2n λ) 1 δ n λ. 2 Jelkož 0 < p < 1,, pak matce I 1n β) je poztvně defntní právě tehdy, když vektory X jsou lneárně nezávslé Agrest a Kater, 2011). Pokud dojde aspoň u jednoho pacenta k recdvě onemocnění, tj. n δ 0, pak matce I 2n λ) je poztvně defntní. Pokud jsou obě matce I 1n β) a I 2n λ) poztvně defntní, pak pozorovaná nformační matce je poztvně defntní, a tedy odhady parametrů β a λ jsou maxmálně věrohodné. Obdobně jako v sekc 2.1, zde je možné k odhadu parametrů β a α respektve λ) použít EM algortmus. Implementace algortmu je analogcká Regresní model pro funkc přežtí pro relaps Nyní předpokládejme, že pravděpodobnost vyléčení p ve standardním modelu 1.1) na vysvětlujících proměnných nezávsí. Nechť Z je vektor regresorů a nechť 24,

30 závslost funkce přežtí pro relaps na tomto vektoru je dána exponencálním modelem 3.4), tedy platí λ 0 t Z ) λ B expγ T Z ), Potom pro příslušnou hustotu platí: F 0 t Z ) exp tλ B expγ T Z ) ). f 0 t Z ) λ 0 t Z ) F 0 t Z ) λ B expγ T Z ) exp tλ B expγ T Z ) ). V této část odvodíme odhady parametrů p, γ a λ B metodou maxmální věrohodnost. Budeme uvažovat zavedení latentních proměnných. Postupujeme obdobně jako v sekc 2.1. Tato odvození nejsou uvedena v lteratuře. Logartmckou věrohodnost standardního modelu 1.1) bez latentních proměnných lze zapsat ve tvaru lp, γ, λ B ) [ δ log1 p) + log f 0 y Z )) + 1 δ ) log p + 1 p) F 0 y Z ) ) ]. 3.8) Složky skórové funkce příslušné parametrům γ a λ B získáme pomocí řetízkového pravdla. Platí F 0 t Z ) γ tλ B expγ T Z ) exp tλ B expγ T Z ) ) Z tλ 0 t Z ) F 0 t Z )Z, F 0 t Z ) λ B t expγ T Z ) exp tλ B expγ T Z ) ) f 0 t Z ) γ t expγ T Z ) F 0 t Z ), λ 0t Z ) F 0 t Z ) + λ 0 t Z ) F 0 t Z ) γ γ λ 0 t Z ) F 0 t Z )Z tλ 2 0t Z ) F 0 t Z )Z λ 0 t Z ) F 0 t Z ) 1 tλ 0 t Z )) Z, f 0 t Z ) λ B λ 0t Z ) λ B F0 t Z ) + λ 0 t Z ) F 0 t Z ) λ B expγ T Z ) F 0 t Z ) t expγ T Z )λ 0 t Z ) F 0 t Z ) expγ T Z ) F 0 t Z ) 1 tλ 0 t Z )). Složky skórové funkce jsou lp, γ, λ B ) δ p 1 p + 1 δ 1 ) F 0 y Z ) p + 1 p) F 0 y Z ) f lp, γ, λ B ) 0 y Z ) γ δ γ f 0 y Z ) + 1 δ 1 p) F 0 y Z ) γ ) p + 1 p) F 0 y Z ) λ 0 y Z ) δ F 0 y Z ) 1 y λ 0 y Z )) Z λ 0 y Z ) F 0 y Z ) 25

31 lp, γ, λ B ) λ B 1 δ ) 1 p)y λ 0 y Z ) F 0 y Z )Z p + 1 p) F 0 y Z ) δ 1 y λ 0 y Z )) 1 δ ) 1 p)y λ 0 y Z ) F 0 y Z ) p + 1 p) F Z, 0 y Z ) f 0 y Z ) λ δ B f 0 y Z ) + 1 δ 1 p) F 0 y Z ) λ B ) p + 1 p) F 0 y Z ) expγ δ T Z ) F 0 y Z ) 1 y λ 0 y Z )) λ 0 y Z ) F 0 y Z ) 1 δ ) 1 p)y expγ T Z ) F 0 y Z ) p + 1 p) F 0 y Z ) δ 1 y λ 0 y Z )) λ B 1 δ ) 1 p)y expγ T Z ) F 0 y Z ) p + 1 p) F 0 y Z ) Soustava věrohodnostních rovnc lp,γ,λ B) 0, lp,γ,λ B) 0 a lp,γ,λ B) p γ λ B 0 nemá explctní řešení, a tedy je jej třeba hledat pomocí numerckých metod. Označíme-l l p, γ, λ B ) příspěvek -tého pacenta do logartmcké věrohodnostní funkce 3.8), pak pro složky Fsherovy a pozorované nformační matce platí l 2 p, γ, λ B ) δ p 2 1 p) 1 δ 1 ) F 2 0 y α) 2 p + 1 p) F, 0 y α) l 2 p, γ, λ B ) λ 0 y Z ) F 0 y α) δ γ 2 y λ 0 y Z )Z Z T γ 1 δ )1 p)y p + 1 p) F 0 y α) λ 0y Z ) F 0 y α)1 p) F0 y α) γ [ p + 1 p) F0 y α) ] 2. δ y λ 0 y Z )Z Z T 1 δ )1 p)y λ 0y Z ) F 0 y α) [ p + 1 p) F 0 y α) py λ 0 y Z ) ] Z Z T [ p + 1 p) F0 y α) ] 2, l 2 p, γ, λ B ) λ 2 B 2 l p, γ, λ B ) p γ δ λ 2 B + 1 δ )1 p)py 2 expγ T Z ) 2 F0 y α) [ p + 1 p) F0 y α) ] 2, 1 δ ) y λ 0 y Z ) F 0 y α)z [ p + 1 p) F0 y α) ] 2, 26

32 2 l p, γ, λ B ) p λ B 1 δ ) y expγ T Z ) F 0 y α) [ p + 1 p) F0 y α) ] 2, 2 l p, γ, λ B ) γ λ B δ y expγ T Z )Z 1 δ )1 p)y expγ T Z ) F 0 y α)1 λ 0 y Z ))Z p + 1 p) F 0 y α) + expγt Z ) F 0 y α) 2 1 p)y λ 0 y Z )Z [ p + 1 p) F0 y α) ] 2. Ze tvaru těchto vzorců usuzujeme, že pozorovaná nformační matce nemusí být vždy poztvně defntní. Obdobně jako v předchozí sekc, zde zavedeme do modelu 1.1) latentní ndkátor uzdravení pacentů. Logartmcká věrohodnostní funkce pak odpovídá tvaru l C p, γ, λ B ) [ δ log λ 0 y Z ) + 1 c ) log F 0 y α) ] + + [ c log p + 1 c ) log1 p) ] [ δ γ T Z + log λ B ) 1 c )λ B y expγ T Z ) ] [ c log p + 1 c ) log1 p) ]. 3.9) Logartmckou věrohodnost 3.9) lze vyjádřt jako součet dvou sum, přčemž první nezávsí na parametru p a druhá na parametrech γ a λ B. Druhá suma navíc odpovídá výrazu v rovnc 2.9), a tedy skórová funkce, věrohodnostní rovnce a část Fsherovy a pozorované nformační matce budou stejné jako v sekc 2.1 př latentních velčnách. Tyto rovnce tedy nebudeme znovu odvozovat. Složky skórové funkce příslušné parametrům γ a λ B jsou l C p, γ, λ B ) γ l C p, γ, λ B ) λ B [ δ 1 c )y λ B expγ T Z ) ] Z, Věrohodnostní rovnce l Cp,γ,λ B ) l C p,γ,λ B ) λ B γ př známých parametrech γ je [ ] δ 1 c )y expγ T Z ). λ B 0 nemá explctní řešení. Řešením rovnce ˆλ b n δ n 1 c )y expγ T Z ). Označme l C p, γ, λ B ) příspěvek -tého pacenta do věrohodnostní funkce 3.9). 27

33 Potom pro jednotlvé složky Fsherovy a pozorované nformační matce platí 2 l C p, γ, λ B ) p 2 c p 1 c 2 1 p), 2 2 l C p, γ, λ B ) 1 c γ 2 )y λ B expγ T Z )Z Z T, 2 l C p, γ, λ B ) λ 2 B δ, λ 2 B 2 l C p, γ, λ B ) γ λ B 1 c )y expγ T Z )Z. Navíc platí 2 l Cp,γ,λ B) p λ B 2 l Cp,γ,λ B) 0. A tedy pozorovaná nformační matce p γ I n p, γ, λ B ) je bloková matce s dvěma nenulovým submatcem I 1n p) 1 2 l C p, γ, λ B ) 1 n p 2 n I 2n γ, λ B ) 1 n 2 l Cp,γ,λ B) n [ c p 2 + γ 2 n 2 l C p,γ,λ B) γ λ B n 2 l C p,γ,λ B) γ λ B n 2 l C p,γ,λ B) λ 2 B 1 c ], 1 p) ) Pokud jsou obě submatce I 1n p) a I 2n γ, λ B ) poztvně defntní, pak pozorovaná nformační matce I n p, γ, λ B ) je poztvně defntní. V sekc 2.1 bylo ukázáno, že platí [ ] n c + 1 c p 2 1 p) > 0, a tedy matce 2 I1n p) je poztvně defntní. Z tvaru druhých parcálních dervací usuzujeme, že submatce I 2n γ, λ B ) není vždy poztvně defntní, tudíž an pozorovaná nformační matce I n θ, γ, λ B ) nemusí být vždy poztvně defntní. 3.2 Bo model V této sekc zavedeme do bo modelu 1.2) vysvětlující velčny. Pokud X je vektor regresorů -tého pacenta, které ovlvňují parametr pravděpodobnost vyléčení, a Z je vektor regresorů -tého pacenta, které mají vlv na dstrbuční funkc Gt), potom pro model 1.2) můžeme psát F t X, Z ) exp θx )Gt Z )). Chen a kol. 1999) navrhují nechat parametr θ závset na regresorech skrze vztah θ θx ) g 1 β T X ) expβ T X ), 3.11) kde β β 1,..., β p ) je vektor regresních parametrů a g 1 ) je nverze logartmcké lnkové funkce. Tento vztah mez parametry θ a β odpovídá kanoncké lnkové funkc Possonova modelu pro parametr θ Chen a kol., 1999). Pravděpodobnost vyléčení -tého pacenta s regresory X je tedy dána výrazem exp expβ T X ) ). V část budeme předpokládat, že pouze parametr θ závsí na regresorech a dstrbuční funkce Gt) je parametrcky specfkována skrze parametry α, avšak na vysvětlujících proměnných nezávsí. Podrobně odvodíme odhady parametrů β 28

34 a α metodou maxmální věrohodnost a stejně jako v sekc 2.2 budeme uvažovat zavedení latentních proměnných. Dstrbuční funkc Gt) lze nechat závset na regresorech obdobně, jak bylo popsáno na začátku sekce 3.1. Na rozdíl od modelu 1.2), kde modelujeme nevlastní funkc přežtí pomocí funkce přežtí pro relaps, zde se používá dstrbuční funkce. Za platnost Webullova modelu pro rzkovou funkc platí a dstrbuční funkce Gt) má tvar λt Z ) expγ T Z )κt κ 1 Gt Z ) 1 exp expγ T Z )t κ), 3.12) kde expγ T Z ) je parametr měřítka a κ je parametr tvaru Webullova rozdělení. Yn a Ibrahm 2005) navrhují použít Coxův model proporconálního rzka, tedy pro rzkovou funkc λt) a dstrbuční funkc Gt) platí λt Z ) λ B t) expγ T Z ), Gt Z ) 1 exp expγ T Z ) t 0 ) λ B s)ds, 3.13) kde λ B t) je základní rzko. Pro tento model ovšem nelze použít pro odhadování parametrů metodu maxmální věrohodnost. Další alternatvou je použtí po částech exponencálního modelu Chen a Ibrahm, 2001). Označme 0 s 0 < s 1 < < s J konečné dělení časové osy, kde s J > max 1 n y. Pak rzková funkce je po částech konstantní, tedy λt Z ) λ j, t s j 1, s j ] a dstrbuční funkc Gt Z ) lze zapsat ve tvaru j 1 Gt Z ) 1 exp λ j t s j 1 ) λ g s g s g 1 ), t s j 1, s j ]. 3.14) g1 Specálním případem výše uvedených modelů je exponencální model. Tedy uvažujeme-l κ 1 ve Webullově modelu 3.12), respektve konstantní základní rzko v čase, tj. λ B t) λ B, t v Coxově modelu proporconálního rzka 3.13), respektve J 1 v po částech exponencálního modelu 3.14), pro dstrbuční funkc Gt) platí Gt Z ) 1 exp tλ B expγ T Z ) ). 3.15) V část budeme předpokládat, že pravděpodobnost vyléčení na vysvětlujících proměnných nezávsí, kdežto dstrbuční funkce Gt) ano skrze exponencální model 3.15). Opět podrobně odvodíme odhady parametrů p, γ a λ B metodou maxmální věrohodnost a do modelu zavedeme latentní velčny počtu karcnogenních buněk. 29

35 3.2.1 Regresní model pro pravděpodobnost vyléčení Předpokládejme, že parametr θ v modelu 1.2) závsí na regresorech X skrze vztah 3.11), tedy θ expβ T X ) Chen a kol., 1999). Nechť dstrbuční funkce Gt) je parametrcky specfkována skrze vektor parametrů α a na regresorech nezávsí. V této část odvodíme odhady parametrů β a α metodou maxmální věrohodnost. Tato odvození v lteratuře zatím nebyla uvedena. Logartmcká věrohodnostní funkce, neuvažujeme-l latentní velčny, má tvar lβ, α) lβ,α) θ [ δ log θ + log gy α)) θ Gy α) ]. 3.16) Nyní budeme postupovat analogcky jako v sekc 2.2. Složky skórové funkce příslušné logartmcké věrohodnost 3.16) odvodíme pomocí řetízkového pravdla, tedy lβ,α) θ. Označme β β potom složky skórové funkce jsou lβ, α) β lβ, α) α n θ θ β expβt X )X θ X, ) δ Gy α) θ θ δ θ Gy α)) X, δ gy α) gy α) α θ ) δ Gy α) θ X θ ) Gy α). α Soustava věrohodnostních rovnc lβ,α) 0 a lβ,α) 0 nemá explctní řešení β α a pro hledání odhadů parametrů β a α je nutno použít numercké metody. Pro specální případ, kdy Gt λ) 1 exp λy ), uvedeme tvar Fsherovy a pozorované nformační matce. Složky skórové funkce jsou lβ, λ) β lβ, λ) λ [δ θ 1 exp λy ))] X, [ ] δ 1 λy ) + y θ exp λy ). λ Označme l β, λ) příspěvek -tého pacenta do logartmcké věrohodnostní funkce 3.16). Potom platí 2 l β, λ) β 2 θ 1 exp λy )) X X T, 2 l β, λ) y θ exp λy )X, β λ 2 l β, λ) λ 2 δ λ 2 θ y 2 exp λy ). 30

36 Fsherova nformační matce má tvar Iβ, λ) E Pozorovaná nformační matce je I n β, λ) 1 n 2 l β,λ) β 2 2 l β,λ) β λ n 2 l β,λ) β 2 n 2 l β,λ) β λ 2 l β,λ) β λ 2 l β,λ) λ 2. n 2 l β,λ) β λ, n 2 l β,λ) λ 2 přčemž z jejího tvaru se zdá, že nemusí být obecně poztvně defntní. Zaveďme nyní do modelu 1.2) latentní počty karcnogenních buněk stejně jako v sekc 2.2. Pak logartmckou věrohodnostní funkc lze dle Chen a kol. 1999) zapsat následovně l N β, α) [ N δ ) log Ḡy α) + δ log N + log gy α)] ) + + N log θ logn!) θ ) [ N log Ḡy α) + δ log N + log λy α)) ] N β T X logn!) expβ T X ) ), 3.17) kde λy α) gy α) Ḡy α) je rzková funkce. Po zavedení latentních proměnných N lze logartmckou věrohodnost 3.17) zapsat jako součet dvou sum, kde první nezávsí na parametrech β a druhá na parametrech α. Navíc první ze sum je shodná s první sumou v logartmcké věrohodnostní funkc 2.17), a tedy skórová funkce, věrohodnostní rovnce a příslušné členy ve Fsherově a pozorované nformační matc budou stejné. Odvození těchto výrazů zde nebude znovu uvedeno. Druhá suma odpovídá logartmcké věrohodnost pro Possonův model. Nyní odvodíme odhady parametrů β a α metodou maxmální věrohodnost. Tato odvození nejsou v lteratuře podrobně ukázána. Pokud bychom znal počty karcnogenních buněk N, potom skórová funkce příslušná parametru β je l N β, α) β N expβ T X ) ) X. Soustava věrohodnostních rovnc ln β,α) 0 a ln β,α) 0 nemá explctní řešení β α a je jej nutné hledat numercky. Pro volbu Gt λ) 1 exp λy ) odvodíme tvar Fsherovy a pozorované nformační matce. Je-l l N β, λ) příspěvek -tého pacenta do logartmcké věrohodnostní funkce 3.17), potom pro Fsherovu nformační matc platí: Iβ, λ) E 2 l N β,λ) β 2 2 l N β,λ) β λ 2 l N β,λ) β λ 2 l N β,λ) λ 2 31 E expβ T X )X X T ) 0 0 PT u T c ) λ 2.