POLYOMAVIRUS BK INFEKCE U PACIENTŮ PO TRANSPLANTACI LEDVINY

Transkript

1 POLYOMAVIRUS BK INFEKCE U PACIENTŮ PO TRANSPLANTACI LEDVINY POLYOMAVIRUS BK INFECTION IN PATIENTS AFTER RENAL TRANSPLANTATION NADĚŽDA ŠIMÁNKOVÁ 1, JAROMÍR HÁČEK 2, TOMÁŠ SEEMAN 1 1 Pediatrická klinika 2. LF UK Praha a FNM Motol 2 Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK Praha a FNM ABSTRAKT Nefropatie zpùsobená BK virem (BKV alograftová nefropatie, BKVAN) dnes pøedstavuje stále èastìjší pøíèinu selhání funkce ledvinného štìpu a patøí mezi nejèastìjší virová onemocnìní prokázaná jeho biopsií. Pùvodcem je DNA virus BK patøící do skupiny polyomavirù, vyvolávající oportunní infekce u imunokompromitovaných jedincù, mezi nimi též u pøíjemcù transplantovaných solidních orgánù na imunosupresivní terapii. Podobnì jako EBV a CMV infekce jsou vážným problémem spojovaným zejména s nadmìrnou imunosupresí. Snahou o jejich øešení je minimalizace imunosuprese na nezbytnì nutnou míru. Pøestože byl BKV objeven již pøed více než 40 lety, v pøístupu k diagnostice, frekvenci testování, léèbì i prognóze existují stále nejasnosti. Tento pøehledný èlánek poskytuje aktuální pohled na souèasný stav diagnostiky, prevence a léèby BKVAN u pacientù po transplantaci ledviny a všímá si urèitých specifik BKV infekce u dìtí. Klíèová slova: BK virus, BKV alograftová nefropatie, biopsie štìpu, akutní rejekce, tubulointersticiální zánìt ABSTRAKT Nephropathy caused by the BK virus (BKV allograft nephropathy, BKVAN) is a more frequent cause of renal graft failure and represents the most common viral disease demonstrated in the renal graft biopsy. The etiological agent is the DNA virus BK from the polyomavirus family, causing opportunistic infections in immunocompromised individuals, among them in solid organ transplant recipients on immunosuppressive therapy. Similarly to EBV and CMV infections it means a serious problem related with excessive immunosuppression. Efforts to deal with them is minimizing immunosuppression. Although BKV was discovered before more than 40 years ago, there are still uncertainties in access to diagnosis, frequency of testing, treatment and prognosis. This review provides a current view of the state of diagnosis, prevention and treatment BKVAN in kidney transplant patients, regarding to certain specificities of BKV infection in children. Key words: BK virus, allograft BKV nephropathy, graft biopsy, acute rejection, tubulointerstitial inflammation BK VIRUS BK virus je jedním ze dvou prvních popsaných polyomavirù spolu s JC virem izolovaných u imunosuprimovaných jedincù (Gardner, 1971). Jako BK byl pojmenován podle iniciál jména pacienta po transplantaci (Tx) ledviny se stenózou ureteru, od kterého byl v roce 1971 prvnì izolován (Gardner et al., 1971). V roce 1983 byla prvnì popsána tubulointersticiální nefritida ve vztahu k BKV u šestiletého chlapce s primární imunodeficiencí (Rossen et al., 1983). Jejím projevem byla masivní virurie, prùkaz viru v biopsii ledviny a postupný rozvoj renálního selhání s nutností léèby chronickou hemodialýzou. BKV se skládá z kapsidy a dvoušroubovice DNA, postrádá však lipidový obal. Genom je rozdìlen na tøi hlavní genetické regiony: èasný kódující a pozdní kódující region, dále nekódující kontrolní úsek NCCR, který reguluje expresi malého T-antigenu, velkého T-antigenu, kapsidových proteinù VP1, VP2, VP3 a agnoprotein. VP1 protein je formován v 72 pentamer stabilizovaných intra- a interpentamerickými disulfidovými mùstky a kalciovými kationty, uspoøádanými v ikosahedrální strukturu. Velký T-antigen je dùležitý pro aktivaci BKV replikace, rozpoznávání složkami bunìèné imunity a onkogenicitu. Existují dva základní typy BKV: tzv. archetyp viru a pøeskupené varianty postavené na základì DNA sekvencí NCCR. Archetyp je možné vyizolovat jak u zdravých, tak i nemocných pacientù, pøeskupené varianty nacházíme u pacientù s BKV asociovaným onemocnìním. V rámci variací NCCR úseku DNA rozlišujeme ètyøi hlavní genotypy BKV I, II, III, IV, které odlišují variabilní sekvence VP1 (Jin et al., 1993). Je zøejmé, že existuje geografická separace jednotlivých genotypù a podskupin spolu s genotypy. Predominantní genotyp I a jeho AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 4 137

2 Obr. 1: Nárùst BKV pozitivity s vìkem Obr. 2: Riziko progrese do ESRD podle typu BKVAN subskupina I/b-2 se nejèastìji vyskytuje v evropské a americké populaci, zatímco podskupina I/c-2 u Asiatù (Zhong et al., 2009). BK VIRUS V BĚŽNÉ POPULACI BKV je široce rozšíøený lidský polyomavirus, jeho séropozitivita se vyskytuje u 90 % dospìlé populace, klinická manifestace je však vzácná. Tak jako u herpetických virù EBV a CMV se první expozice objevuje již v dìtství jako nespecifické virové onemocnìní, následované dlouhodobým latentním pøežíváním reziduálního množství viru v lidském hostiteli, predominantnì v uroepitelu a renálních tubulárních buòkách, ale i v lymfatické tkáni a cirkulujících mononukleárech. Pøenos se zøejmì uskuteèòuje respiraèní cestou, DNA BK viru je možné prokázat v tonzilární tkáni (Goudsmit et al., 1982). Protilátky proti BKV jsou prokazatelné u 50 % dìtí ve vìku 3 let, u % ve vìku 10 let a u % 20letých (obr. 1) (Goudsmit et al., 1982; Kayler et al., 2013; Knowles, 2006; Stolt et al., 2003). U zdravých jedincù mùže být virus periodicky reaktivován a asymptomaticky vyluèován. BK VIRUS U IMUNOSUPRIMOVANÝCH PACIENTŮ U imunosuprimovaných nemocných se infekce projevuje ve formì BKV alograftové nefropatie (BKVAN), hemoragické cystitidy, pneumonitidy, encefalitidy a retinitidy, stoupá také poèet popsaných pøípadù BKV nefropatie nativních ledvin u pøíjemcù Tx srdce a kostní døenì (Cubukcu-Dimopulo et al., 2000; Galan et al., 2005; Sandler et al., 1997). Dále se BKV infekce uvádí v souvislosti se vznikem stenózy ureteru (Dharnidharka et al., 2011). K rozvoji BKV nefropatie dochází pøedevším u pøíjemcù ledvinného štìpu, ale byla také popsána manifestace u dospìlých po autologní Tx kostní døenì a u dítìte, které vzhledem k autologní transplantaci neužívalo imunosupresivní terapii, avšak bylo léèeno rituximabem pro výskyt protilátek proti neutrofilùm a trombocytùm (Sanchez-Pinto et al., 2011). Infekce BKV se u dìtí po transplantaci ledviny stejnì jako u dospìlých pøíjemcù mùže projevit jako: 1. virurie, 2. virémie, 3. BKV alograftová nefropatie. Ad 1. Virurie je charakterizována jako výskyt BKV v moèi. Více než 95 % BKV nálože v moèi pochází z replikace v uroepitelu, ménì než 5 % z tubulárních bunìk (Funk et al., 2008). Ad 2. Virémie je definována jako výskyt BKV v krvi nebo plazmì. Ad 3. Nefropatie je dána prùkazem BKV v parenchymu ledviny se známkami tubulointersticiální nefritidy, nemusí však být vždy sdružena s elevací sérového kreatininu a snížením glomerulární filtrace. Naopak negativní nález známek BKV nefropatie v biopsii štìpu tuto diagnózu nevyluèuje vzhledem k možnosti jejího fokálního výskytu, a to zejména u pacientù s pozitivní virémií. Typy a charakteristika jednotlivých polyomavirù jsou uvedeny v tab. 1. PREVALENCE BKV INFEKCE U TRANSPLANTOVANÝCH PACIENTŮ U dospìlých pacientù po Tx ledviny je výskyt BKV pozitivity v moèi % (Hirsch et al., 2002), v krvi %, BKVAN se manifestuje u 1 10 % z nich (Hirsch et al., 2005; Ramos et al., 2009) a 75 % jejích pøípadù se vyskytuje v prvním roce po transplantaci (Hirsch et al., 2005; Ramos et al., 2009). U dìtských pøíjemcù ledvinných štìpù se udává výskyt virurie % (Fogeda et al., 2007; Haysom et al., 2004), výskyt virémie 5 16 % a BKVAN 4,6 6,6 % (Dharnidharka et al., 2009; Hirsch et al., 2002). Ve velké multicentrické NAPRTCS studii byla prevalence 4,6 % (25/542 pacientù) (Smith et al., 2007), ve studii velké národní transplantaèní databáze v USA UNOS/OPT byla zaznamenána incidence léèby pro BKVAN v dvouletém období po Tx u pøíjemcù pod 18 let vìku 5,4 % (126/2593 pacientù) (Dharnidharka et al., 2009). V další studii z jednoho centra byla prevalence BKVAN 6,6 % (8/121pacientù) (Hirsch et al., 2007). Tato èísla korespondují pøibližnì s èísly udávanými u dospìlé populace. Ke ztrátì funkce štìpu z dùvodu BKVN dochází u % pøípadù (Hirsch et al., 2005; Ramos 140 AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 4

3 Tab. 1: Polyomaviry BKV JCV SV40 Predominance predominantnì napadá uroepitel predominantnì napadá nervovou tkáò infekce u primátù Riziková skupina pacientù pøíjemci Tx solidních orgánù a Tx kostní døenì HIV pozitivní, AIDS Manifestace nefropatie striktura ureteru hemoragická cystitida retinitida pneumonitida meningoencefalitida Guillain-Barré syndrom progresivní multifokální leukoencefalopatie nervové infekce Tab. 2: Léèba BKV nefropatie úpravou udržovací imunosupresivní léèby Výmìna Snížení Vysazení tacrolimus CsA (cílová hladina ng/ml) (B-III) MMF azathioprin (dávka 100 mg/den) (B-III) tacrolimus sirolimus (cílová hladina < 6 ng/ml) (C-III) MMF sirolimus (cílová hladina <6 ng/ml) (C-III) tacrolimus (cílová hladina < 6 ng/ml) (B-III) MMF dávka 1 g/den (B-III) CsA (cílová hladina ng/ml) (B-III) tacrolimus nebo MMF (pøi zachování dvojkombinace nebo zmìnì na dvojkombinaci) CsA/prednison (B-III) tacrolimus/prednison (B-III) sirolimus/prednison (C-III) MMF leflunomide MMF/prednison (C-III) (C-III) American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S44 S58 BKV BK polyomavirus; CsA cyklosporin A; MMF mykofenolát mofetil; B-III støední míra dùkazù podporujících doporuèení pro použití založené na dùkazech z názorù uznávaných autorit, na základì klinických zkušeností, popisné studie nebo zprávy odborných komisí; C-III nízká míra dùkazù podporujících doporuèení na základì dùkazù z názorù uznávaných autorit, na základì klinických zkušeností, popisných studií nebo zprávy odborných komisí et al., 2009; Weiss et al., 2008), v posledních studiích je popisován pokles hladiny pøežití štìpu o % u pacientù s BKVAN (Babel et al., 2009). Nejvìtším rizikovým faktorem ztráty funkce štìpu jsou pozdní diagnóza a pozdní léèba. Rekurence BKVAN v následujícím štìpu se udává 10 % (Ramos et al., 2009). Prvnì byla popsána v kontextu s plazmaferézami pro hypersenzibilizaci HLA a pøi léèbì rituximabem pro protilátkovou rejekci. RIZIKOVÉ FAKTORY VZNIKU BKV INFEKCE Patogeneze BKV infekce závisí na souhøe nìkolika faktorù souvisejících s pøíjemcem a dárcem orgánu, prùbìhu transplantace a formì imunosuprese % dìtí je v dobì transplantace BKV séronegativních (Ginevri et al., 2003; Smith et al., 2004), pøijímají štìpy od dospìlých jedincù (v 90 % séropozitivních) spolu s ureterem, a proto je riziko pro BKV séromismatch (dárce pozitivní/ pøíjemce negativní) u dìtských pacientù velmi vysoké. Riziko nízkého titru protilátek proti BKV nebo negativního BKVsérostatusu v dobì transplantace bylo sledováno v nìkolika pediatrických studiích. Podle nich mají dìti mladší šesti let vyšší riziko nízkého titru protilátek proti BKV v dobì Tx (Ginevri et al., 2003; Smith et al., 2004). Nízký titr protilátek byl spojen s vyšším rizikem vzniku virémie v prvním roce po Tx ledviny. Nejvyšší prevalence BKV infekce pak byla zjištìna ve skupinì dárce s vysokým titrem protilátek / pøíjemce s nízkým titrem (dárce + / pøíjemce. Malé dìti jsou považovány za relativnì naive k pøedchozí èi recentní expozici, což je podporováno skuteèností vzrùstajícího titru protilátek s vìkem. Tyto dìti mohou mít slabší imunitní odpovìï ve srovnání s dìtmi s vysokým titrem protilátek proti BKV. Zvýšený výskyt pozitivity BKV byl pozorován také u dìtí s indukcí antithymocytárním globulinem ATG (Smith et al., 2007; Weiss et al., 2008), léèbou rejekce s poškozením tubulárního epitelu a intenzifikací imunosupresivní léèby. Stanovení sérologického statusu u dìtských pøíjemcù renálních štìpù pøed Tx ledviny mùže vést k lepší AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 4 141

4 Tab. 3: Možnosti pøídatné medikamentózní léèby Medikamentózní terapie Odùvodnìní použití Limitace leflunomid in vitro antivirový efekt retrospektivní analýza (76 pac.)[ Krisl et al. ATC 2011]: žádný vliv na redukce BKV nálože retrospektivní analýza leflunomid vs. snížení imunosuprese (43 pac.): žádný vliv na snížení BKV nálože omezená klinická data CAVE: hepatotoxicita cidofovir IVIG celková protivirová aktivita, požití nízkých dávek snížení virové nálože malé série pøípadù v kombinaci s redukcí imunosuprese normalizace funkce a histologického nálezu omezená klinická data CAVE: nefrotoxicita omezená klinická data fluorochinolony vykazují antivirovou aktivitu omezená klinická data definici rizika rozvoje BKV infekce po Tx ledviny a tím ke zvýšené monitoraci BKV infekce po Tx s èasnìjším odhalením a léèbou infekce. Dalším rizikovým faktorem je použití tacrolimu a cyklosporinu A v imunosupresivní terapii. Vysoké hladiny kalcineurinových inhibitorù specificky suprimují virus- -specifické anti-bkv T-lymfocyty v odpovìdi na velký T-antigen (Bressollette-Bodin et al., 2005; Manitpisitkul et al., 2009). Riziko BKV virurie i virémie je vyšší u pacientù léèených tacrolimem než cyklosporinem A. Oslabená odpovìï T-lymfocytù nebyla zaznamenána u pacientù léèených sirolimem, mykofenolátem èi leflunomidem (Egli et al., 2009). Dalšími riziky jsou dlouhá doba studené ischémie (Vasudev et al., 2005), zavedení ureterálního stentu (Kayler et al., 2013) a vezikoureterální reflux (VUR) (Kayler et al., 2013). Rizikovým faktorem mùže být také vìtší HLA mismatch (Awadalla et al., 2004). U pøíjemcù transplantovaných solidních orgánù je infekce urotelu moèových cest vìtšinou asymptomatická, mùže však dojít k rozvoji BKVAN s možnou progresí do selhání funkce renálního štìpu. Na rozdíl od toho u pacientù po transplantaci kostní døenì dochází k manifestaci BKV infekce pod obrazem hemoragické cystitidy a progrese do BKVAN je velmi vzácná. To zøejmì souvisí s použitím odlišných schémat imunosuprese, dávek i délky podávání imunosupresivní terapie. Nelze také vylouèit možnost poddiagnostikování pøítomnosti BKVAN. Zhoršená funkce nativních ledvin u pacientù po Tx kostní døenì bývá pøièítána nefrotoxickému úèinku léèby (zejména kalcineurinovými inhibitory a aminoglykosidy). K vymizení známek možné BKV infekce pak mùže docházet po ukonèení imunosupresivní terapie, aniž by byla BKVN diagnostikována. DIAGNOSTIKA BKV Diagnostika BKV infekce je založena na prùkazu viru v moèi, krvi a ledvinné tkáni. 1. Virurie je diagnostikována na základì pøítomnosti decoycells v moèi èi PCR prùkazem kopií BKV. Prùkaz PCR je senzitivnìjší a specifiètìjší metoda. Pøítomnost virurie však nekoreluje s výskytem BKVAN, protože vìtšina pacientù s virurií BKVAN nevyvine. Jedním z dùvodù mùže být fakt, že více než 95 % virové nálože v moèi pochází z replikace BKV v uroepitelu a jen ménì než 5% z replikace BKV v tubulárních buòkách (Funk et al., 2008). Decoycells jsou typické buòky se zvìtšeným jádrem a velkou intranukleární bazofilní inkluzí. Nejsou specifické pouze pro BKV infekci, stejnì se mùže projevovat i cytopatologie adenoviry. 2. Virémie je prokazatelná prostøednictvím PCR prùkazu kopií BKV v krvi. Je spojená s výskytem BKVAN více než PCR pozitivita v moèi èi pøítomnost decoycells. Podle Hirsche je poèet kopií /ml asociován s pøítomností BKVAN se specificitou až 93 % (Manitpisitkul et al., 2009). American Society of Transplantation (AST) definuje pozitivitu > /ml déle než tøi týdny jako presumptivní BKVAN s doporuèením snížit imunosupresivní terapii (Hirsch et al., 2009). Byly však publikovány studie, že takto stanovená hranièní hodnota mùže diagnózu presumptivní BKVAN podhodnocovat a pøispívat tak k pozdní diagnóze a ke ztrátì funkce štìpu (Hassan et al., 2014). Udává se, že BKV virurie pøedchází virémii v mediánu ètyø týdnù a BKV virémie pøedchází BKVAN v mediánu osmi týdnù (Hirsch et al., 2002). 3. BKVAN je možné diagnostikovat histologickým, imunohistochemickým, ultrastrukturálním nebo molekulárnìgenetickým prùkazem viru z bioptické tkánì. BKV se prevalentnì vyskytuje v medulární tkáni ledviny. Histomorfologickým znakem infekce je pøítomnost intranukleárních inkluzí viru v epitelu tubulù (obr. 3). K diagnostice se používá prùkaz antigenu viru SV 40 imunohistochemicky v podobì intranukleárních inkluzí viru v epitelu tubulù (obr. 4). DNA viru je v ledvinné tkáni též možné detekovat pøímo metodou PCR. Replikace viru v buòkách epitelu vede k jejich poškození s vývojem akutní tubulární nekrózy. Infikované epitelové buòky odpadávají do lumen tubulù, dostávají se do moèe a mohou být detekovány cytologicky. 142 AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 4

5 Obr. 3: Zvìtšená jádra s hrubým chromatinem a prominentními jadérky v postižených epiteliích renálních tubulù (hematoxylin-eosin, zvìtšení 400x) Obr. 4: Jaderná pozitivita tubulárních epitelií v imunohistochemickém prùkazu polyomaviru (SV40, zvìtšení 400x) Podle nálezu v biopsii štìpu se BKVAN rozdìluje do tøí typù (Hirsch et al., 2009; Liptak et al., 2006): Typ A: Tkáò obsahuje pouze intranukleární inkluze viru. Zmìny postihují jen døeò. Typ B: Známky akutní zánìtlivé reakce a pouze malý stupeò chronické fibrotizace intersticia. Je pøítomna infiltrace polymorfonukleáry, monocyty a plazmatickými buòkami. Zmìny postihují døeò i kùru. Typ C: Známky chronické intersticiální fibrózy a atrofie tubulù, jizvení a pøítomnost kalcifikací. Histologický typ BKVAN má velký prognostický význam. S vyšším typem se zvyšuje riziko progrese do ESRD (end-stagerenal disease, terminální stadium ledvinného onemocnìní). V klasifikaci podle AST Transplant Infectious Diseases Group je popisována ztráta funkce štìpu u 13 % s typem A, u 55 % s typem B a u 100 % s typem C (Drachenberg et al., 2004) (obr. 2). INDIKACE BIOPSIE ŠTĚPU Biopsie štìpu je indikována u pacientù s virémií pøetrvávající déle než tøi mìsíce. Nìkterá pracovištì provádìjí biopsii, pokud je virémie doprovázena elevací sérového kreatininu a snížením glomerulární filtrace nebo pokud vysoká hladina virémie pøetrvává i po snížení imunosuprese. Virémie by mìla odeznít do šesti mìsícù po snížení imunosupresivní terapie, prùmìrná doba jejího vymizení jsou ètyøi mìsíce (Bohl a Brennan, 2007; Hirsch et al., 2005). Diagnostika BKVAN bývá komplikována pøítomností zánìtlivé celulizace v bioptickém vzorku, proto mùže být obtížné rozlišit mezi celulizací pøi infekci a v rámci rejekce. Obì jsou z morfologického hlediska charakterizovány intersticiální nefritidou s kulatobunìènou celulizací v intersticiu. Proto je nezbytnou souèástí vyšetøení biopsie štìpu u pacientù s podezøením na BKVAN imunohistochemické (protilátkami proti BKV) nebo molekulárnìgenetické (PCR) vyšetøení bioptického vzorku. Rozlišovacím znakem typickým pro akutní rejekci se zdála být tubulární pozitivita HLA-DR exprese. Ta však byla v nìkterých pracích popsána až u 40 % vzorkù diagnostikovaných na BKVAN. Podle Hirsche et al. tubulární HLA-DR exprese, lymfocytární infiltráty a známky tubulitidy pøítomné i v okrscích bez známek BKV replikace podporují diagnózu soubìžné celulární rejekce. To je tøeba zohlednit v léèebném pøístupu (Menter et al., 2013). Známky BKVAN v biopsiích štìpù dané mírou tubulitidy, velikostí tubulù s pøítomností intraepiteliálních lymfocytù a známkami intersticiálního zánìtu dosahují maxima v dobì pøechodu virémie z rostoucí ke klesající. Tubulointersticiální zánìt pøetrvává dokonce i v dobì vymizení virémie. Množství SV40 pozitivity koreluje s náloží viru v krvi, ale jsou práce udávající negativitu SV40 až v 60 % (Menter et al., 2013). Diagnostické schéma BKV infekce u pacientù po Tx ledviny je na obr. 5. LÉČBA BKV INFEKCE Indikací k léèbì je histologický prùkaz BKVAV, dále presumptivní (pøedpokládaná) BKVAN (definována jako pozitivní virémie, alterace funkce štìpu, avšak bez provedení biopsie) a pøetrvávající samotná virémie. Podle KDIGO guidelines je prvním krokem v léèbì BKV infekce ve stadiu virémie i nefropatie snížení imunosuprese. Teprve druhým krokem se v terapii dále používá cidofovir, leflunomid, intravenózní imunoglobuliny a fluorochinolony. Budoucí možnost léèby nabízí ovlivnìní rekonstituce BKV specifické imunity prostøednictvím BKV-specifických T-lymfocytù. 1. Pøehled možností snížení imunosuprese podle Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelines v tab. 2. AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 4 143

6 Obr. 5: Diagnostické schéma BKV infekce u pacientù po Tx ledviny Redukce imunosuprese s sebou pøináší zvýšené riziko akutní rejekce. Poèet epizod akutních rejekcí se udává od 0 % (ve tøech studiích) do 6 75 %. Pacienti, u kterých bylo vysazeno jedno imunosupresivum do jednoho mìsíce od stanovení diagnózy BKVAN, mìli lepší jednoroèní pøežití štìpu oproti pacientùm s pouhým snížením imunosuprese (Johnston et al., 2010). Tato fakta podporují smysluplnost èasného snížení imunosuprese v prevenci selhání štìpu. 2. Medikamentózní léèba Cidofovir Cidofovir je nukleosidový analog, který redukuje CMV replikaci inhibicí virové DNA polymerázy. Používá se k léèbì CMV indukované retinitidy u HIV pozitivních pacientù. Mechanismus pùsobení na BKV není jasný. Má prokázanou in vitro aktivitu proti BKV, avšak informace o jeho aktivitì in vivo jsou rozporuplné. U Tx ledvin je významnou limitací jeho nefrotoxicita a omezená biologická dostupnost pøi podání p.o. Dále bylo popsáno 20 % akutních rejekcí po redukci imunosuprese a léèbì cidofovirem (Araya et al., 2008; Johnston et al., 2010). Alternativou je CMX001, derivát cidofoviru, který má vìtší dostupnost pøi podání p.o. a nižší nefrotoxicitu. Je schopen inhibovat replikaci BKV v buòkách uroepitelu s lepším a déletrvajícím efektem. Použité dávkování je 0,3 mg 1 mg/kg/den v jedné dávce po dobu ètyø dnù. Leflunomid Leflunomid je imunosupresivum, jehož nejdùležitìjším efektem je inhibice dihydroorotátdehydrogenázy, klíèového enzymu pro syntézu uridinmonofosfátu, který je prekurzorem pyrimidinových nukleotidù v aktivnì se dìlících lymfocytech. In vitro blokuje replikaci BKV. Informace o pùsobení in vivo však nejsou jednoznaèné. V retrospektivní studii u 26 pøíjemcù renálního štìpu byl zaznamenán vyšší pokles virových náloží BKV v krvi a moèi ve skupinì léèené leflunomidem oproti skupinì bez podání leflunomidu (Knoll et al., 2014). Funkce štìpu však nebyla zlepšena a byl zaznamenán vyšší výskyt akutních rejekcí než u neléèených kontrol (Guasch et al., 2010). Významné jsou i jeho nežádoucí úèinky: elevace transamináz, anémie, trombocytopenie, rash, neuropatie, alopecie. Dávkování je mg dennì po dobu 3 5 dnù následované udržovací terapií mg dennì s cílovou hladinou mg/l. V pediatrických studiích bylo referováno o užití leflunomidu u tøí pacientù po dobu 24, 26 a 27 mìsícù (Araya et al., 2000). Úvodní dávka byla 100 mg/1,73 m 2 /den po dobu tøí dnù následovaná udržovací terapií v dávce k udržení hladiny mg/l. U dvou pacientù došlo k vymizení virémie, u jednoho k podstatnému snížení virové nálože. Nìkterá 144 AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 4

7 dìtská centra tedy preferují léèbu leflunomidem pøed cidofovirem. Fluorochinolony Ciprofloxacin,gatifloxacin a levofloxacin vykazují aktivitu proti BKV viru in vitro (Weiss et al., 2008). Potlaèují bakteriální replikaci DNA inhibicí topizomerázy typ II, zvažuje se však i úèinnost proti virové helicase. V jedné retrospektivní studii byly fluorochinolony použity preventivnì, což vedlo k poklesu BKV virémie (Gabardi et al., 2010). Ciprofloxacin byl profylakticky užit také u pøíjemcù Tx kostní døenì s poklesem výskytu hemoragické cystitidy (Dropulic a Jones, 2008). V malých nekontrolovaných studiích byl pozorován pøi léèbì gatifloxacinem po dobu deseti dnù pokles virurie i virémie i bez redukce imunosuprese. Jeho nevýhodou je hepatotoxicita. V další randomizované klinické studii (Knoll et al., 2014) užívání levofloxacinu bìhem tøí mìsícù krátce po transplantaci nevedlo k prevenci BK virurie a bylo asociováno se zvýšeným rizikem vzniku bakteriální rezistence. mtor inhibitory Sirolimus i everolimus redukuje translaci a bunìèný cyklus. V retrospektivní studii 15 pøíjemcù renálního štìpu byla srovnána skupina léèená sirolimem a snížením imunosuprese se skupinou s pouhým snížením imunosuprese. BKV virurie a virémie klesala rychleji u pacientù léèených mtor inhibitorem (Sánches-Fructuoso et al., 2011). mtor inhibitory také zlepšují CD8 T bunìènou pamìś, èímž mohou pøispívat ke clearanci BKV (Araki et al., 2009). Intravenózní imunoglobuliny Léèba pomocí IVIG vykazuje protizánìtlivý efekt a neutralizaèní aktivitu proti BKV. Nìkteré studie popisují snížení virové nálože po léèbì IVIG (Maggiore et al., 2010). Avšak klinická data jsou omezena. Možnosti pøídatné medikamentózní léèby jsou shrnuty v tab. 3. ZÁVĚR Pravidelný screening na BKV je doporuèován u všech pacientù po Tx ledviny. Na BKV nefropatii musíme myslet pøi každé poruše funkce štìpu. Velikost virové nálože BKV má prognostickou hodnotu. Její pravidelný monitoring a vèasná diagnostika umožòují léèebnou intervenci. Tím vede ke zlepšení prognózy aktivní BKV infekce a zamezení její progrese do BKV nefropatie. Monitoring a vèasná léèba tak mohou vést ke zlepšení pøežívání ledvinných štìpù. Podpoøeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepèního rozvoje výzkumné organizace (FN Motol) a finanèní podporou GAUK (2. lékaøská fakulta UK). Vysvìtlivky: NAPRTCS The North American Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies UNOS/OPTN The United Network for Organ Sharing /The Organ Procurement and Transplantation Network LITERATURA 1. Acott PD, Hirsch HH. BK virus infection, replication, and diseases in pediatric kidney transplantation. Pediatr Nephrol 2007; 22(9): Araki K, Turner AP, Shaffer VO, et al. mtor regulates memory CD8 T-cell differentiation. Nature 2009; 460 (7251): Araya CE, Garin EH, Neiberger RE, et al. Leflunomide therapy for BK virus allograft nephropathy in pediatric and young adult kidney transplant recipients. Pediatr Transplant 2000; 14(1): Araya CE, Lew JF, Fennell RS, et al. Intermediate dose cidofovir does not cause additive nephrotoxicity in BK virus allograft nephropathy. Pediatr Transplant 2008; 12(7): Awadalla Y, Randhawa P, Ruppert K, et al. HLA mismatch increases the risk of BK virus nephropathy in renal transplant recipients. Am J Transplant 2004; 4(10): Babel N, Fendt J, Karaivanov S, et al. Sustained BK viruria as an early marker for the development of BKV-associated nephropathy: analysis of 4128 urine and serum sapmles? samples. Transplantation 2009; 88(1): Bohl DL, Brennan DC. BK virus nephropathy and kidney transplantation. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2 (Suppl 1): S Boubenider S, Hiesse C, Marchand S, et al. Post-transplantation polyomavirus infections. J Nephrol 1999; 12(1): Bressollette-Bodin C, Coste-Burel M, Hourmant M, et al. A prospective longitudinal study of BK virus infection in 104 renal transplant recipients. Am J Transplant 2005; 5(8): Cubukcu-Dimopulo O, Greco A, Kumar A, et al. BK virus infection in AIDS. Am J Surg Pathol 2000; 24(1): Dharnidharka VR, Abdulnour HA, Araya CE, et al.the BK virus in renal transplant recipients review of pathogenesis, diagnosis, and treatment. Pediatr Nephrol 2011; 26(10): Dharnidharka VR, Cherikh WS, Abbott KC, et al. An OPTN analysis of national registry data on treatment of BK virus allograft nephropathy in the United States. Transplantation 2009; 87(7): Drachenberg CB, Papadimitriou JC, Hirsch HH, et al. Histological patterns of polyomavirus nephropathy: correlation with graft outcome and viralload. Am J Transplant 2004; 4(12): Dropulic LK, Jones RJ. Polyomavirus BK infection in blood and marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2008; 41(1): Egli A, Infanti L, Dumoulin A, et al. Prevalence of polyomavirus BK and JC infection and replication in 400 healthy blood donors. J Infect Dis 2009; 199: Egli A, Köhli S, Dickenmann M, et al. Inhibition of polyomavirus BK-specific T-Cell responses by immunosuppressive drugs. Transplantation 2009; 88(10): Fogeda M, Muñoz P, Luque A, et al. Cross-sectional study of BK virus infection in pediatric kidney transplant recipients. Pediatr Transplant 2007; 11(4): AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 4 145

8 18. Funk GA, Gosert R, Comoli P, et al. Polyomavirus BK replication dynamics in vivo and in silico to predict cytopathology and viral clearance in kidney transplants. Am J Transplant 2008; 8(11): Gabardi S, Waikar SS, Martin S, et al. Evaluation of fluoroquinolones for the prevention of BK viremia after renal transplantation. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(7): Galan A, Rauch CA, Otis CN. Fatal BK polyoma viral pneumonia associated with immunosuppression. Hum Pathol 2005; 36(9): Gardner SD, Field AM, Coleman DV, et al. New human papovavirus (B.K.) isolated from urine after renal transplantation. Lancet 1971; 1(7712): Ginevri F, De Santis R, Comoli P. Polyomavirus BK infection in pediatric kidney-allograft recipients: a single-centeranalysis of incidence, risk factors, and novel therapeutic approaches. Transplantation 2003; 75: ?? 23. Goudsmit J, Wertheim-van Dillen P, van Strien A, et al. The role of BK virus in acute respiratory tract disease and the presence of BKV DNA in tonsils. J Med Virol 1982; 10(2): Guasch A, Roy-Chaudhury P, Woodle ES, et al. Assessment of efficacy and safety of FK778 in comparison with standard care in renal transplant recipients with untreated BK nephropathy. Transplantation 2010; 90(8): Hassan S, Mittal C, Amer S, et al. Currently recommended BK virus (BKV) plasma viral load cutoff of 4 log 10/ ml underestimates the diagnosis of BKV-associated nephropathy: a single transplant center experience. Transpl Infect Dis 2014; 16(1): Haysom L, Rosenberg AR, Kainer G, et al. BK viral infection in an Australian pediatric renal transplant population. Pediatr Transplant 2004; 8(5): Hirsch HH, Brennan DC, Drachenberg CB, et al. Polyomavirus-associated nephropathy in renal transplantation: interdisciplinary analyses and recommendations. Transplantation 2005; 79(10): Hirsch HH, Drachenberg CB, Steiger J, et al. Polyomavirus-associated nephropathy in renal transplantation: critical issues of screening and management. Adv Exp Med Biol 2006; 577: Hirsch HH, Knowles W, Dickenmann M, et al. Prospective study of polyomavirus type BK replication and nephropathy in renal-transplant recipients. N Engl J Med 2002; 347(7): Hirsch HH, Randhawa P, et al. BK virus in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 4): S Jin L, Gibson PE, Booth JC, Clewley JP, et al. Genomic typing of BK virus in clinical specimens by direct sequencing of polymerase chain reaction products. J Med Virol 1993; 41(1): Johnston O, Jaswal D, Gill JS, et al. Treatment of polyomavirus infection in kidney transplant recipients: a systematic review. Transplantation 2010; 89(9): Josephson MA, Gillen D, Javaid B, et al. Treatment of renal allograft polyoma BK virus infection with leflunomide. Transplantation 2006; 81(5): Kayler L, Zendejas I, Schain D, et al. Ureteral stent placement and BK viremia in kidney transplant recipients. Transpl Infect Dis 2013; 15(2): Knoll GA, Humar A, Fergusson D, et al. Levofloxacin for BK virus prophylaxis following kidney transplantation: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 312(20): Knowles WA. Discovery and epidemiology of the human polyomaviruses BK virus (BKV) and JC virus (JCV). Adv Exp Med Biol 2006; 577: Liptak P, Kemeny E, Ivanyi B. Primer: histopathology of polyomavirus-associated nephropathy in renal allografts. Nat Clin Pract Nephrol 2006; 2(11): Maggiore U, Medici MC, Vaglio A, et al. Increased viral load after intravenous immunoglobulin therapy for BK virus-associated nephropathy. Transpl Infect Dis 2010; 12(5): Manitpisitkul W, Drachenberg C, Ramos E, et al. Maintenance immunosuppressive agents as risk factors for BK virus nephropathy: a case-control study. Transplantation 2009; 88(1): Menter T, Mayr M, Schaub S, et al. Pathology of resolving polyomavirus-associated nephropathy. Am J Transplant 2013; 13(6): Padgett BL, Walker DL, Zurhein GM, et al. Cultivation of papova-like virus from human brain with progressive multifocal leucoencephalopathy. Lancet 1971; 1(7712): Ramos E, Drachenberg CB, Wali R, et al. The decade of polyomavirus BK-associated nephropathy: state of affairs. Transplantation 2009; 87(5): Randhawa PS. Anti-BK virus aktivity of ciprofloxacin and related antibiotics. Clin Infect Dis 2005; 41(9): ; author reply Rosen S, Harmon W, Krensky AM, et al. Tubulo-interstitial nephritis associated with polyomavirus (BK type) infection. N Engl J Med 1983; 308(20): Sandler ES, Aquino VM, Goss-Shohet E, et al. BK papova virus pneumonia following hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 1997; 20(2): Sánchez-Fructuoso AI, Calvo N, Perez-Flores I, et al. Mammalian target of rapamycin signal inhibitors could play a role in the treatment of BK polyomavirus nephritis in renal allograft recipients. Transpl Infect Dis 2011; 13(6): Sanchez-Pinto LN, Laskin BL, Jodele S, et al. BK virus nephropathy in a pediatric autologous stem-cell transplant recipient. Pediatr Blood Cancer 2011; 56(3): Smith JM, Dharnidharka VR, Talley L, et al. BK virus nephropathy in pediatric renal transplant recipients: ananalysis of the North American Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies (NAPRTCS) registry. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2(5): Smith JM, McDonald RA, Finn LS, et al. Polyomavirus nephropathy in pediatric kidney transplant recipients. Am J Transplant 2004; 4: Stolt A, Sasnauskas K, Koskela P, et al. Seroepidemiology of the human polyomaviruses. J Gen Virol 2003; 84: Vasudev B, Hariharan S, Hussain SA, et al. BK virus nephritis: risk factors, timing, and outcome in renal transplant recipients. Kidney Int 2005; 68(4): Weiss AS, Gralla J, Chan L, Klem P, et al. Aggressive immunosuppression minimization reduces graft loss following diagnosis of BK virus-associated nephropathy: a comparison of two reduction strategies. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3(6): Zhong S, Randhawa PS, Ikegaya H, et al. Distribution patterns of BK polyomavirus (BKV) subtypes and subgroups in American, European and Asian populations suggest co-migration of BKV and the human race. J Gen Virol 2009; 90(Pt 1): MUDr. Nadìžda Šimánková 2. lékaøská fakulta UK Fakultní nemocnice Motol V Úvalu Praha 5 nadezda.simankova@fnmotol.cz 146 AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 4