MASARYKOVA UNIVERZITA

Transkript

1 MASARYKOVA UNIVERZITA Lékařská fakulta Katedra radiologických metod VYHODNOCENÍ VÝSLEDKŮ ADJUVANTNÍ RADIOTERAPIE U PACIENTEK S KARCINOMEM VULVY Bakalářská práce v oboru Radiologický asistent Vedoucí práce: MUDr. Denis Princ Vypracovala: Michaela Hrůzová Brno, 2016

2 Abstrakt Bakalářská práce se zabývá vyhodnocením výsledků léčby pacientek po adjuvantní radioterapii léčených pro karcinom vulvy, a to především celkovým přežitím a toxicitou léčby. Teoretická část pojednává o anatomii vulvy, dále popisuje karcinomy zevních rodidel od jejich vzniku až po léčbu a dispenzarizaci, zaměřuje se také na možnosti radioterapie. V praktické části je shrnuta metodika a cíl práce, dále pak samotné výsledky nasbíraných dat u sledovaného souboru pacientek. Vyhodnocení výsledků se zaměřuje především na celkové přežití pacientek a na toxicitu léčby. Abstract This thesis deals with the evaluation of treatment results of patients treated for vulvar cancer after adjuvant radiotherapy, focusing mainly on overall survival and treatment toxicity. The theoretical part focuses on vulvar anatomy, and describes the tumours of external genitalia from their origin up to their treatment and dispensarization, focusing also on the possibilities of radiotherapy. In the practical part, the methodology and the goal of the thesis are summarized as well as the outcome of data gathered about the observed patients. The result evaluation is focused mainly on overall survival of the patients, and toxicity of the treatment.

3 PROHLÁŠENÍ Prohlašuji, že jsem bakalářskou práci vypracovala samostatně pod vedením MUDr. Denise Prince a uvedla jsem všechny použité literární a odborné zdroje v seznamu literatury. V Brně dne 30. března Michaela Hrůzová

4 PODĚKOVÁNÍ Děkuji panu MUDr. Denisi Princovi za odborné vedení mé bakalářské práce, za cenné praktické rady a především za ochotu a vstřícný přístup. Dále bych chtěla také poděkovat své rodině za podporu při studiu.

5 SOUHLAS S VYUŽITÍM PRÁCE: Souhlasím s tím, aby moje bakalářská práce byla využita ke studijním účelům. Také žádám, aby citace byly uváděny způsobem náležícím vědeckým pracím. V Brně, dne 30. března Michaela Hrůzová

6 OBSAH 1 ÚVOD TEORETICKÁ ČÁST Anatomie vulvy Karcinomy vulvy Definice Cesty šíření Lokální Lymfogenní Hematogenní Epidemiologie Etiologie Rozdělení karcinomů dle etiologie Humánní papilomavirus Vulvární intraepiteliální neoplazie Histologie, morfologie a klinická stadia Histologie Morfologie Klinická stadia Symptomy Diagnostika Klinická vyšetření Vulvoskopie a biopsie

7 2.7.3 Laboratorní vyšetření Zobrazovací metody Tumor markery Terapie Léčebná strategie Radioterapie Konformní radioterapie Radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT) Techniky radioterapie Samostatná radioterapie Neoadjuvantní radioterapie Adjuvantní radioterapie Paliativní radioterapie Plánování radioterapie Ozáření pacientek na oblast vulvy Frakcionace a dávka záření Nežádoucí účinky RT karcinomu vulvy Kritické orgány Chemoterapie Dispenzarizace Prognóza PRAKTICKÁ ČÁST Cíl práce Metodika práce Výsledky

8 3.3.1 Klinické stadium TNM klasifikace a histologický typ nádoru Grading Typ operace Radioterapie Celkové přežití a doba do progrese choroby Toxicita Diskuze Závěr Seznam použité literatury Seznam zkratek Seznam tabulek Seznam příloh

9 1 ÚVOD Karcinomy zevních rodidel tvoří asi 3-5 % zhoubných gynekologických nádorů, můžeme tedy říct, že jsou poměrně vzácné. Přesto však ročně případů s diagnózou nádoru vulvy přibývá jak v České republice, tak i ve světě. I přes nízkou morbiditu je zde poměrně vysoká mortalita. Ročně vlivem tohoto onemocnění zemře asi stovka pacientek. Karcinomy vulvy se vyskytují převážně u žen nad 65 let. Práce je rozdělena na teoretickou část a část praktickou. V teoretické části se zabývá anatomií zevních rodidel, epidemiologií onemocnění, jsou zde popsány karcinomy vulvy z hlediska obecné charakteristiky, morfologie a histologie. V neposlední řadě se teoretická část věnuje radioterapii, kde jsou popsány techniky a druhy radioterapie. V závěru je pak popsáno sledování a prognóza pacientek léčených pro karcinom vulvy. Praktická část popisuje cíl a metodiku práce, a také samotné výsledky léčby sledovaných pacientek léčených pro karcinom vulvy adjuvantní radioterapií

10 2 TEORETICKÁ ČÁST 2.1 Anatomie vulvy Jako vulvu označujeme zevní pohlavní orgány ženy (zevní rodidla). Je to soubor útvarů v regio pubica, které obklopují poševní vstup a také vyústění uretry.(12) Anatomicky jsou ohraničeny velkými stydkými pysky, labia majora pudendi, což jsou valy tvořené kůží a tukovým vazivem orientované sagitálně. Velké stydké pysky jsou asi 8 cm dlouhé a asi 2 cm široké. Pod kůží se nachází tenká vrstva hladké svaloviny. Zevně se od stehna oddělují žlábkem, sulcus genitofemoralis, a kůže je zde pokrytá ochlupením, pubes. Vnitřní strana má spíše vzhled sliznice, obsahuje mazové žlázky a chybí ochlupení, brázdou sulcus interlabialis se pak vnitřní strana odděluje od malých stydkých pysků, labia minora pudendi. Velké stydké pysky se na obou koncích spojují comissura anterior et posterior. (12, 13) Malé stydké pysky labia minora pudendi jsou menší útvary slizničního vzhledu, mediálně uložené od labia majora. Obsahují velké množství mazových žláz. Jsou dlouhé 3-4 cm a mohou být různě vysoké. Ventrálně tvoří malá labia dvě řasy. Přední probíhá nad clitoris vytváří tak předkožku klitoris, praeputium clitoridis. Zadní řasa pak vytváří uzdičku klitoris, frenulum clitoridis. Mezi malými pysky se nachází prostor zvaný vestibulum vaginae. (12, 13) Mons pubis stydký pahorek je vyvýšenina nad sponou stydkou. Mons pubis je podložen tukovým vazivem a v pubertě pokrytý ochlupením. Bartholinské žlázy glandulae vestibulares majores jsou uloženy na diaphragma urogenitale. Při sexuálním vzrušení vylučují sekret ke zvlhčení této krajiny. Oproti tomu glandulae vestibulares minores se nachází po celém vestibulu a zajišťují vlhkost vulvy. (12, 13)

11 Poštěváček clitoris začíná na dolním rameni kosti stydké (ramus inferioris pubis) jako crus clitoridis. Dále je pod symfýzou spojen v tělo (corpus clitoris) a je zakončený žaludem (glans clitoridis), který je krytý předkožkou praeputium clitoridis. (12) Bulbus vestibuli je tvořený topořivými tkáněmi. Tento párový orgán je překrytý mutulus bulbospongiosus. Nachází se na zevní straně diafragma urogenitale. (12, 13) Obrázek 1 anatomie vulvy (15) 2.2 Karcinomy vulvy Definice Jako karcinomy vulvy označujeme primární nádory v oblasti zevních rodidel. Do této oblasti mohou také zasahovat metastatické procesy. Vyskytují se především u žen

12 v pozdějším věku života, převážně nad 65 let. Před menopauzou se s nádory vulvy setkáváme jen vzácně, přesto však v poslední době můžeme zaznamenat výskyt tohoto karcinomu i u nižších věkových skupin, a to hlavně v souvislosti s infekcí humánním papilomavirem. (7, 1) Cesty šíření Lokální Lokální šíření můžeme rozdělit na horizontální a vertikální. Význam horizontálního neboli plošného šíření je vyjádřen v TNM klasifikaci. Vertikální neboli invazivní šíření je taktéž důležitým faktorem pro určení prognózy, a v časných stádiích nemoci vzájemně souvisí s pozitivitou lymfatických uzlin. Známkou pokročilého stadia nemoci je šíření do okolních orgánů (pochva, močová trubice, anus). (9) Lymfogenní Za regionální uzliny jsou v případě karcinomu zevních rodidel brány uzliny ingvinofemorální. Lymfogenní šíření je v tomhle případě nejčastějším způsobem. (9) Hematogenní Hematogenní šíření je málo časté. Nejvíce se vyskytuje až u pokročilých stadií karcinomu či u recidiv. (9) 2.3 Epidemiologie Karcinom vulvy představuje asi 3-5 % všech maligních gynekologických nádorů, je tedy poměrně vzácný. I přes nízkou morbiditu je ale mortalita poměrně vysoká, neboť se tento karcinom často zjistí až v pokročilém stadiu, a to i přesto, že je ho možné dobře a včas odhalit. Často pak je možná léčba pouze paliativní. (9, 1) V České republice bylo v roce 2002 hlášeno 189 nových případů (incidence 3,61/ žen) a zemřelo 89 pacientek s tímto onemocněním

13 (mortalita 1,7/ žen). V roce 2012 už bylo hlášeno 229 nových případů (incidence 4,28/ obyvatel) a zemřelo 99 pacientek (mortalita 1,85/ žen). Ze statistických údajů vyplývá, že žen s karcinomem vulvy stále přibývá. (2) Obrázek 2 Nárůst incidence a mortality v časové ose (2) Incidence vzniku karcinomu vulvy roste s věkem. V rozmezí let bylo zaznamenáno pouze 13 žen ve věku 0-29 let. Ve věku let bylo zaznamenáno 176 případů. Pacientek ve věku let bylo zaznamenáno 758. Ve věku let bylo zaznamenáno 1076 žen. Pacientek starších 85 let je známo 238 případů.(2)

14 Obrázek 3 Incidence karcinomů vulvy v závislosti na věku pacientek (2) Podle regionálních přehledů SVOD byla v letech největší incidence na západě Čech, konkrétně v Plzeňském a Ústeckém kraji, naopak nejmenší výskyt karcinomu vulvy zaznamenáváme ve Zlínském kraji a Libereckém kraji. Mortalita byla v těchto letech největší v kraji Plzeňském. Nejmenší úmrtnost pak připisujeme kraji Jihomoravskému a Moravskoslezskému. (2) 2.4 Etiologie Rozdělení karcinomů dle etiologie Etiologie bývá rozdílná v závislosti na věku ženy. Nejčastěji se karcinomy vulvy diagnostikují u žen v sedmé dekádě života, nárůst nemocných však zaznamenáváme i u žen ve fertilním věku, a to v souvislosti s virovými infekcemi. (3) Jednu skupinu karcinomů vulvy typ I tvoří nádory, které souvisí s infekcí humánním papilomavirem, vznikají v terénu vulvární intraepiteliální neoplázie (VIN). Vyskytují se převážně u mladších žen a nádor roste zpravidla pomaleji než u druhého typu. Druhou skupinu - typ II - představují nádory, které nesouvisí s infekcí humánním

15 papilomavirem, vznikají na podkladě mutací, obvykle v terénu dystrofických změn. Tyto nádory najdeme u žen staršího věku, rostou rychleji a agresivněji. (1) Nádory zevního genitálu ženy jsou díky dobré přístupnosti poměrně snadno diagnostikovatelné i v časných stádiích onemocnění. V současné době stoupá výskyt prekanceróz vulvy, kdy léze bývá zaměňována za benigní bradavičnaté útvary. Mladé ženy pak přicházejí s plošně rozsáhlými nádory, jejichž ošetření bývá složité. (1) Humánní papilomavirus Lidský papilomavirus, zkráceně HPV, se dělí na řadu virových kmenů. Přenáší se nejčastěji sexuálním stykem, může se však přenést i nesexuální cestou. Onemocnění probíhá často bezpříznakově, u některých jedinců však mohou vzniknout různé projevy. Jde o individuální citlivost, o konkrétní HPV kmen a jeho agresivitu a případně o další faktory (oslabení imunity, apod.). Nemoci vzniklé na základě infekce HPV jsou například bradavice, genitální bradavice, karcinom děložního čípku, karcinom vulvy či penisu. (4) Vulvární intraepiteliální neoplazie VIN neboli vulvární intraepiteliální neoplázie je prekanceróza nádorů vulvy, tedy stav, který předchází vzniku maligního nádoru. Jedná se o drobná postižení nesoucí zvýšené riziko přechodu ve zhoubný nádor. Prekancerózní léze se vyznačují zvýšeným bujením buněk. Patří sem různé dysplastické změny epitelu (tím rozumíme měnící se tvar a velikost buněk, zvýšenou mitotickou aktivitu, případně zvětšení buněčného jádra, a podobně), které jsou u gynekologických prekanceróz označovány jako intraepiteliální neoplazie buněčné atypie, které prostupují epiteliální výstelku, a to v různém rozsahu. Podle stupně abnormalit se obecně dělí na lehké, střední a těžké. (5)

16 2.5 Histologie, morfologie a klinická stadia Histologie Nejčastějším typem karcinomu vulvy je po histologické stránce spinocelulární karcinom (85-90 %). Ten vzniká především v důsledku dystrofických změn v oblasti vulvy (lichen sclerosus, skvamózní hyperplazie), dále hrají roli genetické mutace spojené s vyšším věkem. Karcinomy vulvy mohou být také spojovány s infekcí již zmíněným humánním papilomavirem (HPV). U starších žen méně, naopak u premenopauzálních žen je naopak větší část prekanceróz a invazivních karcinomů spojována právě s HPV onkogenními viry. U mladších žen jsou častější verukózní karcinomy nebo bazocelulární karcinomy. Mezi vzácné formy patří adenokarcinom, který je často lokalizovaný v Bartholiniho žláze, maligní melanom či velmi vzácně sarkom. (7, 9) Morfologie Nádor roste zpočátku plošně, posléze exofyticky a ulcerativně. Postihuje asi v 65 % případů velká labia, v 25 % případů malá labia a asi v 10 % klitoris. Lymfaticky se šíří do femorálních a tříselných uzlin, popřípadě do vnitřních pánevních uzlin. (7) Klinická stadia Stadium onemocnění neboli staging určujeme podle pravidel Mezinárodní federace pro gynekologii a porodnictví (dále jen FIGO). Pro primární karcinomy vulvy používáme také TNM klasifikaci podle UICC hodnotíme: (Union for International CancerControl), kde T tumor primární nádor N nodes mízní uzliny M metastasis vzdálené metastázy Pro určování klinického stadia musí být diagnóza histologicky ověřená. (9, 14)

17 TNM klasifikace T1a T1b T2 T3 N0 N1a N1b N2a N2b N2c N3 M0 M1 nádor 2 cm, omezen na vulvu nebo perineum a stromální invaze 1mm nádor < 2cm nebo se stromální invazí > 1 mm, omezen na vulvu nebo perineum nádor jakékoliv velikosti se šířením do sousedních perineálních struktur (dolní 1/3 uretry, dolní 1/3 pochvy, anus) nádor jakékoliv velikosti se šířením do horních 2/3 uretry, horních 2/3 pochvy, sliznice močového měchýře, sliznice rekta nebo je fixován k pánevní kosti bez postižení uzlin 1-2 uzliny s metastázou (< 5 mm) 1 uzlina s metastázou ( 5 mm) 3 a více uzlin s metastázami (< 5 mm) 2 a více uzlin s metastázami ( 5 mm) postižení uzlin extrakapsulárním šířením fixované nebo ulcerované ingvino-femorální uzliny bez vzdálených metastáz jakékoliv vzdálené metastázy včetně postižení pánevních uzlin FIGO klasifikace karcinomu vulvy I IA nádor omezen na vulvu nádor 2 cm, omezen na vulvu nebo perineum a stromální invaze 1 mm, bez postižení uzlin

18 IB II III IIIA IIIB IIIC IVA IVB nádor 2 cm nebo se stromální invazí > 1mm, omezen na vulvu nebo perineum, bez postižení uzlin nádor jakékoliv velikosti se šířením do sousedních perineálních struktur (dolní 1/3 pochvy, dolní 1/3 uretry, anus) bez postižení uzlin nádor jakékoliv velikosti s nebo bez šíření do sousedních perineálních struktur (dolní 1/3 pochvy, dolní 1/3 uretry, anus), s postižením ingvino-femorálních uzlin (i) 1 uzlina s metastázou ( 5 mm) (ii) 1-2 uzliny s metastázou (> 5mm) (i) 2 a více uzlin s metastázami ( 5 mm) (ii) 3 s více uzlin s metastázami (< 5 mm) postižení uzlin s extrakapsulárním šířením nádor postihuje některý z následujících orgánů: (i) sliznici horní části uretry a/nebo pochvy, sliznici močového měchýře, sliznici rekta nebo je fixován k pánevní kosti, nebo (ii) jsou fixované nebo ulcerované ingvino-femorální uzliny jakékoliv vzdálené metastázy včetně postižení pánevních uzlin Rozdělení do stadií podle FIGO a TNM IA IB II IIIA IIIB T1a N0 M0 T1b N0 M0 T2 N0 M0 T1-2 N1a-b M0 T1-2 N2a-b M0-18 -

19 IIIC IVA IVB T1-2 N2c M0 T1-3 N3M0, T3 jakékoliv N M0 jakékoliv T jakékoliv N M1 (14) Tabulka 1 - TNM a FIGO klasifikace (1) 2.6 Symptomy Prvními příznaky karcinomu vulvy bývá nejčastěji silný pruritus, suchost a pálení v oblasti zevních rodidel. V této lokalizaci se také vytvoří ulcerózní defekt nebo zevně rostoucí nádor. V pozdějším stádiu choroby následuje krvácení a páchnoucí fluor

20 z rozpadlých nádorových ložisek. Zvětšené tříselné uzliny pozorujeme na podkladě reaktivního zánětu či při metastatickém postižení, kde bývají hmatné nebolestivé rezistence o velikosti několika centimetrů. (7, 9) 2.7 Diagnostika Klinická vyšetření Jsou to vyšetření prováděná v první fázi diagnostiky a zahrnují podrobnou anamnézu (osobní, rodinná, nynější problémy - pálení, krvácení, svědění), dále také celkové fyzikální vyšetření (pohled, pohmat) a to včetně vyšetření tříselných uzlin. Pokud by byly uzliny abnormálně zvětšené, je zapotřebí nález popsat (velikost, počet). (9) Vulvoskopie a biopsie Kolposkopie neboli vulvoskopie je vyšetření prováděné kolposkopem, při kterém je možné vyšetřit oblast pochvy a část děložního čípku ústícího do pochvy. Vyšetření je prováděno zpravidla ambulantně, přičemž žena je v klasické gynekologické poloze. Výhodou kolposkopie je poměrně přesná informace pro lékaře o stavu pochvy a děložního čípku či možnost odebrání vzorku tkáně. Vyšetření je rychlé a přínosné. (6) Biopsií rozumíme excizi vzorku tkáně, který je následně histopatologicky vyšetřen. U nádorů vulvy se biopsie nejčastěji provádí při vyšetření kolposkopem. Tato metoda je velmi častá u všech suspektních a nejasných nálezů. (9) Laboratorní vyšetření Součástí obligatorních vyšetřovacích metod je i základní biochemické a hematologické vyšetření a to včetně jaterních testů. (1, 9) Zobrazovací metody Při diagnostice karcinomu vulvy se jako doplňující vyšetření využívají také zobrazovací metody. Standardně se provádí rentgen srdce a plic. Dalším častým vyšetřením je

21 ultrasonografie pánve, ledvin a především tříselných uzlin. U pokročilejších stádií je možné indikovat CT retroperitonea a pánve se zaměřením na lymfatické uzliny. U pokročilých tumorů je možné také vyšetření pomocí magnetické rezonance, a to hlavně k zjištění případné infiltrace rekta a močového měchýře. Jako další nám mohou také sloužit vyšetření nukleární medicíny, konkrétně lymfografie či pozitronová emisní tomografie (PET). (9) Tumor markery Nádorový marker je chemická substance, která je přítomna v nádoru či je tímto nádorem produkována. U zdravého člověka se tato substance nevyskytuje, popřípadě se vyskytuje v nižší koncentraci. Nádorový marker v plazmě či dalších tělních tekutinách může znamenat přítomnost tumoru v těle pacienta. S velikostí nádoru také stoupá koncentrace látky v krvi. (11) 2.8 Terapie Léčebná strategie U nádorů zevních rodidel vyžaduje léčba značnou individualizaci. Léčebná strategie velmi závisí na věku a biologickém stavu pacientky, stavu primárního nádoru a spádových uzlin. Základem léčebného procesu karcinomů vulvy je léčba chirurgická, případně doplněná o radioterapii. Ta může být indikována jako léčba kurativní, neoadjuvantní, adjuvantní či v kombinaci s chemoterapií. Prekancerózy a ložiska s invazí do 1 mm se řeší širokou excizí. U pokročilejších nálezů se provádí radikální vulvektomie s odstraněním inguinálních a femorálních uzlin. Při operaci se doporučuje odebrat nádorovou tkáň s bezpečnostním lemem 1 až 2 cm, v opačném případě pak často dochází k recidivám

22 Z důvodu nízké radiosenzitivity nádorů vulvy bývá indikována primární radioterapie jen v případě inoperabilních nádorů. Chemoterapie se využívá u recidiv ke zmírnění problémů, jelikož efekt chemoterapie bývá jen krátkodobý. (10) Radioterapie Při zevní radioterapii je zdroj záření mimo tělo pacienta, zpravidla ve vzdálenosti cm od osy otáčení lineárního urychlovače. (8) Konformní radioterapie Při trojrozměrné konformní radioterapii (3D-CRT) je ozařované pole přizpůsobeno nepravidelnému tvaru ozařovacího objemu. Při plánování se proto využívá 3D zobrazovacích metod (výpočetní tomografie, magnetická rezonance) a 3D plánovacích systémů. Ke tvarování se využívají vícelamelové kolimátory (MLC). Výhodou 3D konformní radioterapie je menší radiační zátěž pro okolní zdravé tkáně. (8) Radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT) IMRT je forma 3D konformní radioterapie, kdy se kromě přizpůsobení svazku záření tvaru cílovému objemu přizpůsobuje i intenzita svazku. Rameno ozařovače může být bez pohybu, pacient je tedy ozařován jednotlivými statickými poli z více úhlů, nebo může docházet k rotačnímu pohybu hlavice (IMRT ve formě pohybové terapie). (8) Techniky radioterapie Techniky při ozařování můžeme rozdělit podle počtu a uspořádání polí, zvlášť pak můžeme mluvit o tzv. speciálních ozařovacích technikách. (8) Rozdělení podle počtu polí je znázorněno v následujících tabulkách

23 Tabulka 2 základní techniky radioterapie (8)

24 - 24 -

25 Samostatná radioterapie Jak již bylo zmíněno, jako primární léčba se radioterapie volí zpravidla u pacientek s pokročilým stadiem onemocnění, které nejsou schopny operace. Dále se také používá radioterapie při odmítnutí chirurgického výkonu pacientkou. Malé léze se ozařují dávkou Gy, větší tumory Gy. (9) Neoadjuvantní radioterapie V pokročilejším stadiu mohou pacientky podstoupit předoperační ozáření dávkou Gy. V dnešní době lze dosáhnout poměrně optimálního rozložení dávky v cílovém objemu. Cílem neoadjuvantní radioterapie je zmenšení objemu nádorového ložiska před chirurgickým zákrokem tak, aby bylo dosaženo operability nádoru. (8, 9) Adjuvantní radioterapie Adjuvantní neboli pooperační radioterapie si klade za cíl vymýtit předpokládanou mikroskopickou zbytkovou chorobu, aby se tak snížilo riziko vzniku lokální recidivy. Je indikována nejčastěji po chirurgickém zákroku. Po zhodnocení výsledků provedené operace a z podrobného histopatologického vyšetření lze indikovat adjuvantní radioterapii a to v následujících situacích: - Dvě a více pozitivních uzlin - Uzlina s extrakapsulárním šířením nádoru - Nádor větší než 4 cm a lokálně pokročilé nádory T3 a T4 - Resekční okraj < 8 mm - Hloubka invaze > 5 mm, lymfangioinvaze, angioinvaze, neradikální chirurgický výkon (8, 9) Paliativní radioterapie Paliativní radioterapie se indikuje u pacientů ve špatném zdravotním stavu, kde dochází k diseminaci onemocnění nebo k velké lokální progresi. U paliativní

26 radioterapie je snaha o zmírnění symptomů nádorového onemocnění, tedy o zlepšení kvality života pacientky. (8, 9) Plánování radioterapie Plánování probíhá pomocí výpočetní tomografie, plánovacího systému a rentgenového simulátoru. Pacient je nejdříve vyšetřen na CT simulátoru (viz. Příloha 1), kde se určí fixace pacienta pomocí fixačních pomůcek (klíny, podložky, a jiné). Dále je provedeno plánovací CT vyšetření, které umožní anatomické zobrazení cílové oblasti. Na pacienta se zde nakreslí primární značky. (8) Plánovací CT snímky jsou pak on-line přeneseny do plánovacího systému a je vytvořena 3D rekonstrukce. Je zakreslen (konstruován) obrys pacienta, dále objemy a obrysy kostěných struktur, cílových objemů a kritických orgánů. (8) (viz. Příloha 4 a 5) Tabulka 3 - přehled cílových objemů Objem Zkratka Popis Nádorový objem GTV Objem nádoru určený diagnostickými zobrazovacími metodami Klinický cílový CTV Obsahuje GTV a oblast mikroskopického šíření nádoru (lem) objem Plánovací objem PTV Obsahuje CTV a nepřesnosti v důsledku pohybu a změn velikosti orgánů (8) Po stanovení cílových objemů musí být vypracován izodózní plán. Lékařem je určená dávka a počet frakcí, ozařovací technika a rozložení dávky v cílovém objemu. Pacient pak jde na simulátor, což je rentgenový přístroj, který umožňuje rotaci gantry 360. Pohyblivý stůl, na kterém pacient leží, je shodný jako v ozařovně. Na simulátoru se provádí příprava na ozáření model ozáření vypočítaný plánovacím systémem je

27 zde přenesen na tělo pacienta. Pomocí rentgenových snímků proběhne kontrola nastavení ozařovače, fixačních pomůcek, polohy pacienta. Na pacienta jsou pak nakresleny poziční značky pro ozařování. (8) (viz. Příloha 2) Ozáření pacientek na oblast vulvy Ozařování na oblast vulvy provádíme v poloze na zádech s podloženými koleny v abdukci a s ploskami noh proti sobě, takzvaná poloha frog leg. Nejčastější technikou pro plánovací cílový objem (PTV1) je AP/PA s individuálním vykrytím a energií brzdného záření 6 a 18 MV, zahrnující oblast vulvy a regionální uzliny. Cílené ozáření (boost) na zmenšený objem (PTV2) provádíme brzdným či elektronovým zářením a to přímým polem či kombinací více polí. Vzhledem k dávce záření na povrch ozařované oblasti je vhodné používání bolusů. Při lokalizaci cílových objemů můžeme použít kontrastní značky pro označení případných jizev, hmatných lymfatických uzlin a tumorózních okrajů.(9) Frakcionace a dávka záření V případě kurativní a adjuvantní zevní radioterapie se obvykle ozařuje dávkou Gy zevního záření, případně boost Gy na zmenšený cílový objem. Brachyterapie se využívá v případě menších nádorů, kde je operační výkon kontraindikován. (1) Nežádoucí účinky RT karcinomu vulvy Od týdne absolvované radioterapie je velmi častým průvodním jevem deskvamační radiodermatitida v ozařované oblasti, tedy oblasti vulvy a ingvin. Je proto nutné, aby si pacientky podstupující radioterapii, ozařovanou oblast adekvátně ošetřovaly, nebo byly ošetřovány na nemocničním lůžku. Akutní postradiační reakce zpravidla odezní do 4 týdnů od ukončení radioterapie. (9)

28 Kritické orgány Jako kritické orgány označujeme zdravou tkáň v okolí ozařované oblasti, které by mohly být v důsledku ozařování nádoru negativně ovlivněny. V případě ozařování vulvy jsou kritickými orgány: - rektum toleranční dávka 60 Gy - močový měchýř toleranční dávka Gy - tenké střevo toleranční dávka Gy (8) Chemoterapie Především u pacientek mladšího věku lze zvážit indikaci konkomitantní chemoradioterapie. Takový typ léčby lze indikovat neoadjuvantně, adjuvantně, kurativně. Chemoterapie se však při léčbě karcinomu zevních rodidel využívá jen málo. (9) 2.9 Dispenzarizace Sledování pacientek po léčbě se provádí ve stanovených intervalech. Při každé kontrole je nutné ženu komplexně gynekologicky vyšetřit, dále je také nutné palpačně vyšetřit mízní uzliny. Při podezření na lokální recidivu se provádí biopsie nebo odběry onkologické cytologie. Další laboratorní či jiná pomocná vyšetření se mohou provést v závislosti na stavu pacientky. (10) 2.10 Prognóza Nejdůležitější faktory k určení prognózy jsou klinické stadium nemoci, věk a celkový stav pacientky. U nádorů s klinickým stadiem I dosahují pacientky pětiletého přežití v 90 %, u klinického stadia II je to 77 %, pacientky s nádorem klinického stadia III v 51 % a s klinickým stadiem IV v 18 %. Na prognózu má vliv také histologický typ u bazocelulárního karcinomu je prognóza lepší. (10)

29 3 PRAKTICKÁ ČÁST 3.1 Cíl práce Podle statistických údajů dostupných z webového portálu o epidemiologii nádorů České republiky vyplývá, že mortalita žen s karcinomem vulvy od roku 2002 do roku 2012 se pohybovala okolo 47 %. Cílem praktické části práce bylo vyhodnotit výsledky léčby pacientek po adjuvantní radioterapii léčených pro karcinom vulvy na Klinice radiační onkologie Masarykova onkologického ústavu od roku 2005 do roku Především pak vyhodnotit toxicitu léčby a celkové přežití pacientek Metodika práce Výsledky léčby jsem vyhodnotila u 44 pacientek léčených na Klinice radiační onkologie Masarykova onkologického ústavu. Všechny pacientky byly léčeny adjuvantní radioterapií pro spinocelulární karcinom vulvy v letech V záznamech o pacientkách jsem hledala TNM klasifikaci, klinické stadium a grading. Dále jsem zjišťovala, jaký typ operace podstoupily a za jakou dobu byla zahájena terapie ode dne operace. Vypočítala jsem, jak dlouho radioterapie u pacientek probíhala, jakou dávkou a technikou byly pacientky ozařovány, případně na jakou oblast. U pacientek jsem pak také hodnotila celkové přežití, případnou progresi choroby a toxicitu léčby u gastrointestinálního traktu, kůže a podkoží, sliznice a genitourinárního systému. 3.3 Výsledky Klinické stadium Jako první jsem zjišťovala klinické stadium karcinomu. Nejvíce pacientkám bylo diagnostikováno klinické stadium nádoru IB, II a IIIA. Ostatní stadia nemoci se pak

30 vyskytovala jen výjimečně. V tabulce uvádím počet pacientek i procentuální zastoupení u jednotlivých klinických stadií. Celkově jsem zjistila klinické stadium u 35 pacientek. Tabulka 4 zastoupení klinických stadií ve sledovaném souboru pacientek Klinické stadium Počet pacientek Procento IA 2 6% IB 12 34% II 7 20% IIIA 7 20% IIIB 2 6% IIIC 2 6% IVA 3 8% IVB 0 0% Celkem TNM klasifikace a histologický typ nádoru Z přehledu TNM klasifikace u sledovaného souboru pacientek vyplývá, že nejvíce se vyskytoval nádor klasifikovaný T2 N0 M0. Vzdálené metastázy (M1) měla pouze jedna pacientka. Procentuální zastoupení je vypočítáno z celkového počtu pacientek, u kterých jsem klasifikaci dohledala (pro T je to 42 pacientek, pro N 38 pacientek, pro M 40 pacientek). Z histologického hlediska byl ve 100 % (celkem 44) pacientek zjištěn spinocelulární karcinom. V jedenácti případech byl nádor diagnostikovaný v terénu dysplastických změn (lichen sclerosus et atrophicus, vulvární intraepiteliální neoplazie)

31 Tabulka 5 zastoupení TNM klasifikace ve sledovaném souboru pacientek T Počet pacientek Procento pacientek N Počet pacientek Procento pacientek M Počet pacientek Procento pacientek 1a 3 7% % ,5% 1b 18 43% % 1 1 2,5% % % 3 2 5% 3 0 0% celkem 42 celkem 38 celkem Grading Z výsledků zjišťování gradingu vyplývá, že nejvíce pacientek trpělo nádorem G2 celkem 46 % pacientek. Nejméně pak G3 celkem 23 % pacientek. Celkově jsem grading dohledala u 39 pacientek. Tabulka 6 zastoupení gradingu ve sledovaném souboru pacientek Grade Počet Procento pacientek pacientek G % G % G3 9 23% celkem Typ operace Podle zjištěných informací prodělalo 73 % pacientek radikální vulvektomii a 27 % jinou operaci, z nichž nejčastěji se vyskytovala hemivulvektomie nebo vulvektomie simplex

32 Tabulka 7 typ operačních výkonů ve sledovaném souboru pacientek Počet pacientek Procento pacientek Vulvectomia radicalis 32 73% Ostatní 12 27% Celkem pacientek Radioterapie V další části jsem se věnovala zjišťování informací o adjuvantní radioterapii. Vypočítala jsem dobu od operace k zahájení radioterapie a délku radioterapie. Výsledky (medián, maximum a minimum) jsou vyjádřeny ve dnech v následujících tabulkách. Tabulka 8 počet dní od operace do zahájení radioterapie u sledovaného souboru pacientek Medián: 67 Maximum: 147 Minimum: 27 Tabulka 9 délka trvání radioterapie vyjádřená ve dnech Medián: 42 Maximum: 64 Minimum: 21 Z celkového počtu 44 pacientek bylo 64 % ozařováno na oblast vulvy a 16 % pak na oblast vulvy včetně tříselných uzlin. Nejvíce pacientek bylo ozářeno technikou AP/PA, dále byla také často využita technika 3D CRT, a jen výjimečně se ozařovalo nějakou další technikou jako například IMRT (radioterapie s modulovanou intenzitou). Vypočítaná dávka je včetně případného následného boostu

33 Tabulka 10 celková dávka při radioterapii ve sledovaném souboru pacientek Medián: Maximum: Minimum: 50 Gy 66 Gy 40 Gy Celkové přežití a doba do progrese choroby Při zjišťování stavu pacientek při poslední kontrole bylo 59 % pacientek naživu a 41 % již zemřelo. U pacientek jsem vypočítala dobu přežití v měsících od stanovení diagnózy, která je znázorněná v následující tabulce. Tabulka 11 celková doba přežití vyjádřená v měsících u sledovaného souboru pacientek Medián: 52,84 Maximum: 151,93 Minimum: 6,33 Dále jsem sledovala progresi choroby. Ze 44 pacientek byla u 17 (38 %) z nich diagnostikována recidiva. Nejčastěji se jednalo o lokální recidivu, dále také o metastázy do skeletu, plic, či třísel. Nejčastější léčbou progrese byla radioterapie, dále byla častá symptomatická léčba. Terapie recidivy choroby byla zpravidla zahájena do 1 měsíce od diagnózy. V následující tabulce uvádím dobu od diagnózy do 1. progrese nemoci. Tabulka 12 - doba od diagnózy do 1. progrese choroby vyjádřená v měsících Medián: 16,8 Maximum: 116,4 Minimum: 5,8-33 -

34 3.3.7 Toxicita V další části jsem se věnovala toxicitě v oblasti kůže a podkoží, sliznice, gastrointestinálního traktu a genitourinárního systému. Vhledem k tomu, že u sliznice byla zjištěna jen výjimečně akutní toxicita G1, nebudu jí nadále v tabulce uvádět. Podle výsledků můžeme říct, že nejčastější poradiační reakce bývá na kůži, kde se často vyskytuje i toxicita G2 nebo G3. Proto jsou v tabulce data rozdělena na skupiny s toxicitou G0-G1 a G2-G3. Akutní toxicitu u kůže jsem dohledala celkem u 37 pacientek, chronickou u 32 pacientek. U genitourinárního systému a gastrointestinálního traktu se převážně vyskytuje toxicita G1 nebo zde reakce nejsou žádné. Z toho důvodu jsou v tabulce údaje rozděleny podle toho, zda se toxicita vyskytla nebo nikoli. U gastrointestinálního traktu jsem akutní toxicitu dohledala u 36 pacientek, chronickou toxicitu u 32 pacientek. U genitourinárního systému se mi podařilo data dohledat u stejných pacientek jako u GIT. Tabulka 13 přehled akutní a chronické toxicity u sledovaných pacientek Kůže a podkoží Gastrointestinální trakt Genitourinární systém G0-G1 G2-G3 G0 G1 a více G0 G1 a více Počet pacientek Procento Počet pacientek Procento Počet pacientek Procento Počet pacientek Procento Počet pacientek Procento Počet pacientek Procento Akutní 10 27% 27 73% 27 75% 9 25% 23 64% 13 36% Chronická 27 84% 5 16% 31 97% 1 3% 30 94% 2 6%

35 3.4 Diskuze Cílem práce bylo vyhodnotit výsledky léčby adjuvantní radioterapie 44 pacientek léčených pro karcinom vulvy na Klinice radiační onkologie Masarykova onkologického ústavu. Vyhodnocení dat získaných od pacientek léčených v letech bylo zaměřeno především na toxicitu a celkové přežití pacientek. Vzhledem k poměrně vzácnému výskytu karcinomu vulvy nejsou k dispozici žádné rozsáhlejší prospektivní studie a odborná literatura uvádí léčebné výsledky založené spíše na malých retrospektivních studiích. Většina z nich pracuje se souborem pacientek s pokročilým stadiem onemocnění, zatímco v našem souboru je nejčastější klinické stadium IB (34 %), II (20 %) a IIIA (20 %). Medián věku nemocných pacientek (65 let) v našem souboru je téměř stejný jako uvádí zahraniční studie. (17) Podle našich výsledků byla mortalita 41 %, což je srovnatelné s výsledkem, který uvádí epidemiologický portál SVOD, kde byla v letech celková mortalita 47 %. Výsledky uváděné v odborné literatuře se odvíjí od klinického stadia zkoumaného souboru pacientek. (17, 16) Při zhodnocení výsledků akutní toxicity kůže a podkoží, byla nejčastější toxicita stupně G2-G3 (73 %), což souhlasí i s výsledky, které uvádí ve své práci Lee a kol. (16). Chronická toxicita kůže a podkoží stupně G0-G1 se vyskytla u 84 % pacientek a stupně G2-G3 u 16 % pacientek. U gastrointestinálního traktu a genitourinárního systému se v našem souboru pacientek akutní toxicita buď nevyskytovala (G0), nebo byla ve většině případů jen stupně G1 (výjimečně G2). Vznik chronických postradiačních změn závisí na více faktorech. Jedním z nejdůležitějších je dávka záření, kterou obdrží kritické orgány (OARs - Organs At Risk). Tato dávka by neměla překročit tzv. toleranční dávku kritických orgánů. Podle výsledků našeho souboru pacientek se chronické postradiační změny GIT a genitourinárního systému buď nevyskytly (G0), nebo byly jen mírného charakteru (G1). (16, 9)

36 4 ZÁVĚR Karcinom vulvy nepatří mezi častá onkologická onemocnění, tvoří asi 3-5 % zhoubných gynekologických nádorů. Vyskytuje se nejčastěji u žen staršího věku. Pacientky přicházejí na vyšetření mnohdy až v pokročilém stadiu onemocnění, proto se pak léčba stává složitější. Právě kvůli pozdní diagnostice je zde poměrně vysoká mortalita. Nejčastější léčbou je chirurgická léčba, po které často následuje adjuvantní radioterapie. Ta je často doprovázena postradiační reakcí a to nejčastěji na kůži. Výsledky léčby a její toxicita, které jsme zjistili v našem souboru pacientek, jsou srovnatelné s daty z jiných pracovišť a s daty, která jsou uváděna v odborné literatuře

37 5 SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY 1) CHOVANEC, Josef a Richard FERANEC KARCINOM ZEVNÍHO GENITÁLU (VULVY) [online]. MASARYKŮV ONKOLOGICKÝ ÚSTAV [cit ]. Dostupné z: 2) DUŠEK Ladislav, MUŽÍK Jan, KUBÁSEK Miroslav, KOPTÍKOVÁ Jana, ŽALOUDÍK Jan, VYZULA Rostislav. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online]. Masarykova univerzita, [2005], [cit ]. Dostupný z WWW: Verze 7.0 [2007], ISSN ) CITTERBART, Karel Zhoubné nádory vulvy [online]. Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, Gynekologicko-porodnická klinika [cit ]. Dostupné z: 4) ŠTEFÁNEK, Jiří Medicína, nemoci, studium na 1. LF UK: HPV infekce [online]. [cit ]. Dostupné z: 5) CHOVANEC, Josef, Richard FERANEC a Lucie MOUKOVÁ Prekancerózy v gynekologii vulva. Linkos: Česká onkologická společnost České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně [online]. : [cit ]. DOI: /amko2013S44. Dostupné z: 6) ŠTEFÁNEK, Jiří Medicína, nemoci, studium na 1. LF UK: Kolposkopie [online]. [cit ]. Dostupné z: 7) ADAM, Zdeněk, Marta KREJČÍ a Jiří VORLÍČEK. Speciální onkologie: příznaky, diagnostika a léčba maligních chorob. 1. vyd. Praha: Galén, 2010, xxi, 417 s. ISBN

38 8) HYNKOVÁ, Ludmila a Pavel ŠLAMPA. Základy radiační onkologie. 1. vyd. Brno: Masarykova univerzita, 2012, 247 s. ISBN ) ŠLAMPA, Pavel a Jiří PETERA. Radiační onkologie. Praha: Karolinum, 2007, xviii, 457 s. ISBN ) ADAM, Zdeněk, Jiří VANÍČEK a Jiří VORLÍČEK. Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob. Vyd. 1. Praha: Grada, 2002, 604 s., [4] s. barev. obr.příl. ISBN ) ADAM, Zdeněk a Jiří VORLÍČEK. Obecná onkologie. 1. vyd. Brno: Masarykova univerzita, 2004, 440 s. ISBN ) NAŇKA, Ondřej, Miloslava ELIŠKOVÁ, Oldřich ELIŠKA a Lubomír HOUDEK (ed.). Přehled anatomie. 2., dopl. a přeprac. vyd. Praha: Karolinum, 2009, xi, 416 s. ISBN ) SEICHERT, Václav. Systematická, topografická a klinická anatomie: močopohlavní ústrojí. 1. vyd. Praha: Univerzita Karlova - Vydavatelství Karolinum, 1995, 100 s. ISBN ) Šlampa, P. a kol. Radiační onkologie v praxi. 4. aktualizované vydání. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2014 [vyšlo 2015], 353 s. ISBN ) NETTER, Frank H. Netterův anatomický atlas člověka. 2. vyd. Brno: CPress, 2012, 548, 47 s. ISBN ) LEE, Jayoung, Sung Hwan KIM, Giwon KIM, Mina YU, Dong-Choon PARK, Joo- Hee YOON a Sei-Chul YOON. Treatment outcome in patients with vulvar cancer: comparison of concurrent radiotherapy to postoperative radiotherapy. Radiation Oncology Journal [online]. 2012, 30(1), 20- [cit ]. DOI: /roj ISSN Dostupné z: -

39 17) SHARMA, DayaNand, GouraKisor RATH, Sunesh KUMAR, Neerja BHATLA, ParmodKumar JULKA a Puja SAHAI. Treatment outcome of patients with carcinoma of vulva: Experience from a tertiary cancer center of India. Journal of Cancer Research and Therapeutics [online]. 2010, 6(4), 503- [cit ]. DOI: / ISSN Dostupné z: -

40 6 SEZNAM ZKRATEK 3D-CRT CT CTV FIGO třírozměrná konformní radioterapie počítačová tomografie (computer tomography) klinický cílový objem (clinical target volume) International Federation of Gynecology and Obstetrics G0 - G4 stupeň toxicity 0-4 GIT GTV GU Gy HPV IMRT MLC PTV PET TNM VIN gastrointestinální trakt nádorový objem (gross tumor volume) genitourinární systém gray, jednotka dávky 1 Gy = 1 J/kg humánní papilomavirus intensity-modulated radiation therapy - radioterapie s modulovanou intenzitou vícelamelový kolimátor (multi leaf collimator) plánovaný cílový objem (plannig target volume) pozitronová emisní tomografie T (tumor) N (nodus) M (metastáze) vulvární intraepiteliální neoplázie

41 7 SEZNAM TABULEK Tabulka 1 - TNM a FIGO klasifikace 19 Tabulka 2 - základní techniky radioterapie 22 Tabulka 3 - přehled cílových objemů 26 Tabulka 4 - zastoupení klinických stadií ve sledovaném souboru pacientek 30 Tabulka 5 - zastoupení TNM klasifikace ve sledovaném souboru pacientek 31 Tabulka 6 - zastoupení gradingu ve sledovaném souboru pacientek 31 Tabulka 7 - typ operačních výkonů ve sledovaném souboru pacientek 32 Tabulka 8 - počet dní od operace do zahájení radioterapie u sledovaného souboru pacientek 32 Tabulka 9 - délka trvání radioterapie vyjádřená ve dnech 32 Tabulka 10 - celková dávka při radioterapii ve sledovaném souboru pacientek 33 Tabulka 11 - celková doba přežití vyjádřená v měsících u sledovaného souboru pacientek 33 Tabulka 12 - doba od diagnózy do 1. progrese choroby vyjádřená v měsících 33 Tabulka 13 - přehled akutní a chronické toxicity u sledovaných pacientek

42 8 SEZNAM PŘÍLOH Příloha 1 CT-simulátor 43 Příloha 2 simulátor 44 Příloha 3 lineární urychlovač 45 Příloha 4 příklad plánování 46 Příloha 5 příklad plánování

43 Příloha 1 - CT-simulátor, Klinika radiační onkologie, Masarykův onkologický ústav

44 Příloha 2 simulátor, Klinika radiační onkologie, Masarykův onkologický ústav

45 Příloha 3 Ozařovna a lineární urychlovač, Centrum fotonové terapie, Masarykův onkologický ústav

46 Příloha 4 příklad plánování radioterapie, zdroj: archiv MOÚ Příloha 5 příklad plánování radioterapie, zdroj: archiv MOÚ